Senescência e longevidade

Ecologia de PopulaçõesEcologia de Populações

Prof. Dr. Harold Gordon FowlerProf. Dr. Harold Gordon [email protected]@hotmail.com

Senescência e Longevidade

Envelhecimento!?Envelhecimento!?ao diabo com isto....ao diabo com isto....

Mefistófeles e Fausto,na versão de C. Marlowe.

... em biologia, conjunto de modificações inevitáveis e irreversíveis, que acontecem num organismo com o passar do tempo e que finalmente conduzem à morte.

Por que os organismos Por que os organismos envelhecem e morrem?envelhecem e morrem?

A senesencia e um declínio na vida A senesencia e um declínio na vida tardia da fertilidade e probabilidade tardia da fertilidade e probabilidade de reproduzir de um indivíduo.de reproduzir de um indivíduo.

Mesmo padrão encontrado em muitos Mesmo padrão encontrado em muitos organismos.organismos.

Senescência é ama queda de Senescência é ama queda de função com a idadefunção com a idade

A senescênciaA senescência é uma queda inevitável de é uma queda inevitável de função fisiológica com a idade.função fisiológica com a idade.

Muitas funções deterioram:Muitas funções deterioram:– A maioria dos indicadores fisiológicos (como, A maioria dos indicadores fisiológicos (como,

por exemplo, a condução nervosa e função dos por exemplo, a condução nervosa e função dos rins)rins)

– O sistema imune e outros mecanismos de O sistema imune e outros mecanismos de reparoreparo

Outros processos produzem uma maior Outros processos produzem uma maior mortalidade:mortalidade:– Incidência de tumores e doenças Incidência de tumores e doenças

cardiovascularescardiovasculares

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Por que ocorre a Por que ocorre a senescência?senescência?

A senescência pode ser o desgaste inevitável A senescência pode ser o desgaste inevitável do indivíduo, o acumulo de defeitos do indivíduo, o acumulo de defeitos moleculares:moleculares:– A radiação ionizante e formas reativas de A radiação ionizante e formas reativas de

oxigênio quebram as ligações químicasoxigênio quebram as ligações químicas– As macromoléculas sofrem de ligações cruzadasAs macromoléculas sofrem de ligações cruzadas– DNA acumula mutaçõesDNA acumula mutações

Assim o corpo é como um automóvel, que Assim o corpo é como um automóvel, que eventualmente sofre desgaste e precisa ser eventualmente sofre desgaste e precisa ser descartado.descartado.

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Por que o envelhecimento Por que o envelhecimento varia?varia?

Todas as espécies não demonstram a Todas as espécies não demonstram a mesma taxa de senescência, sugerindo mesma taxa de senescência, sugerindo que o envelhecimento pode ser sujeito a que o envelhecimento pode ser sujeito a seleção natural:seleção natural:– As espécies com longevidades inerentemente As espécies com longevidades inerentemente

menores poderiam experimentar uma menores poderiam experimentar uma seleção mais fraca por os mecanismos que seleção mais fraca por os mecanismos que estendem a vidaestendem a vida

– P reparo e a manutenção são caros; o P reparo e a manutenção são caros; o investimento nesses processos reduz o investimento nesses processos reduz o investimento na fecundidade atualinvestimento na fecundidade atual

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Muitos insetos têm longevidades curtas. O adulto de Ephemoptera pode viver por poucas horas.

As plantas anuais têm uma longevidade de menos de um ano.

Acipenser oxyrinchus pode viver por 150 anos.

As tartarugas dos Galapagos vivem um mínimo de 150 anos, e talvez até 200 anos. Assim, algumas dessas tartarugas foram crianças durante a visita de Darwin.

Na floresta nacional de Inyo na Califórnia vive o ser vivo mais velho do mundo, um pinheiro de 4,728 anos.

Como evolve a longevidade?

Evolução de envelhecimento Evolução de envelhecimento em gambásem gambás

Devemos esperar que populações com Devemos esperar que populações com taxas baixas de mortalidade, devido taxas baixas de mortalidade, devido a fatores como predação, a fatores como predação, demonstrar uma evolução de demonstrar uma evolução de Senescencia tardia.Senescencia tardia.

Sob essas condições, as mutações que Sob essas condições, as mutações que causam a Senescencia têm maior causam a Senescencia têm maior probabilidade se expressar porque os probabilidade se expressar porque os indivíduos vivem mais tempo e assim indivíduos vivem mais tempo e assim correm maiores pressões seletivos.correm maiores pressões seletivos.


Austad (1993) pesquisou duas Austad (1993) pesquisou duas populações de gambás, uma no populações de gambás, uma no ‘continente’ de Geórgia e outra na ‘continente’ de Geórgia e outra na ilha de Sapelo.ilha de Sapelo.

As gambás ‘continentais’ possuem As gambás ‘continentais’ possuem taxas elevadas de mortalidade taxas elevadas de mortalidade causadas por predadores (>50% de causadas por predadores (>50% de todas as mortes).todas as mortes).

Nenhum predador mamífero existe na Nenhum predador mamífero existe na Ilha de SapeloIlha de Sapelo..


Austad acompanhou as historias vitais Austad acompanhou as historias vitais de gambás nos dois lados.de gambás nos dois lados.

As populações insulares envelheceram As populações insulares envelheceram mais lentamente do que as mais lentamente do que as populações do continente a base de populações do continente a base de várias parâmetros incluindo a taxa várias parâmetros incluindo a taxa de sobrevivência, a reprodução, e a de sobrevivência, a reprodução, e a fisiologia do tecido conetivo.fisiologia do tecido conetivo.

Fig 12.14Continente

Ilha

Idade (meses) Ln (

pro

porç

ão d

e s

obre

viv

ente

s)

Evolução de envelhecimento Evolução de envelhecimento

em gambásem gambás

Idade da ninhada (dias)

Segundo ano

Segundo ano Primeiro ano

Primeiro ano

Continente

Ilha

Mass

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(g)

Idade (Meses)

Ilha

Continente

Ln (

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Um organismo que não Um organismo que não envelheçaenvelheça

Idade Idade

Mortalidade específica a idade

Pro

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reviv

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Sobrevivência específica a idade

Sobrevivência acumulada

Pro

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e

Um organismo sem Um organismo sem senescenciasenescencia

Pro

porç

ão d

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role

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Pro

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zid

as

Evolução da senesencia numa Evolução da senesencia numa população hipotética.população hipotética.

Uma população tem uma probabilidade Uma população tem uma probabilidade anual de sobrevivência de 0.8 (morte por anual de sobrevivência de 0.8 (morte por acidente, predação, doença ou outra acidente, predação, doença ou outra causa). A população declina causa). A população declina exponencialmente no tempo.exponencialmente no tempo.

Os indivíduos com o genótipo silvestre se Os indivíduos com o genótipo silvestre se maduram a idade de 3 e morrem a idade maduram a idade de 3 e morrem a idade de 16 (se não mortos). Cada indivíduo de 16 (se não mortos). Cada indivíduo tem uma prole por ano.tem uma prole por ano.

O sucesso reprodutiva durante a vida da O sucesso reprodutiva durante a vida da população é 2.419.população é 2.419.

12.9a

Evolução da senesencia numa população hipotética.

Idade

Idade

PorcentagemQue sobrevive

Porcentagemque sobrevive

SR dossobreviventes

SR esperadoDos indivíduos

Taxa anual de sobrevivência = 0,08


SR dossobreviventes

SR esperado durante a vida =

Sob

reviv

ên

cia

Evolução da senesência numa Evolução da senesência numa população hipotética.população hipotética.

Ocorre uma nova mutação que causa a Ocorre uma nova mutação que causa a morte a idade de 14. o resto da historia morte a idade de 14. o resto da historia de vida não muda.de vida não muda.

O sucesso reprodutivo esperado durante a O sucesso reprodutivo esperado durante a vida é reduzido a 2.34 proles, uma queda vida é reduzido a 2.34 proles, uma queda pequena e 96% do sucesso reprodutivo pequena e 96% do sucesso reprodutivo durante a vida da forma silvestre.durante a vida da forma silvestre.

Poucos indivíduos vivem além da idade de Poucos indivíduos vivem além da idade de 14 na forma silvestre.14 na forma silvestre.

12.9a

Evolução da senesência numa população hipotética.

Idade

Idade



SR dossobreviventes




SR dossobreviventes


Sob

reviv

ên

cia


Em geral as mutações que causam Em geral as mutações que causam uma morte tardia na vida natural uma morte tardia na vida natural sofrearam somente uma seleção sofrearam somente uma seleção fraca.fraca.

Uma mutação que causa a morte a Uma mutação que causa a morte a uma idade cedo sofreará uma uma idade cedo sofreará uma seleção forte contra.seleção forte contra.

Essas mutações podem ser retidas na Essas mutações podem ser retidas na população pela balance entre população pela balance entre mutações e seleção.mutações e seleção.


Um exemplo de um tipo de mutação que Um exemplo de um tipo de mutação que pode causar a morte somente tarde na pode causar a morte somente tarde na vida possa ser uma que causa as células vida possa ser uma que causa as células não se reparam como devem.não se reparam como devem.

Por exemplo no Homem uma mutação de Por exemplo no Homem uma mutação de erro de reparo de DNA causa uma forma erro de reparo de DNA causa uma forma de câncer de colo. A idade média da de câncer de colo. A idade média da diagnose é 48 anos (varia de 17 a 92) ou diagnose é 48 anos (varia de 17 a 92) ou seja bem depois da começo da seja bem depois da começo da reprodução.reprodução.


Em a população hipotética uma segunda Em a população hipotética uma segunda mutação ocorre que causa a reprodução mutação ocorre que causa a reprodução começar a idade de 2 anos e a morte a começar a idade de 2 anos e a morte a idade de 10 anos.idade de 10 anos.

Por isso, existe uma troca entre a idade da Por isso, existe uma troca entre a idade da primeira reprodução e a longevidade.primeira reprodução e a longevidade.

O sucesso reprodutivo vital esperado dos O sucesso reprodutivo vital esperado dos indivíduos com a mutação é 2,66, o que é indivíduos com a mutação é 2,66, o que é 1,1 vezes o sucesso reprodutivo do tipo 1,1 vezes o sucesso reprodutivo do tipo silvestre.silvestre.

12.9a

Evolução da senesência numa população hipotética.

Idade

Idade



SR dossobreviventes




SR dossobreviventes


Sob

reviv

ên

cia


A maioria dos indivíduos desfrutam dos A maioria dos indivíduos desfrutam dos benefícios da reprodução precoce, mas benefícios da reprodução precoce, mas alguns pagam o custo da morte precoce.alguns pagam o custo da morte precoce.

O alelo mutante dissemina rapidamente.O alelo mutante dissemina rapidamente.Um gene que causa menos energia ser Um gene que causa menos energia ser

investida ao reparo de feridas celulares e investida ao reparo de feridas celulares e mais energia investida na reprodução mais energia investida na reprodução seria ótimo para esse tipo de mutante. seria ótimo para esse tipo de mutante. Vários mutantes desse tipo foram Vários mutantes desse tipo foram identificados em nematoides e moscas de identificados em nematoides e moscas de frutafruta..

Senescência – o timing do envelhecimento e morte

Por que os organismos precisam morrer?

O timing da morte evoluiu?

Por que alguns organismos vivem mais do que outros?

Pesquisas recentes sugerem que a longevidade tem base genética.

SenesênciaSenesência

Se a senesência reduz o sucesso Se a senesência reduz o sucesso reprodutivo devemos esperar que reprodutivo devemos esperar que seria sujeito a seleção natural.seria sujeito a seleção natural.

A senescencia não é somente envelhecer, A senescencia não é somente envelhecer, mas a senescencia é a degradação a mas a senescencia é a degradação a fracasso: ficando doente, fraco ou mortefracasso: ficando doente, fraco ou morte

O envelhecimento saudável' é um oximoro O envelhecimento saudável' é um oximoro como uma morte saudável ou um doença como uma morte saudável ou um doença saudávelsaudável

Termos mais precisos do que o Termos mais precisos do que o ‘envelhecimento saudável' seriam o ‘envelhecimento saudável' seriam o envelhecimento retardada, ou envelhecimento retardada, ou envelhecimento não detectável envelhecimento não detectável (senescencia)(senescencia)

O Limite de Hayflick

Antes de1961: “Toda célula metazoa é potencial imortal.”

A senescencia replicativa causa o envelhecimento?

Leonard Hayflick

•Isolaram células de tecidos humanos (fibroblastos), cultivaram com média de nutrientes•As células dividem e formam uma camada confluente •Descartaram a metade das células, e deixaram a outra metade crescer até a confluência = uma passagem•Continuaram a passagem das células•A replicação das células desacelera e pára após 50 ± 10 passagens: as células alcançaram o limite de Hayflick e passam por a senescencia replicativa

Hayflick e Moorhead (1961)

Mme Jeanne Calment, morreu 1998, idade 122

Longevidade humana máxima

Girasois, Vincent van Gogh, 1888

O que é a Senescência?

Queda da performance fisiológica ou saúde relacionada a idade

Queda da fertilidade e aumento da mortalidade

relacionada a idade

Teorias Evolutivas

Senescência

Teorias Mecânicas

Organismos modelosGenética da longevidade

O que é a Senescência?

: “O declínio dos componentes de aptidão de um indivíduo com o aumento de idade, devido a degradação interna” Michael Rose

Evolução da Longevidade e a Evolução da Longevidade e a SenescenciaSenescencia

Precisamos distinguir entre:Precisamos distinguir entre:– Senescencia/envelhecimento: Senescencia/envelhecimento:

degeneração fisiológica e morte com o degeneração fisiológica e morte com o tempotempo

– Mortalidade extrínseca: morte resultante Mortalidade extrínseca: morte resultante da predação, doença, e outros.da predação, doença, e outros.

Com todo igual, o envelhecimento deve Com todo igual, o envelhecimento deve ser modulado pela seleção naturalser modulado pela seleção natural

Apoio da Teoria Geral da Apoio da Teoria Geral da SenescenciaSenescencia

Os organismos passam senescencia Os organismos passam senescencia porque a força da seleção natural decai porque a força da seleção natural decai com a idadecom a idade

Alguns fatores podem desacelerar a taxa Alguns fatores podem desacelerar a taxa pela qual a força da seleção muda com a pela qual a força da seleção muda com a idade:idade:

Taxas baixas de mortalidade adultaTaxas baixas de mortalidade adultaReprodução retardadaReprodução retardadaAumento de fecundidade com idade Aumento de fecundidade com idade

(tamanho)(tamanho)

Por que a Senescencia Por que a Senescencia Interessa aos Ecólogos?Interessa aos Ecólogos?

O envelhecimento é aparentemente O envelhecimento é aparentemente mal adaptativo. Se um corpo mal adaptativo. Se um corpo humano pode se manter para 50 a humano pode se manter para 50 a 60 anos, por que não para 100 60 anos, por que não para 100 anos ou mais?anos ou mais?

Diversidade grande de longevidade Diversidade grande de longevidade e padrões de envelhecimento.e padrões de envelhecimento.

Biologia Comparativa: Como a Senescência e a longevidade variam entre as espécies? Existem organismos que não

envelhecem?

Perguntas acerca a Senescência

Urticina felina sem envelhecimento

110 anos59 anos

Longevidade máxima em mamíferos

3 anos

Pinus longaeva ~5000 anos

6 anos

177 anos

25 anos140 anos

30 anos

50 anos


Genética: A senescência e a longevidade são controladas pela genoma? Como?

Organismos modelos: A senescência pode ser retardada e a longevidade aumentada?

Caenorhabditis elegans

Tempo (dias)

0 25 50 75 100

Genótipo Longevidade média+/+ ~44 diaschico/chico ~65 dias

0

Genótipo Longevidade média+/+~ 18.7 mesesIgf1r+/- ~24.9 meses

Tempo (dias)

12 24 36

% S

ob

reviv

ên

cia

Tempo (dias)

100

50

0 15 30 45 60

Genótipo Longevidade média+/+ ~16 diasdaf-2/daf-2 ~35 dias

Drosophila melanogaster Mus musculus

????


Mutantes de LongevidadeMichael Klass (1983): Primeiras pesquisas para procurar mutantes de longevidade maior

Tom Johnson (1988): a mutação idade-1(hx546) resulta num aumento de 65% da longevidade110% aumento da longevidade máximaFica jovem por mais tempo

Tom Johnson

Cynthia Kenyon (1993): Mutações em daf-2 aumentam muito a longevidade

Cynthia Kenyon

Biologia celular: Como a senescência celular contribua ao envelhecimento e câncer? Como os telomeros são importantes?

Gerontologia: Como o envelhecimento resulta em doenças relacionadas a idade?

Imunologia: Por que o sistema imune não funciona com o envelhecimento? Qual é seu impacto em idades avançadas?

Biologia molecular/ bioquímica: Qual é a base da longevidade?


???

9) Quais são as possibilidades para lidar com o envelhecimento?

10) Quais devem ser as metas da pesquisa sobre o envelhecimento? A senescencia é uma doença?


Evolução na Direção da Mortalidade Baixa Evolução na Direção da Mortalidade Baixa a Idades Menoresa Idades Menores

Isso pode Isso pode acontecer acontecer simplesmente pelo simplesmente pelo aumento simples aumento simples dos níveis da dos níveis da redundância inicial redundância inicial (ou seja, os (ou seja, os números iniciais de números iniciais de células).células).

Log (

risc

o d

a

mort

e)

Idade

O que deve explicar a O que deve explicar a Teoria da Senescência?Teoria da Senescência?

Por que as espécies degeneram com a Por que as espécies degeneram com a idade?idade?

A Lei da Mortalidade de Gompertz A Lei da Mortalidade de Gompertz

A Desaceleração da Mortalidade e sua A Desaceleração da Mortalidade e sua Constancia em idades avançadas Constancia em idades avançadas

A Lei da Compensação da MortalidadeA Lei da Compensação da Mortalidade

Hipóteses da senesênciaHipóteses da senesência

As hipóteses principais que explicam As hipóteses principais que explicam por que o envelhecimento persiste:por que o envelhecimento persiste:

Teoria da taxa de viverTeoria da taxa de viver

Teoria da troca evolutiva Teoria da troca evolutiva

Teoria do acumulo de mutações.Teoria do acumulo de mutações.

Hipótese da taxa de viver:- No tempo, as células se dividem e ocorre o metabolismo- Efeito acumulativo de danos as células causa a senescência.

Previsões dessa hipótese:1. Taxa da senescência deve ter correlação com a taxa metabólica 2. A seleção reduziu a senescência ao mínimo possível

Hipótese da “taxa de viver”

Hipótese da Taxa de ViverHipótese da Taxa de Viver

Essa hipótese sugere que o envelhecimento Essa hipótese sugere que o envelhecimento é causado pelo acumulo de danos é causado pelo acumulo de danos celulares provenientes do acumulo de celulares provenientes do acumulo de toxinas e erros durante a replicação, toxinas e erros durante a replicação, transcrição e translação do.transcrição e translação do.

A hipótese afirma que os organismos já A hipótese afirma que os organismos já chegaram o limite de reparo biológico e chegaram o limite de reparo biológico e não existe maior variação para não existe maior variação para mecanismos de reparo melhorado.mecanismos de reparo melhorado.


Hipótese formula duas previsões:Hipótese formula duas previsões:

Número 1. Os danos as células e Número 1. Os danos as células e tecidos causados pelo metabolismo tecidos causados pelo metabolismo implica que a taxa metabólica deve implica que a taxa metabólica deve ter correlação com a taxa de ter correlação com a taxa de envelhecimento. envelhecimento.

Número 2. As espécies não devem ser Número 2. As espécies não devem ser capazes de evolver longevidades capazes de evolver longevidades maiores.maiores.


Austad e Fisher (1991) testaram a previsão Austad e Fisher (1991) testaram a previsão número 1. número 1.

Eles calcularam a quantidade de energia Eles calcularam a quantidade de energia gasta por grama de tecido durante a vida gasta por grama de tecido durante a vida para 164 espécies de mamíferos. A teoria para 164 espécies de mamíferos. A teoria prevê que a taxa deve ser similar entre os prevê que a taxa deve ser similar entre os grupos.grupos.

Eles registraram uma amplitude de 39 Eles registraram uma amplitude de 39 kcal/g/vida para ratos á 1,102 kcal/g/vida kcal/g/vida para ratos á 1,102 kcal/g/vida para morcegos.para morcegos.

Fig 12.5

Gasto energético vital (Kcal/g)

Artiodactyla

Carnivora

Chiropetra

Edentata

Hydracoidea

Insetovofava

Langomorpha

Macroscelidea

Marsupalia

Monotremata

Primata

Rodentia

Scandentia

Tubulidentata


Os morcegos têm taxas similares a Os morcegos têm taxas similares a outros mamíferos mas com outros mamíferos mas com longevidades quase três vezes longevidades quase três vezes maiores.maiores.

Esses padrões não se ajustam as Esses padrões não se ajustam as previsões da hipótese da taxa de previsões da hipótese da taxa de viver.viver.


Luckinbill et al. (1984) testaram a previsão Luckinbill et al. (1984) testaram a previsão número 2 ao selecionar artificialmente número 2 ao selecionar artificialmente para a longevidade de moscas de fruta.para a longevidade de moscas de fruta.

As linhagens nas quais a reprodução tardia As linhagens nas quais a reprodução tardia foi selecionada demonstraram uma foi selecionada demonstraram uma longevidade muito maior após 13 longevidade muito maior após 13 gerações. A longevidade média aumentou gerações. A longevidade média aumentou de 35 à 60 dias.de 35 à 60 dias.

Fig 12.6

Hipótese da Taxa de Viver

Gerações

Reprodução tardeReprodução cedo

Lon

gevid

ad

e m

éd

ia

(dia

s)


Os resultados desses testes não Os resultados desses testes não apoiam a hipótese da taxa de viver.apoiam a hipótese da taxa de viver.

1. Taxa da senescencia deve ter correlação com a taxa metabólica

O gasto de energia por grama (kcal/g) durante da vida de todo organismo deve ser quase igual

- Muita variação entre as ordens de mamíferos - Marsupiais têm taxas metabólicas menores do que os placentais do mesmo tamanho e longevidade menor

Austad e Fischer, J. Geron, (1991) 46:B47-53


2. Seleção no passado reduziu a senescência ao mínimo possível

A seleção artificial para mudar a longevidade deve ser fraca (pouca variação) - Seleção para a fertilidade feminina retardada (Luckinbill et al, 1984)

AntesDepois

20 40 100

20

40

60

80

Idade,Dias25C

60 80

% s

ob

reviv

en

tes

100


Loeb e Northrop (1916, 1917): aumento da temperatura reduz a longevidade de Drosophila

“…a duração da vida varia inversamente com a taxa de gasto de energia … a longevidade depende da taxa de viver” (Pearl, 1928)

Raymond Pearl

Coeficiente relacionando longevidade a temperatura ambiental = 2-3, como em reações químicas

Efeito da temperatura sobre a longevidade de Drosophila 18˚C21˚C27˚C30˚C


Efeito da temperatura sobre a taxa metabólica e longevidade de Drosophila

Consumo de oxigênio durante a vida constante . A potencial energético durante a vida é constante.

Miquel et al 1976


Previsões da hipótese da “taxa de viver”:

1. Taxa da senescência deve ter correlação com a taxa metabólica

Sem apoio

2. A seleção reduziu a senescência ao mínimo possível

Sem apoio


Uma explicação não evolutiva do Uma explicação não evolutiva do envelhecimentoenvelhecimento

Hipótese I: o envelhecimento é um produto secundário do acumulo de danos nas células e tecidos- “taxa de viver” ou “desgaste das partes”

•Previsão:

– Dano é um produto secundário do metabolismo e o envelhecimento e as taxas metabólicas devem ter correlações negativas–A capacidade de substituir ou concertar foi maximizada pela seleção - as espécies tem restrições de evoluir longevidades maiores

Seleção para longevidades maiores em moscas (2x em 13 gerações)-

contradiz a hipótese da taxa de viver

Nenhuma evidencia a níveis taxonômicos amplos- marsupiais tem taxas metabólicas menores do que mamíferos com placentas de tamanhos iguais, mas com longevidades menores

Observações Empíricas Observações Empíricas Adicionais:Adicionais:

Muitas mudanças de idade podem ser Muitas mudanças de idade podem ser explicadas pelos efeitos acumulados de explicadas pelos efeitos acumulados de

perdas de células no tempoperdas de células no tempoInflamação aterosclerótica - desgaste das Inflamação aterosclerótica - desgaste das células de progenitor responsáveis para o células de progenitor responsáveis para o reparo de artérias (Goldschmidt-Clermont, reparo de artérias (Goldschmidt-Clermont, 2003; Libby, 2003; Rauscher et al., 2003).2003; Libby, 2003; Rauscher et al., 2003).

Queda da função cardíaca – fracasso de Queda da função cardíaca – fracasso de células troncas cardíacas para substituir as células troncas cardíacas para substituir as miocitas que morrem (Capogrossi, 2004). miocitas que morrem (Capogrossi, 2004).

Incontinência – perda de células do músculo Incontinência – perda de células do músculo estirado no rabdospinctor (Strasser et al., estirado no rabdospinctor (Strasser et al., 2000). 2000).

O nematóide O nematóide C. C. eleganselegans experimenta experimenta perda de músculosperda de músculos

Sarcomeros dos músculos da cavidade corporal

idade 4 dias. idade 18 dias

Herndon et al. 2002. Stochastic and genetic factors influence tissue-specific decline in ageing C. elegans. Nature 419, 808 - 814.

“…muitos tipos adicionais de células (como a hipoderme e intestinais) … exibem degradação com a idade.”

Hipótese Evolutiva do Hipótese Evolutiva do EnvelhecimentoEnvelhecimento

Se a seleção natural pode produzir Se a seleção natural pode produzir longevidades maiores, por que não longevidades maiores, por que não ocorra?ocorra?

Sob a hipótese evolutiva do Sob a hipótese evolutiva do envelhecimento, os organismos envelhecimento, os organismos envelhecem porque o corpo se envelhecem porque o corpo se sujeita a danos celulares e de sujeita a danos celulares e de tecidos.tecidos.

Hipótese Evolutiva do Hipótese Evolutiva do EnvelhecimentoEnvelhecimento

Fracasso no reparo pode ser causado Fracasso no reparo pode ser causado por (i) acumulo de mutações por (i) acumulo de mutações deletérias ou (ii) trocas entre reparo deletérias ou (ii) trocas entre reparo e reprodução.e reprodução.

Teoria dos radicais livresDenham Harman (1956)

“Um radical livre é qualquer espécie capaz de uma existência independente (por isso ‘livre’) que contêm um ou mais elétrons sem par”

Barry Halliwell e John Gutteridge

X -> e- + X.+Y + e- -> Y.-

O2 + e- -> O2.-

Super-oxido

Radicais Não radicais------------------------------------------------------------------Super-oxido, O2

.- peróxido de hidrogênio, H2O2

Hidroxilo, OH. Ácido hidrocloro, HOClPeroxilo, RO2

. Ozônio, O3

Aloxilo, RO. Peroxinitrito, ONOO-

Hidroperóxido, HO2.

---------------------------------------------------------------------------

Teoria dos Super-oxidos de Danos

Por que a maioria dos organismos multicelulares passam pela senescência?

A Seleção Natural é fraca contra os alelos que causam

doenças ou disfunção a idades maiores.

MenopausaDo ponto de vista evolucionário, a cessação da reprodução e morteestão intimamente relacionados.Um exemplo é a senescênciacatastrófica do salmão do pacífico.

Assim, é um enigma aexistência de um longo período de vida após a cessação do período reprodutivo: menopausa.

É muito difundida a idéia de que a menopausa seria um produto dos avanços da civilização: o tempo de vida da mulher ultrapassaria o estoque de óvulos .Mas:

•existem citações antigas da ocorrência do fenômeno•existência em outras espécies de mamíferos

Williams (1957): a menopausa pode ter surgido como uma adaptação a um ciclo de vida caracterizado por: envelhecimento, um longo período de dependência juvenil e problemas na gravidez e parto.

Menopausa

Modelo simples:Cuidados maternais: se a mãe morre, todos os

filho(a)s menores que Amc morrerão

Risco reprodutivo: quando dá a luz, a fêmea temum risco = Gd / T de não sobreviver;

= fator predefinido (0.25)Gd = número atual de doenças genéticas

Cessação da reprodução das fêmeas:

inicialmente Am=32.

Am(filha) = Am(mãe) 1 com (1-Pm)/2

Am(mãe) com Pm

Menopausa

No = 1600Nmax= 160000M = 2R = 10T = 4 = 0.25Amc=5Pm=0.5

Evolução temporal da idade de cessação da reprodução para a população de fêmeas. <Am> (acima), m

(abaixo)

Menopausa

Simulações

Distribuição de idade de menopausa:círculos - Amc=5; diamantes - Amc=0

Taxas de sobrevivência:círculos (cheios: M; abertos F) para Amc=5; dimantes - Amc=0

Menopausa

Diversidade de idéias e teorias é útil e Diversidade de idéias e teorias é útil e estimula a ciência (estimula a ciência (a necessidade de a necessidade de hipóteses alternativas!hipóteses alternativas!))

O envelhecimento é um fenômeno O envelhecimento é um fenômeno geral! geral!

Evolução pela Seleção Natural (e a Evolução pela Seleção Natural (e a queda da força da seleção natural com a queda da força da seleção natural com a idade) mão se aplica a carros!idade) mão se aplica a carros!

Modelos genéticos da evolução da senescência

Experimentos da Experimentos da SeleçãoSeleção

(Luckinbill et al. 1980) (Partridge 1999)

Geração Tempo (dias)

Reprodução tardia Reprodução cedo

Lon

gevid

ad

e M

éd

ia

(dia

s)

Experimentos de Seleção Experimentos de Seleção resultam em trocas entre a resultam em trocas entre a

longevidade e a longevidade e a fecundidadefecundidade

(Partridge 1999)

Na reprodução, falhas podem ocorrer na duplicação do DNA, gerando mutações. As mutações são, geralmente, maléficas (deletérias).

As doenças genéticas podem se expressar em diferentes idades. Quanto mais tarde aparecem, maior será sua disseminação entre a população:

As mutações queprovocam doençasque se expressarãoem idades avançadassão fracamenteselecionadas. Há umacúmulo destasmutações napopulação. É esteo principal causadordo envelhecimento.

Dois tipos de genes podem causar a evolução da

senescencia

Síndrome deHutchinson

Gilford

Fibrose císticaDoença de Alzheimer

Síndrome de Hutchinson GilfordSíndrome de Hutchinson Gilford: cerca de 20 casos

Fibrose císticaFibrose cística: 1/3900 da população americana. Metade dos portadoresmorre antes dos 30 anos

Doença de AlzheimerDoença de Alzheimer: 1,5% da população americana. Surge por volta dos 60

anos de idade.


senescência


senescênciaOs genes com efeitos deletérios que estão Os genes com efeitos deletérios que estão

confinados a idades maiores (evoluem de confinados a idades maiores (evoluem de forma neutra, de modo que alguns forma neutra, de modo que alguns aumentam bastante em freqüência.)aumentam bastante em freqüência.)

Os genes com efeitos benéficos a idade Os genes com efeitos benéficos a idade menor, mas com efeitos pleiotropicos menor, mas com efeitos pleiotropicos deletérios a idades maiores (que deletérios a idades maiores (que aumentam em freqüência devido a aumentam em freqüência devido a seleção positiva.)seleção positiva.)

Explicações Evolutivas da Explicações Evolutivas da SenescênciaSenescência

A longevidade de um organismo depende da balance da A longevidade de um organismo depende da balance da troca entre a alocação para reparar e a alocação para troca entre a alocação para reparar e a alocação para reproduzirreproduzir

Uma queda da mortalidade extrínseca pode favorecer Uma queda da mortalidade extrínseca pode favorecer um aumento na alocação para reparar --> a um aumento na alocação para reparar --> a senescencia retardada (e vice versa)senescencia retardada (e vice versa)

Austad (1993) pesquisou populações de gambás no Austad (1993) pesquisou populações de gambás no continente (Carolina do Sul) e numa ilha (Ilha de continente (Carolina do Sul) e numa ilha (Ilha de Sapelo) isoladas aproximadamente há 4500 anosSapelo) isoladas aproximadamente há 4500 anos

(Austad 1993)

Idade (meses)

Idade (meses)

Ilha

Ilha

Continente

Continente

Ln

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e

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Ln

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tos p

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fib

ras)

Mutações que aumentam a Mutações que aumentam a longevidade tem custos longevidade tem custos

sobre a aptidãosobre a aptidão

idae-1idae-1

daf-2daf-2

chicochico

InRInR

(Walker et al. 2002)

Geração

Charlesworth 1994, Evolution in Age-Structured Populations


Acumulo de Mutações: mutações com efeitos completamente deletérios. Efeitos confinados a idades maiores. E.g. Doença de Huntington?

Pleiotropia Antagnista: genes com efeitos benéficos cedo na vida, mas que são deletérios a idades maiores. E.g., InR, Methuselah, chico


Pleiotropia Antagonista apoiada em estudos de seleção artificial e mutação

Acumulo de Mutações apoiada nos estudos de genética quantitativa

Ambos os mecanismos contribuem


Se a seleção pode produzir longevidades maiores, por Se a seleção pode produzir longevidades maiores, por que os organismos não evoluem-nas?que os organismos não evoluem-nas?

Hipótese 2: Acumulo de mutações deletériasHipótese 2: Acumulo de mutações deletérias

Medawar (1946) – a seleção sobre genes que têm Medawar (1946) – a seleção sobre genes que têm efeitos negativos tardia na vida (“genes de efeitos negativos tardia na vida (“genes de senescencia”) é fraca porque muitos indivíduos já senescencia”) é fraca porque muitos indivíduos já morreram devido a causas ambientais antes do que morreram devido a causas ambientais antes do que os genes demonstram seus efeitosos genes demonstram seus efeitos

A seleção é fraca sobre indivíduos velhos, então as A seleção é fraca sobre indivíduos velhos, então as mutações com efeitos deletérios tardios na vida não mutações com efeitos deletérios tardios na vida não são retiradas pela seleçãosão retiradas pela seleção

Peter MedawarPeter Medawar

Prêmio Nobel Prêmio Nobel

Teoria do Acumulo de Mutações

Ainda numa população que não envelhece, a morte ainda ocorre devido aos riscos extrínsecos como doenças, predadores e acidentes.

IdadeIdade

Nú

mero

viv

oN

úm

ero

viv

o

Uma mutação de ação cedo, Uma mutação de ação cedo, maioria dos portadores ainda maioria dos portadores ainda vivos, Força forte da seleção vivos, Força forte da seleção naturalnatural

Uma mutação de ação tardia, Uma mutação de ação tardia, Poucos portadores ainda vivos,Poucos portadores ainda vivos,Força fraca da seleção naturalForça fraca da seleção natural

Mutações deletérias e recorrentes ocorremMutações deletérias e recorrentes ocorremPoucos portadores sobrevivem para expressar Poucos portadores sobrevivem para expressar

mutações da ação tardiamutações da ação tardiaA força da seleção natural contra essas A força da seleção natural contra essas mutações decai com a idademutações decai com a idadeEssas mutações podem atingir uma freqüência Essas mutações podem atingir uma freqüência maior maior sob um balance de mutação e seleçãosob um balance de mutação e seleção

Teoria do Acumulo de Mutações

Nú

mero

viv

oN

úm

ero

viv

o

IdadeIdade

Previsão da Teoria de Acumulo de Mutações

A freqüência de genes deletérios e a variação genética aumenta

com a idade

Idade (dias)

Vari

ân

cia

A

dit

iva

P<0.00001

Vari

ân

cia

de

Dom

inân

cia

P<0.007

P<0.0001

Idade (dias)Dep

ressão p

or

En

dog

am

ia

(Reed e Bryant 2000)

Moscas domesticas Moscas domesticas permitidas de permitidas de reproduzir somente reproduzir somente a idades jovens. a idades jovens.

As mutações que As mutações que atuam tarde na atuam tarde na vida serão neutras vida serão neutras e acumularão a e acumularão a uma taxa de K=uma taxa de K=

Lon

gevid

ad

e m

éd

ia (

dia

s)

Populações grandesPopulações

pequenas

Fêmeas

Machos

Geração

Evidencias para a Hipótese Evidencias para a Hipótese de Acumulo de Mutaçõesde Acumulo de Mutações

• A depressão por endogamia expõe os alelos recessivos deletérios

• Se a hipótese de acumulo de mutações é verdadeira, a depressão por endogamia (redução de aptidão devido a endogamia) deve aumentar com a idade (Hughes et al, 2002)

• Ou seja., há mais mutações que afeitam os indivíduos a idades avançadas

Previsões da teoria Previsões da teoria evolutiva da senescênciaevolutiva da senescência

Se a senescência ocorre porque os Se a senescência ocorre porque os alelos com efeitos deletérios restritos alelos com efeitos deletérios restritos a idades maiores estão sob uma a idades maiores estão sob uma seleção fraca, seleção fraca,

Então um aumento da seleção a Então um aumento da seleção a idades maiores aumentará a idades maiores aumentará a longevidade e melhorar a longevidade e melhorar a performance de idades maioresperformance de idades maiores

Freqüências de Mutantes Freqüências de Mutantes EspontâneosEspontâneos

Intestino delgado

Coração


Hipótese 3: Pleiotropia AntagonistaHipótese 3: Pleiotropia Antagonista

Williams (1957) - genes com dois efeitos Williams (1957) - genes com dois efeitos (pleiotropia)(pleiotropia)

Os genes da “senescência” podem ter Os genes da “senescência” podem ter vantagens quando jovem mas tem vantagens quando jovem mas tem desvantagens em idades avançadas: desvantagens em idades avançadas: – Esses genes seriam favorecidas pela seleção Esses genes seriam favorecidas pela seleção

porque muitos indivíduos se beneficiaram de suas porque muitos indivíduos se beneficiaram de suas vantagens quando jovensvantagens quando jovens

– Mas poucos indivíduos sofrerão as desvantagens Mas poucos indivíduos sofrerão as desvantagens em idades avançadasem idades avançadas

J.B.S. HaldaneJ.B.S. Haldane

Doença de Huntington: uma doença genética, neuro-degenerativa causada por uma mutação dominante de penetração elevada.

1941 Haldane: por que a seleção natural não retirou a mutação de Huntington da população?

Idade média do inicio da doença de Huntington é 35.5 anos.

Para a maior parte da historia evolutiva do Homem, as pessoas não alcançaram essa idade.

A pressão seletiva para retirar a mutação de Huntington é fraca

Salto conceitual grande... o envelhecimento resulta de uma mutação deletéria que se ativa a idade avançada?


Previsões da teoria Previsões da teoria evolutiva da evolutiva da senescênciasenescência

Se a senescência Se a senescência ocorre porque os ocorre porque os alelos com efeitos alelos com efeitos deletérios restritos a deletérios restritos a idades maiores estão idades maiores estão sob uma seleção fraca, sob uma seleção fraca, então um aumento da então um aumento da seleção a idades seleção a idades maiores aumentará a maiores aumentará a longevidade e longevidade e melhorar a melhorar a performance de idades performance de idades maioresmaiores


Hipótese 3: Pleiotropia AntagonistaHipótese 3: Pleiotropia Antagonista

Genes que exibem pleiotropia antagonista:Genes que exibem pleiotropia antagonista:– Gene de idade-1 em Gene de idade-1 em C. elegansC. elegans

Nematóides com a mutação Nematóides com a mutação hx546hx546 vivem mais, o vivem mais, o alelo normal de idade-1 aumenta cedo na alelo normal de idade-1 aumenta cedo na reprodução com o sacrifício da longevidadereprodução com o sacrifício da longevidade

– Gene Indy em Gene Indy em DrosophilaDrosophilaOs mutantes Indy demonstram uma perda de função Os mutantes Indy demonstram uma perda de função mas vivem 2x mais do que os genótipos normaismas vivem 2x mais do que os genótipos normais

Sob dietas restritas, os genótipos normais tem uma Sob dietas restritas, os genótipos normais tem uma fecundidade maiorfecundidade maior

Previsão da Teoria de Pleiotropia Antagonista

“Troças” genéticas entre aptidão cedo e tardia (correlações genéticas negativas).

Mutações que aumentam a longevidade tem efeitos deletérios secundários

Hipótese evolutiva: um experimento mental, uma técnica teórica usada por Medawar

- Começamos com uma população de tubos de ensaio- Eles são imortais (com exceção de acidentes)- Envelhecem, mas não passam a senescência- Reproduzem aleatoriamente para ocupar espaços abertos criados pela mortalidade- Tem a capacidade de reproduzir a qualquer idade

% que ficam

idade

reprodução

Probabilidadede sobreviver

Quanto mais velho o tubo de ensaio, menor a probabilidade de sobreviver

Pleiotropia Antagonista

Hipótese evolutiva: um experimento mental, uma técnica teórica usada por Medawar

- Começamos com uma população de tubos de ensaio- Eles são imortais (com exceção de acidentes)- Envelhecem, mas não passam a senescência- Reproduzem aleatoriamente para ocupar espaços abertos criados pela mortalidade- Tem a capacidade de reproduzir a qualquer idade

% que ficam

idade

reprodução


Quanto mais velho o tubo de ensaio, menor a probabilidade de sobreviver


Efeitos de um gene que mata a idade avançada?- Nenhum efeito sobre a reprodução - Efeito grande sobre a mortalidade- Pouco efeito sobre a sobrevivência total, provavelmente já morto por acidentes



reprodução

idade

% que ficam

E se os tubos de ensaio tinham genes?

Efeitos de um gene que mata a idade avançada?- Nenhum efeito sobre a reprodução - Efeito grande sobre a mortalidade-Pouco efeito sobre a sobrevivência total, provavelmente já morto por acidentes

-Aptidão de uma mutação nova?



reprodução

idade

% que ficam


Efeitos de um gene que mata a idade avançada?- Nenhum efeito sobre a reprodução - Efeito grande sobre a mortalidade-Pouco efeito sobre a sobrevivência total, provavelmente já morto por acidentesAptidão de uma mutação nova- Quase igual do que o alelo normal, mutação neutra (invisível a seleção)



reprodução

idade

% que ficam


Efeitos de um gene que aumenta a fecundidade quando jovem e a mortalidade ao envelhecer?- Pouco efeito sobre a reprodução, efeito grande sobre a sobrevivência- Efeito grande sobre a reprodução total porque aumenta quando está vivo-Pouco efeito sobre a sobrevivência total, provavelmente já morto por acidente-Aptidão da mutação nova?


reprodução

idade

% que ficam

Pleiotropia AntagonistaE se os tubos de ensaio tinham

genes?

Efeitos de um gene que aumenta a fecundidade quando jovem?- Pouco efeito sobre a reprodução - Nenhum efeito sobre a sobrevivência, provavelmente já morto por acidente- Efeito grande sobre a reprodução total porque aumenta quando vivo

Aptidão de uma mutação nova- Melhor do que o alelo normal, mutação com vantagem


reprodução

idade

% que ficam

Pleiotropia AntagonistaE se os tubos de ensaio tinham genes?

Efeitos de um gene que aumenta a fecundidade quando jovem e a mortalidade ao envelhecer?- Pouco efeito sobre a reprodução, efeito grande sobre a sobrevivência- Efeito grande sobre a reprodução total porque aumenta quando está vivo-Pouco efeito sobre a sobrevivência total, provavelmente já morto por acidente


reprodução

idade

% que ficam


idade

Efeitos de um gene que aumenta a fecundidade quando jovem e a mortalidade ao envelhecer?- Pouco efeito sobre a reprodução, efeito grande sobre a sobrevivência- Efeito grande sobre a reprodução total porque aumenta quando está vivo-Pouco efeito sobre a sobrevivência total, provavelmente já morto por acidente-Aptidão da mutação nova?


reprodução

% que ficam


Efeitos de um gene que aumenta a fecundidade quando jovem e a mortalidade ao envelhecer?- Pouco efeito sobre a reprodução, efeito grande sobre a sobrevivência- Efeito grande sobre a reprodução total porque aumenta quando está vivo-Pouco efeito sobre a sobrevivência total, provavelmente já morto por acidente-Aptidão da mutação nova- Melhor do que um alelo normal, vantagem da mutação


reprodução

idade

% que ficam


George WilliamsGeorge Williams

•Se existem mutações benéficas quando Se existem mutações benéficas quando jovem, mas a um custo de uma taxa jovem, mas a um custo de uma taxa maior de senescenciamaior de senescencia Mais indivíduos sobreviverão para Mais indivíduos sobreviverão para expressar o benefício cedo do que expressar o benefício cedo do que sobreviverão para sofrer a taxa maior de sobreviverão para sofrer a taxa maior de senescenciasenescencia•Mutações desse tipo serão incorporadas Mutações desse tipo serão incorporadas pela seleção natural pela seleção natural

A senescencia evolui como um resultado A senescencia evolui como um resultado secundário da seleção natural que favorece as secundário da seleção natural que favorece as mutações que resultam num beneficio quando mutações que resultam num beneficio quando

jovemjovem


Pleiotropia: quando um gene tem funções múltiplas

Pleiotropia Antagonista. Quando um gene tem funções múltiplas que se opõem em termos de aptidão.

Mas a seleção é mais fraca em indivíduos mais velhos

Alelos de Pleiotropia antagonista que tem vantagens quando jovens mais são deletérios a idades maiores, tem uma vantagem clara

Esperamos que a evolução fixa uma serie desses genes.

Isso é uma conseqüência inevitável dos genes com mutações e pelo fato de que nada dura para sempre

A senescência é inevitável devido a evolução


Existem evidencias para a ocorrência de esses genes hipotéticos?

A doença genética de Huntington (dominante e p=0.00007) causada por mutações que resultam em versões compridas do gene de Huntington (HTT)

Ruim: Causa a destruição dos neurônios no neostriatum (região do cérebro associada com o controle motor e cognição) que começa ao redor da idade de 40. A pessoa sofre efeitos físicos e mentais severos até a morte, geralmente 15 a 20 anos mais tarde.

Bom: Risco menor de câncer

Os indivíduos com a doença de Huntington têm 1,24 vezes o número de filhos do que as pessoas normais


Limites a Complexidade Biológica:Limites a Complexidade Biológica:Aumento da Pleiotropia Antagônica no Aumento da Pleiotropia Antagônica no

DesenvolvimentoDesenvolvimentoPleiotropia Antagônica:Pleiotropia Antagônica:““Trabalhando contra, com várias (Trabalhando contra, com várias (pleiopleio) mudanças () mudanças (tropos)tropos)””

No envelhecimento:No envelhecimento:

Os genes benéficos na infância são deletérios ao Os genes benéficos na infância são deletérios ao madurar (como, testosterona).madurar (como, testosterona).

No desenvolvimento:No desenvolvimento:

Os genes úteis para um propósito pode ter Os genes úteis para um propósito pode ter efeitos negativos globais se ocorrem efeitos negativos globais se ocorrem mudanças.mudanças.

Os organismos mais complexos têm mais Os organismos mais complexos têm mais pleiotropia antagônica.pleiotropia antagônica.

Os Limites do Controle de Descendente: Genes de Os Limites do Controle de Descendente: Genes de Crescimento e a Pleiotropia AntagônicaCrescimento e a Pleiotropia Antagônica

Insere um promotor para um gene de hormônio de Insere um promotor para um gene de hormônio de crescimento em:crescimento em:

Um sapoUm sapo e sai um e sai um sapo maiorsapo maiorUm camundongo Um camundongo e sai um e sai um camundongo maiorcamundongo maior

com com crescimento desreguladocrescimento desregulado, incluindo , incluindo câncercâncerUm porcoUm porco e sai um e sai um porco do mesmo tamanhoporco do mesmo tamanho

com com acromegaliaacromegalia e e artriteartrite..

Os organismos mais complexos têm mais Os organismos mais complexos têm mais capacidades capacidades evolutivasevolutivas mas menos capacidades mas menos capacidades de diferenciação de diferenciação pelo desenvolvimentopelo desenvolvimento..

Xenopus laevis Mus musculus Sus domesticus

Previsão da Previsãotaxa de viver evolutiva

Hipótese h

Taxa Metabólica Menor para Sem relaçãolongevidade maior

Seleção para uma Difícil ou Deve serLongevidade maior impossível eficaz

Nossa historia evolutiva inclui a fixação de vários genes de pleiotropia antagonista.

Implicação: não existe uma cura fácil única para a senescencia porque as causas são numerosas (e existem muitas trocas com outros aspectos da saúde).

Por que morremos?

Pleiotropia: quando um gene tem várias funções

Pleiotropia antagonista. quando um gene tem funções múltipas que se opõem em termos de aptidão.

Mas a seleção é mais fraca em indivíduos mais velhos

Os alelos de pleiotropia antagonista que têm vantagens quando o indivíduo é jovem podem ser deletérios nas idades avançadas mas ainda assim tem uma vantagem brutal

Esperamos que a evolução acerta um número grande desses genes.

Isso é uma conseqüência inevitável de genes com mutações e o fato de que nada resiste a destruição

A senescência é inevitável devido a evolução

Por que morremos? Pleiotropia Antagonista

O envelhecimento é um O envelhecimento é um fenômeno geral!fenômeno geral!

Reprodução e AptidãoReprodução e AptidãoNuma população estruturada por idade, a Numa população estruturada por idade, a

taxa de aumento (aptidão) de um taxa de aumento (aptidão) de um genótipo é representado por genótipo é representado por rr. Isso é . Isso é análoga a análoga a rr usada na ecologia para usada na ecologia para descrever a taxa de crescimento descrever a taxa de crescimento populacional:populacional:

NNtt = N = N00eertrt; ; Numa população com gerações que não Numa população com gerações que não

sobrepõem, sobrepõem, r =r = ( (--))..Numa população com gerações que não Numa população com gerações que não

sobrepõem sobrepõem rr é definida por: é definida por:

e rxl(x)m(x)0

1

Funções de Funções de Sensibilidade são Sensibilidade são derivados parciaisderivados parciais

x é a classe etária, l(x) é a probabilidade de sobrevivência desde o nascimento até a idade x, e m(x) é o número de proles produzidas por um individuo de idade x.

s(x) e ryl(y)m(y)yx1

d

r

l(x)

r

m(x)

s' (x) e rxl(x)

e rxl(x)m(x)0

1

Funções de SensibilidadeFunções de Sensibilidade

Sobrevivência

Reprodução

Funções de Funções de SensibilidadeSensibilidade

Idade de 10Idade de 10

AAAA AA’AA’ A’A’A’A’

11 11 1-s1-syy ssyy==

Idade de 60AA AA’ A’A’1 1 1-so sy=

Idade

Sobrevivência

Sen

sib

ilid

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e d

e

Ap

tid

ão

Os mecanismos particulares de Os mecanismos particulares de envelhecimento podem ser muito envelhecimento podem ser muito diferentes entre espécies biológicas diferentes entre espécies biológicas (salmão e Homem)(salmão e Homem)

masmas

Princípios Gerais de Fracasso de Sistemas e Princípios Gerais de Fracasso de Sistemas e Envelhecimento podem existir Envelhecimento podem existir

O envelhecimento é um O envelhecimento é um fenômeno geral!fenômeno geral!

O que é a Teoria de O que é a Teoria de Confiabilidade?Confiabilidade?

A Teoria de Confiabilidade é uma A Teoria de Confiabilidade é uma teoria geral do fracasso de teoria geral do fracasso de sistemas. sistemas.

Por que a Teoria de Por que a Teoria de Confiabilidade?Confiabilidade?

Teorias evolutivas da Teorias evolutivas da senescência?:senescência?:

teoria de acumulo de teoria de acumulo de mutações (Peter Medawar)mutações (Peter Medawar)

teoria da pleiotropia teoria da pleiotropia antagônica (George Williams)antagônica (George Williams)

O Processo de Parir é uma O Processo de Parir é uma Fonte Potencial Forte de Fonte Potencial Forte de

Dano InicialDano InicialHipoxia severa e asfixia pouco Hipoxia severa e asfixia pouco

antes do parto. antes do parto.

Stress de oxidação pouco após do Stress de oxidação pouco após do parto devido a reoxigenação parto devido a reoxigenação aguda ao começar a respirar. aguda ao começar a respirar.

Os mesmos mecanismos que Os mesmos mecanismos que produzem danos de iscemia e produzem danos de iscemia e reperfusão e o fenômeno de reperfusão e o fenômeno de dano de reventilação e asfixia da dano de reventilação e asfixia da cardiologia.cardiologia.

Teoria de ConfiabilidadeTeoria de Confiabilidade

A teoria de confiabilidade tem seu A teoria de confiabilidade tem seu desenvolvimento histórico para descrever desenvolvimento histórico para descrever o fracasso e envelhecimento de o fracasso e envelhecimento de equipamento militar eletrônico complexo, equipamento militar eletrônico complexo, mas a teoria é muito mais geral.mas a teoria é muito mais geral.

O Conceito do Fracasso dos O Conceito do Fracasso dos SistemasSistemas

Um fracasso é Um fracasso é definido como o definido como o momento quando momento quando uma função uma função necessária terminanecessária termina

Os Fracassos podem ser Os Fracassos podem ser agrupados em dois tipos:agrupados em dois tipos:

Fracasso de degradação, Fracasso de degradação, quando o sistema ou quando o sistema ou componente não funciona de componente não funciona de forma corretaforma correta

Fracasso catastrófico ou fatal – o Fracasso catastrófico ou fatal – o fim da vida de um sistema ou fim da vida de um sistema ou componentecomponente

Definição de sistemas de Definição de sistemas de senescência e não senescência na senescência e não senescência na

teoria de confiabilidadeteoria de confiabilidade

Envelhecimento: aumento do risco de Envelhecimento: aumento do risco de fracasso com o tempo (idade). fracasso com o tempo (idade).

Nenhum envelhecimento: ‘velho é tão Nenhum envelhecimento: ‘velho é tão bom como novo' (risco de fracasso bom como novo' (risco de fracasso não aumento com a idade) não aumento com a idade)

Aumento da idade cronológica num Aumento da idade cronológica num sistema não tem relevânciasistema não tem relevância

Sistemas de senescência e Sistemas de senescência e não senescêncianão senescência

Relógios perfeitos têm marcadores ideais do aumento de sua idade (leituras do tempo) não tem senescencia

Relógios que desgastam progressivamente no tempo têm senescencia (mais seus 'bio-marcadores' da idade da face do relógio podem parar numa data de ‘sempre jovem')

Mortalidade em Sistemas de Mortalidade em Sistemas de senescência e não senescênciasenescência e não senescência

Age

0 2 4 6 8 10 12

Ris

k o

f d

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1

2

3

Age0 2 4 6 8 10 12

Ris

k o

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2

3

Sistema sem senescência

Sistema com senescência

Exemplo: queda radioativa

IdadeIdade

Ris

co d

a M

ort

e

Ris

co d

a M

ort

e

Estágios na vida de Estágios na vida de maquinas e o Homemmaquinas e o Homem

A curva do banheiro para sistemas técnicos

A curva do banheiro para a mortalidade humana em 1999 (EUA).

Fracassos doDesgaste

Idade útil

MortalidadeInfantil

Tempo (horas)

Taxa d

e f

raca

sso

Idade (anos)Taxa d

e m

ort

alid

ad

e

Macho

Fêmea

Idade

Mortalidadeinfantil

Trabalho normal

O Conceito da O Conceito da Estrutura de Estrutura de

ConfiabilidadeConfiabilidadeO arranjo dos componentes que O arranjo dos componentes que

são importantes para a são importantes para a confiabilidade de um sistema é confiabilidade de um sistema é conhecido como a estrutura de conhecido como a estrutura de confiabilidade é pode ser confiabilidade é pode ser representada graficamente por representada graficamente por uma esquema da conectividade uma esquema da conectividade lógicalógica

Dois tipos principais da Dois tipos principais da conectividade lógica de um conectividade lógica de um

sistemasistemaComponentes Componentes

conectados em conectados em serieserie

Componentes Componentes conectados em conectados em paraleloparalelo

Falha ao falhar o primeiro componente

Fracassa quando todos os componentes fracassam

Combinação dos dois tipos – Sistema de serie - paralelo

Estrutura serie Estrutura serie - paralelo do - paralelo do corpo humanocorpo humano

• Órgãos vitais são conectados em serie

• Células dos órgãos vitais se conectam em paralelo

Redundância Cria Tolerância a Redundância Cria Tolerância a Danos e Acúmulo de Danos Danos e Acúmulo de Danos

Sistema com redundância acumula danos (envelhecimento)

Sistema sem redundância morre após o primeiro dano aleatório (sem envelhecimento)

Modelo de Modelo de Confiabilidade de um Confiabilidade de um

Sistema Paralelo Sistema Paralelo SimplesSimples

Taxa do fracasso do sistemaTaxa do fracasso do sistema

Elementos fracassam aleatoriamente e independentemente com uma taxa constante de fracasso, k

n – número inicial de elementos

nknxn-1 aproximação de idade cedo, quando 1-e-kx kx k aproximação de idade avançada, quando 1-e-kx 1

( )x =dS( )x

S( )x dx=

nk e kx( )1 e kx n 1

1 ( )1 e kx n

Taxa de Fracasso como Função de Idade em Taxa de Fracasso como Função de Idade em Sistemas com Níveis Diferentes de Sistemas com Níveis Diferentes de

RedundânciaRedundância

Fracasso aleatório dos elementos

Modelos Normais de Modelos Normais de Confiabilidade Confiabilidade

ExplicamExplicamDesaceleração da Mortalidade e Desaceleração da Mortalidade e

Constancia a idades avançadasConstancia a idades avançadas

Lei da Compensação da Lei da Compensação da MortalidadeMortalidade

Por que os Organismos podem Por que os Organismos podem ser Diferentes das Maquinas?ser Diferentes das Maquinas?

Criação do sistema Por agentes macroscópicos Sozinho

Maquinas Sistemas biológicos

Oportunidades do pre-teste dos componentes

“Sujeira” esperada com defeitos iniciais

Demanda para que a redundância alta seja operacional

Redundância esperado no sistema

Demanda da qualidade inicial elevada para cada elemento

Tamanho dos componentes

Grau de miniaturização dos elementos

Número total de elementos no sistema

Estrutura de Confiabilidade de Estrutura de Confiabilidade de (a) aparelhos técnicos(a) aparelhos técnicos e e (b) sistemas (b) sistemas

biológicosbiológicos

Redundância baixa

Carga baixa de danos

Redundância elevada

Carga alta de danos

X - defectdefeito

Modelos de sistemas Modelos de sistemas com a redundância com a redundância

distribuídadistribuída

Os organismos podem ser representados Os organismos podem ser representados como sistemas construídos de blocos como sistemas construídos de blocos conectados de conectados de mm series com elementos series com elementos distribuídos de forma binomial dentro distribuídos de forma binomial dentro dos blocos (Gavrilov, Gavrilova, 1991, dos blocos (Gavrilov, Gavrilova, 1991, 2001) 2001)

Modelo de um organismo com Modelo de um organismo com uma carga inicial de danosuma carga inicial de danos

Taxa de fracasso de um sistema com uma redundância com Taxa de fracasso de um sistema com uma redundância com distribuição binomial (aproximação do período inicial da vida):distribuição binomial (aproximação do período inicial da vida):

xx00 = 0 = 0 - sistema - sistema ideal, Lei da Mortalidade de Weibull ideal, Lei da Mortalidade de Weibull

xx00 >> 0 >> 0 - sistema com muitos danos - sistema com muitos danos,, Lei da Mortalidade de Lei da Mortalidade de Gompertz Gompertz

( )x Cmn( )qk n 1 q

qkx +

n 1

= ( )x0 x + n 1

onde - A idade inicial virtual do sistemax0 =1 q

qk

A idade inicial virtual de um sistema defina a Lei da Mortalidade do sistema:

Lei binomial da Mortalidade

O Homem envelhece como uma maquina com O Homem envelhece como uma maquina com componentes defeituosos do que maquinas feitas por componentes defeituosos do que maquinas feitas por

componentes prístinoscomponentes prístinos

Ao aumentar o Ao aumentar o número de número de componentes componentes ruins, a carga ruins, a carga inicial de dano inicial de dano aumenta. As aumenta. As taxas de taxas de fracasso de fracasso de maquinas maquinas imitam as taxas imitam as taxas de mortalidade de mortalidade do Homemdo Homem

Por que devemos esperar cargas iniciais Por que devemos esperar cargas iniciais elevadas de danos em sistemas biológicos?elevadas de danos em sistemas biológicos?

Argumento geral:Argumento geral:-- os sistemas biológicos são formados pela auto--- os sistemas biológicos são formados pela auto-construção sem o controle de qualidade externa.construção sem o controle de qualidade externa.

Argumentos específicos:Argumentos específicos:

1. A maioria das divisões celulares responsáveis para os erros de copia de DNA ocorrem no desenvolvimento cedo e levam a expansão clonal de mutações

2. Perda dos telomeros é muita elevada no começo da vida

3. Pontos de checagem do ciclo celular estão desativados no desenvolvimento cedo

Evolução da Evolução da Confiabilidade de Confiabilidade de

EspéciesEspéciesA teoria da confiabilidade é compatível A teoria da confiabilidade é compatível com a idéia da evolução biológica.com a idéia da evolução biológica.

Alem disso, a teoria da confiabilidade ajuda Alem disso, a teoria da confiabilidade ajuda as teorias evolutivas na explicação da as teorias evolutivas na explicação da idade do começo de doenças causadas idade do começo de doenças causadas pelas mutações deletérias pode ser pelas mutações deletérias pode ser postergada a idades maiores durante a postergada a idades maiores durante a evolução.evolução.

Evolução da confiabilidade Evolução da confiabilidade da espécieda espécie

As moscas de fruta desde As moscas de fruta desde o começo de suas o começo de suas vidas tem uma vidas tem uma confiabilidade baixa no confiabilidade baixa no design comparadas ao design comparadas ao Homem.Homem.

A mortalidade elevada a A mortalidade elevada a idades maiores das idades maiores das moscas de frutas moscas de frutas comparada com o comparada com o Homem sugere que as Homem sugere que as moscas de fruta são moscas de fruta são construídas de construídas de componentes menos componentes menos confiáveis confiáveis (provavelmente (provavelmente células), que tem taxas células), que tem taxas maiores de fracasso maiores de fracasso comparadas as células comparadas as células humanas.humanas.

Confiabilidade de Aves e Confiabilidade de Aves e MamíferosMamíferos

As aves devem ser muito As aves devem ser muito prudentes na redundância prudentes na redundância de suas estruturas corporais de suas estruturas corporais (porque it comes com um (porque it comes com um custo elevado de massa custo elevado de massa adicional).adicional).

ResultadoResultado: mortalidade : mortalidade maior em idades menores.maior em idades menores.

A adaptação de vôo deve A adaptação de vôo deve forçar a evolução das aves forçar a evolução das aves na direção da confiabilidade na direção da confiabilidade elevada de seus elevada de seus componentes (células).componentes (células).

ResultadoResultado: taxa baixa de : taxa baixa de dano inicial dos elementos dano inicial dos elementos (células) resultando numa (células) resultando numa mortalidade menor a idades mortalidade menor a idades maioresmaiores

Efeito da mortalidade extrínseca Efeito da mortalidade extrínseca sobre a evolução da senescencia em sobre a evolução da senescencia em

peixespeixes..Reznick et al. 2004. Reznick et al. 2004. NatureNature 431, 1095 - 1099 431, 1095 - 1099

Perspectiva da teoria Perspectiva da teoria de confiabilidade:de confiabilidade:

Os predadores Os predadores garantem a seleção garantem a seleção para melhor para melhor performance e carga performance e carga inicial menor de inicial menor de danos.danos.

Por isso, a Por isso, a longevidade aumenta longevidade aumenta em localidades de em localidades de densidades maiores densidades maiores de predadores.de predadores.

Linha sólida – muitos predadores

Linha descontínua – poucos predadores

Os Modelos de Os Modelos de Confiabilidade Não Confiabilidade Não

ExplicamExplicamA Lei de Mortalidade de Gompertz A Lei de Mortalidade de Gompertz

observada em sistemas biológicosobservada em sistemas biológicos

Mas produzem uma lei de Mas produzem uma lei de mortalidade de potencia de mortalidade de potencia de Weibull que aumenta com a idadeWeibull que aumenta com a idade

A Improbabilidade da “Senescência A Improbabilidade da “Senescência Mínima”Mínima”

Aubrey De Grey propus “Strategies for Engineered Aubrey De Grey propus “Strategies for Engineered Negligible Senescence (SENS)” podem ser desenvolvidosNegligible Senescence (SENS)” podem ser desenvolvidosPara retardar envelhecimento nas área de:Para retardar envelhecimento nas área de:

1.1. Mutações de DNA nuclearMutações de DNA nuclear2.2. Mutações da MitocôndriaMutações da Mitocôndria3.3. Acumulo de detrito Intracelular Acumulo de detrito Intracelular 4.4. Acumulo de detrito ExtracelularAcumulo de detrito Extracelular5.5. Perda de célulasPerda de células6.6. Senescência de célulasSenescência de células7.7. Ligações Cruzadas Extracelulares Ligações Cruzadas Extracelulares

A Fundação Methuselah oferece um Prêmio de $4.5M para a extensão da A Fundação Methuselah oferece um Prêmio de $4.5M para a extensão da vida de camundongos de laboratório. Mas isso dificilmente acontecerá. vida de camundongos de laboratório. Mas isso dificilmente acontecerá. Por que?Por que?Isso mexia de acima para baixo com um processo otimizado de baixo Isso mexia de acima para baixo com um processo otimizado de baixo para cima.para cima.Os animais complexos são ajustados para uma Os animais complexos são ajustados para uma senescencia aceleradasenescencia acelerada após a maturidade.após a maturidade.Existem pleiotropias antagônicas maiores na mudança de qualquer Existem pleiotropias antagônicas maiores na mudança de qualquer processo.processo.Somente existem duas estratégias que teriam efeito: Somente existem duas estratégias que teriam efeito: retardar nosso retardar nosso metabolismometabolismo (homem menos eficaz) ou (homem menos eficaz) ou diminuir nossa sexualidadediminuir nossa sexualidade (homem menos desejado). (homem menos desejado).

Biotecnologia: O Substrato GenéticoBiotecnologia: O Substrato Genético

Promessas das Ciências Biológicas:Promessas das Ciências Biológicas:– Eliminação de DoençasEliminação de Doenças– Longevidade vital (“levando ao quadrado a Longevidade vital (“levando ao quadrado a

curva de sobrevivência”)curva de sobrevivência”)– Desenvolvimento ótimoDesenvolvimento ótimo– Teoria da informação da célulaTeoria da informação da célula

A Biologia é um substrato saturado. HAR e a Heterocronia em H. Sapiens vs. Chimpanzés (“Regressando para ir na frente”) Diferenciação Terminal / Dependência do Caminho na biologia complexa Experimento ascendebte não são possíveis (lentos e não éticos). Somente um dos pares da criatividade baixo para cima e cima para baixa fica. Bloqueios da Bioengenharia (farmacológica e genética)

2006

Diferenciação Terminal: Diferenciação Terminal: Homo Homo sapienssapiens é um Substrato Saturado é um Substrato Saturado

A Neurociência acelerará a complexidade tecnológica– Computação a base da biologia. Mimetismo estrutural.

No século 21 a neurofarmacologia e neurotecnologia não vão acelerar a complexidade biológica– A neuro-homeostase resiste as intervenções de “acima

para abaixo” – Somos diferenciados terminalmente e dependentes do

caminho.O Homem dificilmente terá um redesenho biológico

– Carência de tempo, capacidade e motivação para isso. – Mas podemos esperar uma “regressão ao média”

(eliminação de doenças).Existe uma imunidade cultural forte as intervenções

biológicas destrutivas ou não humanas– Ética do grupo, imagem do corpo, identidade pessoal.

Um Desafio Real: “Levando ao quadrado a Um Desafio Real: “Levando ao quadrado a Curva” da LongevidadeCurva” da Longevidade

Em vez de dedicar sua carreira (sem Em vez de dedicar sua carreira (sem sucesso) de tentar criar sucesso) de tentar criar terapias terapias contra o envelhecimentocontra o envelhecimento que nós que nós permite viver alem dos 100 anos, permite viver alem dos 100 anos, pensam de como pensam de como curar ascurar as doençasdoenças que matam muito antes de atingir que matam muito antes de atingir essa idade. Alguns exemplos:essa idade. Alguns exemplos:

Global Países em Desenvolvimento

Doença coronária (17M/ano) Infecções respiratórias (4M/ano)

Câncer (7M/ano) HIV/AIDS (3M/yr)

Diabete (3.2M/ano; 170M) Malaria (1-5M/ano)

Obesidade (1B com excesso de peso, 300M clinicamente obesos)

Diária (2.2M/ano)

Alzheimer (26M vítimas) Tuberculose (2M/ano)

ConclusõesConclusõesA redundânciaA redundância é uma tema chave para é uma tema chave para

entender o processo e a natureza entender o processo e a natureza sistemática da senescencia. Os sistemas que sistemática da senescencia. Os sistemas que são redundantes em números de elementos são redundantes em números de elementos não substituíveis, degradam (i.e., idade) no não substituíveis, degradam (i.e., idade) no tempo, ainda se são construídos de tempo, ainda se são construídos de elementos que não envelhecem.elementos que não envelhecem.

A taxa aparente da senescência ou sua A taxa aparente da senescência ou sua expressão (mensurada como diferencias expressão (mensurada como diferencias etárias nas taxas de fracasso, incluindo as etárias nas taxas de fracasso, incluindo as taxas de mortalidade) é maior para sistemas taxas de mortalidade) é maior para sistemas com níveis maiores de redundância.com níveis maiores de redundância.

O desgaste da redundância O desgaste da redundância durante a vida explica a lei da durante a vida explica a lei da “compensação” da mortalidade observada (a “compensação” da mortalidade observada (a convergência da mortalidade a idades maiores) além da convergência da mortalidade a idades maiores) além da desaceleração da mortalidade a idades maiores, e o desaceleração da mortalidade a idades maiores, e o comportamento assintótico das curvas de mortalidade.comportamento assintótico das curvas de mortalidade.

Os organismos vivos aparentemente são formados com Os organismos vivos aparentemente são formados com cargas iniciais elevadas de danos, cargas iniciais elevadas de danos, e por isso a e por isso a longevidade e os padrões de envelhecimento podem ser longevidade e os padrões de envelhecimento podem ser sensíveis as sensíveis as condições de idade menorcondições de idade menor que determinam que determinam esse dano inicial durante o desenvolvimento cedo. A idéia esse dano inicial durante o desenvolvimento cedo. A idéia da programação cedo na vida da senescencia e a da programação cedo na vida da senescencia e a longevidade podem ter implicações práticas importantes longevidade podem ter implicações práticas importantes no desenvolvimento de intervenções para promover a no desenvolvimento de intervenções para promover a saúde e longevidade.saúde e longevidade.

ConclusõesConclusões

Education

Senescência e longevidade