Diagnósticos histopatologicos das pneumoconioses

S 118 Capelozzi VL, Saldiva PHN

J Bras Pneumol. 2006;32(Supl 2):S118-S131

Diagnósticos histopatológicos das pneumoconioses*Histopathological diagnosis of pneumoconiosis

VERA LUIZA CAPELOZZI1, PAULO HILÁRIO NASCIMENTO SALDIVA2

* Trabalho realizado no Departamento de Patologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo - FMUSP -São Paulo (SP) Brasil1. Chefe do Laboratório de Histopatologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo - USP - São Paulo(SP) Brasil.2. Professor Titular do Departamento de Patologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo - FMUSP.Endereço para correspondência: Paulo Hilário Nascimento Saldiva. Av. Dr. Arnaldo, 455, Cerqueira César - CEP 01246-903, São Paulo, SP, Brasil. Tel: 55 11 3066-7234. E-mail: [email protected]

RESUMOAs doenças asbesto-induzidas constituem um grave problema de saúde em decorrência de um grande número detrabalhadores expostos ao asbesto ao longo dos últimos 50 anos. Processos judiciais contra indústrias que lidam comasbesto somam centenas, com crescente adição de novos casos. O assunto relativo à asbestose é complexo, e muitoembora a história natural das doenças induzidas esteja bem estabelecida, muitas áreas importantes, como a patologia,permanecem ainda pouco compreendidas. No Brasil, desde 1940, o asbesto é explorado comercialmente, sendo que nosúltimos anos sua produção é da ordem de 200.000 toneladas por ano, estimando-se que na atividade de mineração cercade 10.000 trabalhadores foram expostos a essa fibra, desconhecendo-se a estimativa do número de pessoas expostas naprodução de fibrocimento, especialmente telhas e caixas d'água. Um estudo, de cunho inter-institucional, com metodologiade investigação científica apropriada, para avaliar as repercussões sobre a saúde dos trabalhadores nas minas de asbesto,em nosso país foi elaborado e intitulado "Moralidade e Mortalidade Entre Trabalhadores Expostos ao Asbesto naAtividade de Mineração 1940-1996". O objetivo deste trabalho foi fornecer uma visão ampla das doenças asbesto-induzida, com ênfase às dificuldades no diagnóstico histopatológico, através da experiência adquirida com o desenrolardesse projeto.

Descritores: Pneumoconiose/patologia; Asbesto; Asbestose/patologia; Neoplasias pulmonares/patologia;Mesotelioma; Doenças ocupacionais; Exposição ambiental

ABSTRACTAsbestos-related diseases constitute a major health problem due to the great number of workers exposed to asbestos overthe past 50 years. Personal injury lawsuits against industries that deal with asbestos number in the hundreds, and newcases continue to be filed. The scientific issues related to asbestos are complex, and, although the broad outlines ofasbestos-related diseases have been well-established, many significant aspects (such as the pathology involved) are poorlyunderstood. In Brazil, asbestos has been mined commercially since 1940, with production levels recently approaching200,000 tons/year, resulting in the asbestos exposure of approximately 10,000 workers in the mining activity, and anunknown number of workers in asbestos-cement industry, primarily roofers and concrete rooftop water tank installers.One study, using appropriate methods of scientific investigation to evaluate the effects of such exposure on the health ofasbestos mine workers in Brazil was conducted as part of a multicenter study and entitled "Morbidity and MortalityAmong Workers Exposed to Asbestos in Mining Activities, 1940-1996". Drawing upon the experience acquired during thecourse of that study, the objective of the current report was to give an overview of asbestos-related diseases, with aspecial focus on the difficulties involved in establishing the histopathological diagnosis.

Keywords: Pneumoconiosis/pathology; Asbestos; Asbestosis/pathology; Lung neoplasms/pathology; Mesothelioma/pathology; Occupational diseases; Environmental exposure


Diagnósticos histopatológicos das pneumoconioses S 119

INTRODUÇÃO

Com base na experiência que vimos desenvolven-do através de um estudo interinstitucional sobre amorbidade e mortalidade entre trabalhadores expos-tos ao asbesto,(1-9) traçou-se como objetivo para estarevisão discutir critérios diagnósticos que envolvam ocurso da história natural das doenças relacionadas eque terão importância para o diagnóstico final.

Com a indicação da biópsia ou outros procedi-mentos invasivos, caberá ao patologista a palavrafinal sobre a existência ou não de padrões histopa-tológicos característicos das doenças relacionadasao asbesto. Tais padrões histopatológicos não sãode conhecimento universal, principalmente para opatologista não especialista em pulmão. Desta for-ma, o amplo conhecimento dos padrões básicos dereações pulmonares, que na maioria das vezes sãoestereotipadas, constitui-se no primeiro passo parao diagnóstico correto. Essas circunstâncias específi-cas justificam a afirmativa de que as doenças relacio-nadas ao asbesto são ainda consideradas de grandecomplexidade diagnóstica, e necessitam de correla-ção entre a clínica, a imagem e a histopatologia.

QUALIDADE DO MATERIAL E FIXAÇÃOADEQUADA DO TECIDO

A biópsia pulmonar deverá ser fixada em formali-na tamponada a 10% e incluir material suficiente paraprocedimentos histológicos de rotina, bem como paraa análise do tecido pulmonar para detecção de fibrase corpos de asbesto (CA) para complementar a histó-ria ocupacional. Para propósitos clínicos, as seguintescontagens identificam pacientes com exposições ele-vadas:(10) mais de 0,1 milhão de anfibólios (> 5µm)/grama de pulmão seco ou 1 milhão de anfibólios (>1µm)/grama de pulmão seco (microscopia eletrôni-ca); mais de 1.000 CA/grama de tecido seco (100 CA/grama tecido úmido) ou mais de 1 CA/milímetro delavado broncoalveolar (microscopia ótica).

Cada laboratório deverá estabelecer seus valo-res de referência, de acordo, inclusive, com os ní-veis da população geral exposta.

IDENTIFICAÇÃO DOS CA E CORPOSFERRUGINOSOS

O termo corpo ferruginoso refere-se a uma partí-cula mineral à qual macrófagos pulmonares adicio-

naram um envoltório de proteína férrica (ferritina ouhemossiderina). Dependendo da natureza do core,podem ser identificados vários tipos de corpos fer-ruginosos. Assim, os CA compõem um tipo de corpoferruginoso cujo core é a fibra de asbesto (Figura 1).Desta forma, corpos ferruginosos não são específi-cos para asbesto. Quando o “core" é outro como porexemplo o talco, então temos o corpo de talco oucorpo ferruginoso a base de talco (Figura 2). Outrosminerais que podem formar o core do corpo ferrugi-noso são: mica, carbono, carvão e fibras elásticasdegradadas em hemorragias pulmonares crônicas. Anão ser em condições de alta exposição, crisotila emgeral não forma CA, e o que é visualizado mais pro-vavelmente representa os anfibólios. CA podem seridentificados tanto em pessoas com exposição aomineral como na população geral.

Figura 1 - Corpo de asbesto no interior de macrófagoalveolar (seta), Conforme visualizado na coloração Hema-toxilina & Eosina. H & E X400

Figura 2 - Corpo ferruginoso no interior de macrófagoalveolar (seta), conforme visualizado na coloração pelo Azulda Prússia. Perls X400



ANÁLISE DAS FIBRAS E CA NOSTECIDOS HUMANOS

O asbesto ocorre no pulmão em duas formas.A maior parte do mineral encontra-se em forma defibras não revestidas, que é a forma na qual ele éinalado. No pulmão, uma minoria de fibras adqui-re um envoltório de proteína férrica, sendo entãochamadas de corpos de asbesto, uma forma espe-cífica de corpo ferruginoso.(11)

Uma variedade de técnicas pode permitir aavaliação qualitativa e quantitativa da presençade asbesto no tecido pulmonar.(12) Alguns pon-tos devem ser considerados. Exames macroscó-picos e microscópicos de rotina associados comdados radiológicos e clínicos apropriados sãoos métodos primários de diagnóstico das doen-ças relacionadas ao asbesto.(11) Em segundo lu-gar, independentemente do número de corposou fibras encontrados, sua presença por si sónão significa doença. A quantificação de fibrasno tecido fornece uma estimativa do nível deexposição, que pode ou não ser indicador deuma determinada doença. Por exemplo, um ní-vel elevado de fibras de amosita ou uma conta-gem elevada de CA em um paciente com meso-telioma usualmente implicará o asbesto comoagente envolvido, mas o mesmo não poderá serdito com certeza se tratar-se de um carcinomade pulmão;(11) Ademais, com o uso de agentesdigestivos no tecido, a quantificação será ne-cessária e deverá ser comparada em relação àpopulação geral.(12) Uma vez que a populaçãotem asbesto nos pulmões, a mera demonstraçãoqualitativa da presença de fibras ou CA em umtecido digerido não tem valor diagnóstico.

MÉTODOS ESPECÍFICOS DE ANÁLISE

Técnicas como microscopia de polarização,coloração por dispersão e difração quantitativapor raios X são adequadas para identificar o as-besto de produtos específicos ou no ar, mas nãopodem ser usadas em tecido.(11) Como regra, fi-bras retidas no corpo por algum tempo não sãobirrefringentes. Fibras não revestidas podem servisíveis ao microscópio óptico, contudo podemestar abaixo do poder de resolução do micros-cópio e, mesmo quando identificadas, não hácomo diferenciá-las de outros tipos de fibras

comuns nos pulmões.(11)

CA, por outro lado, são facilmente visíveis aomicroscópio óptico (Figura 1), sendo marcado-res específicos de asbesto na maioria da popula-ção.(11) O método mais simples, rápido e menosdispendioso, mas também menos quantificável dedeterminar asbesto no pulmão é o achado ou con-tagem do número de CA nos cortes histológicos.Pelo pequeno volume de tecido contido num cor-te histológico de rotina, em geral 5 microns, ospreparados histológicos são muito insensíveis de-tectores de CA. Todavia, adotamos o mesmo cri-tério proposto por Roggli e Pratt,(13) ou seja, co-nhecido o nível de exposição ao asbesto da po-pulação em questão (não devem ser encontradosapós se examinar de 1 a 100 cortes), a observa-ção de um CA em um corte de 5 microns usual-mente indica exposição ocupacional. Para tanto,o patologista deverá rastrear a procura em 50campos de grande aumento, utilizando para issoaprofundamento dos cortes. Como os CA não sãofacilmente visualizados nos cortes corados porhematoxilina e eosina, colorações para ferro de-vem ser utilizadas, para facilitar ao patologistasua identificação (Figuras 1 e 2). A contagem de-finitiva deverá ser efetuada por microscopia ele-trônica, após digestão enzimática dos cortes depulmão. Esta técnica pode ser realizada mesmoapós a inclusão do tecido pulmonar em blocosde parafina. Os índices numéricos finais deverãoentão ser comparados a índices da população ex-posta em geral, e expressos através de alta oubaixa exposição.(12) No Quadro 1 podem ser apre-ciados alguns valores.(12,14)

Em nossa rotina diagnóstica, examinamos cor-tes de tecido pulmonar de 5 m corados por he-matoxilina e eosina e técnica de Perls, rastreandotodos os campos possíveis se o espécime for oriundode biópsia transbrônquica, ou até 100 camposde grande aumento se a biópsia tiver sido feita acéu aberto, aprofundando os cortes se necessá-rio. A seguir os blocos de parafina seguem paradigestão enzimática e análise sob microscopiaeletrônica.

CLASSIFICAÇÃO DAS DOENÇASRELACIONADAS AO ASBESTO

No Quadro 2 estão relacionadas as principaisdoenças e sua associação com asbesto.(11)



ALTERAÇÕES PLEURAIS NÃONEOPLÁSICAS

A doença pleural é a manifestação mais impor-tante de exposição ao asbesto.(15) As manifestaçõesnão malignas de exposição ao asbesto no espaçopleural incluem as placas pleurais circunscritas, es-pessamento (fibrose) pleural difuso, atelectasia re-donda e derrame pleural relacionado ao asbesto.

Placas pleuraisAs placas pleurais, ao mesmo tempo em que

são os marcadores mais comuns de exposição aoasbesto,(16) constituem-se em doenças relaciona-das ao asbesto. Todas as fibras de asbesto têmigual capacidade de induzir placas pleurais, po-rém a extensão das placas não apresenta relaçãoclara com exposição cumulativa. À macroscopiasão lesões circunscritas, levemente sobrelevadas,esbranquiçadas, irregulares, encontradas na pleuraparietal e, raramente, na pleura visceral.(11) Podemser pequenas ou extensas, e estão comumente lo-calizadas nos segmentos laterais e posteriores daszonas médias dos pulmões, onde então acompa-nham o contorno das costelas e do diafragma. Ge-

ralmente elas acompanham as fissuras lobares epodem invadir o mediastino e o pericárdio, rara-mente, porém, comprometendo os ápices ou sul-co costofrênico. Histologicamente, placas pleuraisassociadas ao asbesto são caracterizadas por le-sões pouco celulares, com extensa colagenizaçãoatravés de fibras em característico arranjo embasket-waven, delimitadas por fino revestimentode células mesoteliais (Figura 3). O envolvimentoda pleura parietal é uniforme, com mínimo espes-samento da pleura visceral, não havendo, porém,adesões entre os dois folhetos. Calcificações pleu-rais freqüentemente se desenvolvem sobre essaslesões fibro-hialinas ao longo do curso de exposi-ção. Tendem a aumentar lentamente de tamanho,durante décadas, e raramente podem levar ao apa-recimento do mesotelioma maligno difuso. São as-sintomáticas desde que não estejam associadas aasbestose pulmonar ou obliteração do seio costo-frênico, consistindo de achados incidentais no ra-diograma de tórax.(17) O exame histopatológico nãoé necessário para o diagnóstico na grande maioriados casos.

Espessamento (fibrose) pleural difusoO espessamento (fibrose) pleural difuso asso-

ciado ao asbesto pode ser localizado ou difuso, euni ou bilateral.(15,18) Macroscopicamente, as lesõesvariam de uma leve opacidade na superfície pleu-ral a uma coloração brancacenta obliterando atransparência habitual da membrana serosa. Es-pessamento difuso é freqüentemente visualizadocomo uma tela de 5 a 10 cm de extensão cranio-caudal, afetando, em 90% dos casos, o seio cos-tofrênico e as fissuras interlobares e interlobula-res. Enquanto as placas pleurais fibrosas compro-metem a pleura parietal, o espessamento fibroso é

Doença Associação Alterações pleurais não neoplásicas + Derrame pleural Espessamento pleural difuso Placa pleural Atelectasia redonda Asbestose (fibrose intersticial) + Câncer de pulmão + Mesotelioma maligno (pleura, peritônio) +

Quadro 2 - Doenças relacionadas ao asbesto

Fibras/mg Média/mg Comprimento Tipo População geral < 1.000 2 a 300 < 5 µm crisotila

< 100 > 5 µm Minas (Quebec) 10 vezes maior Placas pleurais 100 a 5.000/mg Asbestose Grau 0 2.000 a 19.000/mg Grau Ι 135.000/mg Grau ΙΙ 1.370.000/mg Mesotelioma normal a asbestose

Quadro 1 - Fibras de asbesto por microscopia eletrônica no pulmão



uma doença da pleura visceral (Figura 4), que podeocorrer mesmo em pacientes com mínima fibrosepulmonar.(19) Corpos ou fibras de asbesto são fre-qüentemente encontrados na pleura visceral, noparênquima subjacente, ou em ambos (Figura 1).A fibrose pleural difusa não é exclusiva da exposi-ção ao asbesto e pode representar antiga reaçãoinflamatória à tuberculose, cirurgia torácica, trau-ma torácico hemorrágico e reações a drogas. Opadrão radiológico ajuda também na diferencia-ção, já que o achado de alterações intersticiaisbilaterais bibasais em associação com placas pleu-rais sugere fortemente o diagnóstico de exposi-ção ao asbesto. A biópsia poderá ser requerida

quando a lesão torácica for progressiva ou quan-do a malignidade for o diferencial.

Atelectasia redondaA atelectasia redonda é uma rara complicação de

doença pleural asbesto induzida.(2,7,20) É determinadapor cicatrização e fusão dos folhetos parietal e visceral,que resultam na invaginação da pleura e aprisiona-mento do pulmão adjacente, conduzindo à atelec-tasia (Figura 5). O resultado é a formação de umamassa pseudotumoral, cuja tomografia computadori-zada demonstra continuidade entre as áreas de es-pessamento pleural difuso, evidências de perda devolume no pulmão adjacente, ou a característica “cau-

Figura 4 - Fibrose pleural difusa. Visão microscópica pa-norâmica do espessamento fibroso (EF) da pleura visceralH&E X 40

Figura 5 - Atelectasia Redonda. Pequeno aumento paramostrar espessamento pleural (EP) com extensão da fibroseao longo dos septos interlobulares, comprimindo oparênquima pulmonar (PP). H&E X 40 (reproduzido compermissão de Thomas Colby)

Figura 3 - A) Placa pleural fibrosa. Visão panorâmica da histologia mostrando espessamento fibrocelular uniforme datela conjuntiva submesotelial da pleura parietal. H&E X 40; B) Placa pleural. Detalhe do característico arranjo em“basket-waven” (bw) Visto no espessamento da pleura parietal. H&E X 400

A B



da de cometa" de vasos e brônquios entrando emuma massa bem delimitada. A localização do proces-so envolve os segmentos inferior e posterior, e po-dem-se encontrar lesões múltiplas em um terço doscasos. Em outros casos, um derrame pleural lentopode preceder o seu aparecimento. Se a naturezabenigna da lesão é duvidosa na análise radiológica,a broncoscopia ou a biópsia transparietal são neces-sárias para afastar a hipótese de processo neoplásicomaligno.

Derrame pleuralO derrame pleural agudo e benigno pode ser

uma manifestação comum em pacientes com 30 a40 anos de exposição ao asbesto.(21) Em 50% dospacientes, os sintomas ocorrem na vigência depleurisia (dor torácica, dispnéia, tosse e febre), comderrame pleural hemorrágico, exames bioquími-cos normais, eosinofilia e presença de células me-soteliais no líquido pleural obtido por pleurocen-tese. Raramente CA são encontrados, embora elespossam estar presentes no tecido pulmonar subja-cente. O derrame pode persistir por seis meses oumais, sofrer reabsorção espontânea, ou recorrercontralateralmente, não sendo uma indicação demesotelioma futuro, embora estes pacientes te-nham risco de desenvolver asbestose tanto quan-to os pacientes com fibrose pleural difusa. Adicio-nalmente, pacientes com derrame associado aoasbesto têm maior risco de desenvolver fibrosepleural difusa.(14) A biópsia pleural é necessáriaprincipalmente para afastar o diagnóstico de me-sotelioma maligno. Histologicamente, o quadro édominado por pleurisia fibrosa crônica, com mí-nima celularidade. O seguimento do paciente tam-bém é necessário, uma vez que o diagnóstico de-finitivo de derrame pleural benigno não poderáser estabelecido até que seja constatado um inter-valo de três anos livre de tumor.(14)

ASBESTOSE

A asbestose é definida como uma fibrose in-tersticial difusa dos pulmões como conseqüênciada exposição ao asbesto (Figura 6). As caracte-rísticas clínicas e histopatológicas da fibrose sãosemelhantes a outras causas de fibrose intersticial,com exceção do achado de fibras ou CA no teci-do pulmonar, em quantidades maiores que as co-mumente encontradas na população geral. Sua

abordagem deverá ser multidisciplinar e incluiravaliação epidemiológica, clínica, radiológica, pa-tológica e provas de função pulmonar. Na rotinadiagnóstica, sobretudo para o patologista geral,há dificuldades na caracterização morfológica dadoença, sobretudo pela falta de critérios padro-nizados à microscopia óptica e necessidade dese realizar microscopia eletrônica para contageme identificação das fibras. A contagem do tipo enúmero de fibras por grama de pulmão seco, bemcomo a contagem do número de CA devem serrealizadas sempre que possível, pois poderão for-necer informações específicas sobre o tipo de ex-posição, especialmente a presença de anfibóliose sua comparação com as populações não ex-postas. Torna-se, portanto, imperioso o conheci-mento dos padrões morfológicos de apresenta-ção da doença pulmonar e, sobretudo, sua cor-relação com a radiologia.

Asbestose com altos níveis de exposição estágeralmente associada com sinais radiológicos defibrose parenquimatosa. Todavia, é possível quefibrose leve possa ocorrer em baixos níveis de ex-posição, e critérios radiológicos nem sempre se-rão preenchidos em casos de fibrose parenquima-tosa detectada histologicamente.

Do ponto de vista da anatomia patológica, en-tende-se por doença intersticial difusa o compro-metimento inflamatório/fibrótico/remodelador dotecido conjuntivo de sustentação das estruturasparenquimatosas pulmonares, a saber, o interstí-

Figura 6 - Asbestose Pulmonar. Visão panorâmica micros-cópica do grau histológico IV ou pneumonia intersticialusual: alternância de áreas normais (N), fibróticas (F) e de“honey-comb” (HC). H&E X 4.



cio axial (vias aéreas), septal (alvéolos) e periféri-co (subpleural). (Figuras 7 e 8)

No Quadro 3 é apresentada a classificação para asformas histoanatômicas de envolvimento pulmonar naexposição ao asbesto.(11,13,22) A fim de padronizar odiagnóstico histológico e a graduação da asbestose,em nossa rotina temos utilizado a classificação mo-dificada do College of American Pathologists andNational Institute for Ocupational Safety and Health- CAP-NIOSH,(22) preconizada por Roggli-Pratt,(13) porser mais abrangente e levar em consideração lesõesprecoces e avançadas.

Lesões precoces envolvem o interstício axialde sustentação das vias aéreas (bronquíolos ter-minais), sendo por isso classificadas por algunsautores como bronquiolites associadas ao asbes-to(11) ou fibrose intersticial grau Ι.(13) Subseqüente-mente, a doença progride para envolver o ácinopulmonar, ou seja, o interstício de sustentação dosbronquíolos respiratórios, ductos e alvéolos adja-centes, sendo então classificada como fibrose in-tersticial graus ΙΙ, ΙΙΙ e ΙV(13) ou, respectivamente,fibrose intersticial graus ΙΙ , ΙΙΙ e pneumonia in-tersticial usual,(11) de acordo com a extensão his-toanatômica de envolvimento. A fibrose interstici-al grau ΙV(13) ou asbestose pulmonar(11) correspon-de ao padrão histológico pneumonia intersticialusual - UIP, da Classificação Internacional dasPneumonias Intersticiais Idiopáticas proposta recen-temente pela American Thoracic Society e EuropeanRespiratory Society.(23)

O quadro histopatológico é inicialmente domi-nado por reação inflamatória rica em células linfói-des e macrofágicas, que alargam e deformam o te-cido conjuntivo intersticial, numa seqüência pro-gressiva envolvendo bronquíolos e tecido alveola-do do ácino pulmonar (ductos, sacos e alvéolos). A

interação macrófago/linfócito culmina com a libe-ração de substâncias ativadas, citocinas, responsá-veis pela digestão enzimática do citoesqueleto pul-monar e ativação de fibroblastos, que dão início aoremodelamento pulmonar. Com o progredir da do-ença, instala-se a obliteração fibrótica e remodela-mento do ácino pulmonar, com conseqüente fave-olamento e perda funcional das áreas de trocasgasosas. As fibras de asbesto depositam-se ao lon-go das bifurcações brônquicas.

A sistemática para o diagnóstico de asbestosepulmonar deverá incluir: biópsia pulmonar aber-ta; histopatologia; identificação e contagem defibras e CA ao microscópio eletrônico; diagnósticode asbestose pulmonar (correlação clínico-radio-lógica-funcional e grau de exposição); e dificul-dades diagnósticas.

Biópsia pulmonar abertaA biópsia pulmonar aberta é abordagem indica-

da, pois permite classificar o processo dentro doscompartimentos pulmonares. A biópsia transbrôn-quica, por vezes indicada em pacientes sem condi-ções para abordagem invasiva, poderá trazer infor-mações quanto ao estadiamento do processo infla-mação/fibrose e à eventual presença de CA, porémnão permite determinar o padrão histopatológicode envolvimento pulmonar.

HistopatologiaOs critérios histopatológicos incluem: locali-

zação histoanatômica do processo no interstíciopulmonar; extensão do processo nos compartimen-tos pulmonares; determinação da injúria paren-quimatosa; determinação da reação parenquima-tosa à injúria; determinação do padrão histológi-co de envolvimento (fibrose intersticial grau Ι , fi-

CAP-NIOSH Churg Roggli-PrattFibrose intersticial Fibrose intersticial

Interstício axial Grau I Bronquiolite associada Grau I (bronquíolos terminais) ao asbesto Interstício axial + Fibrose intersticial Fibrose intersticial (bronquíolos respiratórios) Interstício septal Grau II Grau II Interstício periférico Grau III ou Grau III (ácino pulmonar) Grau IV Asbestose Pulmonar Pneumonia intersticial usual - UIP

(Pneumonia intersticial usual - UIP)

Quadro 3 - Classificação dos padrões histoanatômicos de envolvimento pulmonar na exposição ao asbesto



brose intersticial graus ΙΙ e ΙΙΙ , pneumonia inters-ticial usual ou fibrose pulmonar grau ΙV); identifi-cação do CA (hematoxilina e eosina, e técnica dePerls); e classificação do padrão histoanatômicoassociado ao asbesto (Quadro 3).

O primeiro critério histológico de envolvimen-to pulmonar é localizar, ao menor aumento domicroscópio, o processo no interstício pulmonar:axial, septal ou periférico. A seguir, ainda no me-nor aumento, determina-se a extensão do proces-so nos compartimentos pulmonares: lobular (bron-quíolo terminal) e acinar (bronquíolo respiratório,ductos e alvéolos). Passa-se então a determinar,agora ao maior aumento do microscópio, o tipode injúria (necrose, degeneração, edema, hemor-ragia, infarto, neoplasia, etc) e a reação (inflama-ção/reparação/remodelamento, cistos). Nesta fasejá é possível determinar o padrão histológico ge-ral de envolvimento pulmonar em três entidades:fibrose intersticial grau Ι , fibrose intersticial grausΙΙ e ΙΙΙ , e pneumonia intersticial usual ou fibroseintersticial grau ΙV.

A fibrose intersticial grau I corresponde à in-flamação/fibrose envolvendo o interstício axialperibronquíolo terminal com ou sem extensão aointerstício septal dos alvéolos imediatamenteadjacentes ao lóbulo pulmonar. A fibrose intersti-cial grau ΙΙ ou ΙΙΙ refere-se à inflamação/fibroseenvolvendo o interstício axial, com extensão aointerstício septal dos alvéolos do ácino. A pneu-monia intersticial usual corresponde a inflama-ção/fibrose/cistos, envolvendo o interstício axi-al, septal e periférico do ácino, em uma caracte-rística heterogeneidade temporal ao menor au-mento do microscópico, intercalados com áreasde pulmão normal.

O próximo critério deve incluir a identificaçãode CA (Figura 1), inicialmente à hematoxilina eeosina e posteriormente sob coloração com o azulda Prússia (técnica do Perls). A procura dos CAdeverá incluir o rastreamento de 1 a 100 camposde grande aumento, utilizando cortes seriados doespécime.(13) A identificação de um corpo de as-besto na vigência de um dos três padrões histoló-gicos descritos fecha o diagnóstico de fibrose in-tersticial ou pneumonia intersticial usual associa-da ao asbesto. A classificação da fibrose interstici-al ao asbesto deve ser graduada de acordo com aextensão de comprometimento do lóbulo ou áci-no pulmonar (Quadro 3).

Diagnóstico final de asbestose pulmonarO diagnóstico histológico final de asbestose

inclui a identificação de fibrose intersticial difusaem tecido pulmonar (Figuras 6, 7 e 8) adequada-mente inflado, em locais distantes da presença deum câncer ou outras tumorações, acrescida da pre-sença de dois ou mais CA em cortes de tecido de1 cm2,

(12-13) ou uma contagem de fibras não reves-tidas acima dos padrões determinados pelo labo-ratório em questão.(1,10)

Contagem de fibras ao microscópio eletrônicoNa impossibilidade de ser efetuada de rotina,

seu uso é obrigatório para o diagnóstico definiti-

Figura 8 - Asbestose Pulmonar. Detalhe do comprometi-mento do interstício septal com formação dos focos fibro-blásticos (FF) denotando atividade da doença. H&E X 400

Figura 7 - Asbestose Pulmonar. Visão panorâmica do com-prometimento dos interstícios axial, septal, e periférico,distorcendo a histoarquitetura lobular e acinar habitual.H&E X 4



vo de asbestose pulmonar em duas situações. Naprimeira, quando houver história de alta exposi-ção durante o período crítico, e curso clínico dedoença intersticial difusa, porém com padrão his-topatológico não característico (por exemplo, umagranulomatose ou bronquiolite obliterante compneumonia organizante). Na segunda, há o pa-drão histopatológico característico, sem a presen-ça do corpo de asbesto, e curso clínico favorável,porém a história é de baixa exposição ocupacio-nal ou fora do período crítico.

Dificuldades para o diagnósticoHá evidências de que casos raros de asbestose

ocorrem sem significativo número de CA. Estes ca-sos são reconhecidos - distinguíveis da fibrose pul-monar idiopática - somente pela análise de fibrasnão revestidas em pulmão seco. Alguns casos deasbestose relacionada à exposição à crisotila purapodem ocorrer, com um prolongado intervalo en-tre a última exposição e o diagnóstico, e poucosou não detectáveis CA, além de baixa contagemde fibras no pulmão seco. A existência de tais ca-sos é especulativa e, se o diagnóstico puder serfeito, deverá ser realizado em outras bases clíni-cas ou radiológicas, combinadas com os dados deexposição.

Padrões fibroinflamatórios outros além da con-vencional asbestose têm sido descritos em traba-lhadores com exposição ocupacional ao asbesto,incluindo um padrão semelhante à pneumonia in-tersticial descamativa, a ocorrência de inflamaçãogranulomatosa, um quadro que lembra pneumo-nia intersticial linfóide, e bronquiolite obliterantecom pneumonia organizante. Embora o padrão depneumonia intersticial descamativa com CA sejaprovavelmente asbesto-relacionado, os outros pa-drões não têm sido associados ao asbesto.

As dificuldades maiores para o diagnóstico finalde asbestose incluem algumas situações citadas aseguir. Na ausência de um dos três padrões histo-patológicos descritos, porém com o corpo de as-besto presente, o diagnóstico final de asbestose deveembasar-se na história ocupacional, no curso clínico-radiológico-funcional de doença pulmonar difusae, o mais importante, na identificação e contagemde fibras pela microscopia eletrônica. Só nestas si-tuações é que, por exemplo, um padrão histopa-tológico de pneumonia organizante (antiga bron-quiolite obliterante com pneumonia organizante) ou

sarcoidose, pode ser considerado forma de apre-sentação da asbestose pulmonar. Em outra situa-ção, como, por exemplo, diante de um padrão his-topatológico de pneumonia intersticial usual comausência de CA, de curso clínico-radiológico-fun-cional de doença pulmonar difusa, porém com con-tagem de fibras inferior ou dentro dos padrões en-contrados na população geral, o diagnóstico deasbestose pulmonar deve ser cauteloso, mesmo navigência de história ocupacional compatível. Nestecaso, outras causas (colagenoses, idiopática) deve-rão ser investigadas como base para a pneumoniaintersticial usual. Da mesma forma, diante de umpadrão histopatológico de pneumonia intersticialusual sem o CA, com impossibilidade de se realizarmicroscopia eletrônica, porém com história de altaexposição ocupacional, seguindo curso clínico-ra-diológico-funcional de doença pulmonar difusa, serápotencialmente viável estabelecer-se o diagnósticode asbestose pulmonar.

Pelo que foi exposto, depreende-se que o pa-tologista, o clínico e o radiologista devem estaratentos para a presença obrigatória dos seguintesrequisitos antes de estabelecer um diagnóstico deasbestose pulmonar: padrão histopatológico decomprometimento inflamatório/fibrótico do inters-tício pulmonar, na forma de fibrose intersticial(graus ΙΙ , ΙΙΙ e ΙV); exposição ocupacional; cursoclínico-radiológico-funcional de doença pulmo-nar difusa; contagem e determinação de fibras àmicroscopia eletrônica acima dos níveis padroni-zados para a população geral.

CÂNCER DE PULMÃO

O risco de câncer de pulmão em populaçõesexpostas ao asbesto é sabidamente conhecido.Entretanto sua ocorrência depende, dentre ou-tros fatores, da carga ou dose de exposição edo tipo de fibra envolvido. Inúmeros estudosepidemiológicos demonstram essa correla-ção.(11,13-14) O risco é maior ainda quando a as-bestose está presente,(10) sendo que o risco rela-tivo também parece aumentar em relação à gra-vidade da fibrose pulmonar e da carga de fibrasno pulmão.(1,12) Alguns estudos revelam altas fre-qüências, acima de 40%, de câncer de pulmãoem portadores de asbestose,(22) enquanto outraspesquisas mostram proporções de até 18% emalgumas coortes.(10-12)



Os quatro tipos maiores de câncer de pulmão(escamoso, adenocarcinoma, pequenas e grandescélulas) podem estar relacionados com a exposi-ção ao asbesto, sendo possível a ocorrência dequalquer um deles. Não há predileção para um tipohistológico ou outro, e não há diferenças em rela-ção aos cânceres atribuídos a outras causas.(22)

Em qualquer circunstância é de fundamentalimportância estimar-se a carga ou dose de expo-sição, pois com pouco tempo de exposição emaltas concentrações, o risco para seu aparecimen-to é duas ou mais vezes maior.(1,10) Em exposiçõesmuito elevadas (sinais de asbesto na atividadeocupacional de isolamento térmico ou acústico),o risco de câncer de pulmão pode dobrar mesmocom exposições menores que um ano.

O risco relativo para esse tipo de tumor é esti-mado em 0,5% a 4% para cada fibra por centímetrocúbico por ano (fibra - ano) da exposição cumula-tiva, que no nível de 25 fibras-ano tem um riscoestimado duas vezes maior de ocorrência deste tu-mor. A carga pulmonar de 2 milhões de fibras deanfibólio maiores que 5 m por grama de pulmãoseco ou de 5 milhões de fibras de anfibólio meno-res que 1 m pode correlacionar-se com o dobro dorisco de aparecimento do câncer de pulmão.(1,10) Estaé seguramente uma das principais razões para que,sempre que possível, deva ser determinada a cargade tipos de fibras no tecido pulmonar, bem como acontagem de CA no tecido e lavado broncoalveolar.

Esta concentração de fibras guarda um parale-lismo com a contagem de CA. Os achados de 5.000a 15.000 CA por grama de pulmão seco ou de 5 a10 CA por ml de lavado broncoalveolar são com-paráveis à carga de fibras e quando essa concen-tração é menor que 10.000 CA/grama de pulmãoseco, a análise de fibras por microscopia eletrôni-ca é recomendada.(1,10)

Sabendo-se que a crisotila, em função de seuclearance mais rápido, ou menor biopersistência,não se acumula nos pulmões, da mesma forma queos anfibólios, considera-se como melhor indica-dor para risco de câncer de pulmão a exposiçãocumulativa em fibras-ano e não a análise da cargade fibras no tecido pulmonar.

Devido à alta incidência de câncer de pulmãona população geral, em que estão presentes fu-mantes e não fumantes (30% ocorrem em não fu-mantes e não expostos ao amianto),(22) não é pos-sível provar com precisão determinística que o

asbesto seja o fator causal para determinado paci-ente, visto como um indivíduo, mesmo quando aasbestose está presente. As estimativas do riscorelativo de câncer de pulmão relacionado com aexposição ao asbesto são baseadas em diferentesestudos de bases populacionais, nas quais não seevidencia consenso, mas sim pontos controversos.Entretanto, elementos vinculados a causas reque-rem conclusões médicas baseadas em análises pro-babilísticas para que se possa inferir ou imputar adeterminada exposição o fator causal ou contri-buinte para a doença. A exposição cumulativa aoasbesto, em bases probabilísticas, deve ser consi-derada um dos principais critérios para atribuiçãodo risco para câncer de pulmão.

A presença de asbestose é um indicador de altaexposição ao asbesto e também pode ser conside-rada como risco adicional para o câncer de pul-mão. Entretanto, alguns autores referem que a nãoocorrência de asbestose não seja condição paraexcluir-se essa fibra como fator contribuinte parao aparecimento da neoplasia.(10) No mesmo senti-do, a presença de placas pleurais é um indicadorde exposição ao asbesto. Quando isoladas, oupouco expressivas podem ser correlacionadas abaixas exposições. Quando muito expressivas, bi-laterais, extensas, com espessamento pleural difuso,bilaterais ou não, podem ser associadas a exposi-ções mais intensas. Estes casos devem ser consi-derados como preditivos ou indicadores de mor-bidade e sua atribuição ao câncer deverá ter su-porte consistente na história ocupacional, comsubstancial exposição cumulativa e contagem defibras e CA no tecido pulmonar.(12) Dessa forma,consideramos que em estudos epidemiológicosprospectivos os portadores de placas pleurais de-vem ser reavaliados, tendo em vista estes fatoresque atribuem maior risco de neoplasia.

Embora os efeitos do consumo tabágico noscasos de câncer de pulmão sejam conhecidos eestimados, os efeitos do risco de exposição aoasbesto devem ser devidamente considerados, es-pecialmente conhecendo-se suas ações sinérgicasmultiplicativas.(10)

MESOTELIOMA MALIGNO

O mesotelioma maligno compromete qualquermembrana serosa e pode ser induzido por inala-ção do asbesto.(22) Estudos epidemiológicos e aná-



lises mineralógicas cuidadosos estabelecem dire-tas evidências de que a maioria dos mesoteliomassão encontrados em indivíduos expostos ao ami-anto ou asbesto.(11) Mesmo em casos de mesotelio-mas em mulheres, que são de duas a dez vezesmenos comuns que em homens, a análise minera-lógica dos tecidos para detecção de fibras mine-rais revela contagens de anfibólios nos pulmõesmaior do que nos controles.(11)

Com exceção de certos tipos histológicos demesotelioma que são benignos, ou de potencialintermediário (por exemplo, mesotelioma multi-cístico, mesotelioma benigno papilífero), todosos tipos de mesotelioma maligno podem ser in-duzidos pelo asbesto, com os anfibólios mos-trando maior potencial carcinogênico do que acrisotila.

Contagens de fibras nos pulmões excedendoos padrões estabelecidos pelo laboratório em ques-tão, ou a presença radiológica ou patológica delesão tecidual associada ao asbesto (por exemplo,asbestose ou placas pleurais) ou evidencias histo-patológicas de conteúdo anormal de asbesto (porexemplo, CA nos cortes histológicos de pulmão)deverão ser suficientes para relacionar um caso demesotelioma à exposição ao asbesto em bases deprobabilidade. Na ausência de tais marcadores, umahistória de significativa exposição ocupacional,doméstica ou ambiental será suficiente.(1,10)

Os seguintes pontos deverão ser considera-dos ao se estabelecer a etiologia ocupacional:(10)

a grande maioria dos mesoteliomas é devida àexposição ao asbesto; mesotelioma pode ocorrerem casos com baixa exposição ao asbesto, toda-via, cargas baixíssimas de exposição traduzemriscos extremamente baixos; em torno de 80%dos pacientes com mesotelioma referem algumgrau de exposição ocupacional ao asbesto, deforma que sempre deverá ser investigada cuida-dosamente a história ocupacional e ambiental;uma história ocupacional de breve exposição de-verá ser considerada como suficiente para que omesotelioma seja designado como relacionado àocupação; um mínimo de dez anos a partir daprimeira exposição é requerido para atribuir omesotelioma à exposição ao asbesto, mesmo quena maioria dos casos o intervalo de latência sejamaior (30 a 40 anos).

O tabagismo não tem influência no risco parao mesotelioma.

Dificuldades no diagnóstico dos mesoteliomasmalignos

O diagnóstico do mesotelioma maligno apre-senta dois problemas principais. O primeiro dizrespeito ao estabelecimento do diagnóstico combase nas evidências patológicas. O segundo é di-ferenciar mesoteliomas de carcinomas e sarcomasmetastáticos à pleura ou peritônio e de sarcomasprimários da parede torácica. Todos estes tumorespodem mimetizar intimamente as apresentaçõesmacroscópica e microscópica do mesotelioma.(11,14)

Biópsias por agulha algumas vezes permitem o diag-

Antígeno Mesotelioma Carcinoma Queratina + + Vimentina + + EMA + + CEA - + Leu M1 - + B72.3 - + HMFG +* +* BER-EP4 +/- + Componente secretório - + Lactogênio placentário humano - + Antígenos grupo sanguíneo Lewis - + Trombomodulina + + K1 + - ME1 + + HBME1 +* +* Calretinina + -

Quadro 5 - Imunohistoquímica para carcinomas emesoteliomas

Principais reações. A maioria dos anticorpos que coramprimariamente carcinomas também coram ocasionalmentemesoteliomas e vice-versa; *Coloração citoplasmática vistasomente em carcinomas, forte coloração da membranacitoplasmática vista só nos mesoteliomas.

Epitelial Tubulopapilífero epitelióide (células mesoteliais - like) (Figuras 9A e 9B ) adenomatóide Sarcomatoso semelhante a fibrossarcoma ou fibrohistiocitoma maligno (Figuras 9E e 9F) com elementos heterólogos lembrando condrossarcoma ou osteossarcoma desmoplásico (Figuras 9G e 9H) Misto epitelial e sarcomatoso (Figuras 9C e 9D)

Quadro 4 - Padrões histológicos do mesotelioma maligno



Figura 9 - Padrões histológicos dos mesoteliomas. H&E

A B

C D

E F

G H



nóstico, mas menos freqüentemente que biópsiasabertas. Já o diagnóstico do mesotelioma em ba-ses citológicas permanece controverso.

O Quadro 4 mostra um esquema para subclas-sificar mesoteliomas malignos pelo exame histo-lógico.(8-9) Genericamente, podem ser divididos emepiteliais (75%), sarcomatosos (22%) e mistos(24%) .

O consenso na literatura para o painel imuno-histoquímico a ser utilizado para separar mesote-liomas e carcinomas é apresentado no Quadro 5.Os marcadores mais usados para carcinomas sãoCEA, B72.3, LeuM1, BEREP4 combinados, confe-rindo boa especificidade.(8-9,11) HBME1 funciona emparafina, mas cora 50% dos adenocarcinomas.Trombomodulina cora mesoteliomas e poucos car-cinomas, mas é freqüente em adenocarcinomas. Acalretinina cora 100% dos mesoteliomas e apenas10% dos carcinomas em cortes de parafina. Nãohá uma reação imunohistoquímica definitiva parao diagnóstico e seu uso deve sempre ser valoriza-do à luz da apresentação histológica e macroscó-pica da lesão.

OUTROS TUMORES NA EXPOSIÇÃO AOASBESTO

Carcinomas de laringe, esôfago, gástrico e colo-retal têm sido epidemiologicamente associadoscom exposição ao asbesto. Porém uma real asso-ciação entre asbesto e achados histológicos nun-ca foi demonstrada. Todos estes tumores são co-muns na população geral e apresentam várias bemdocumentadas causas, como tabagismo (laringe,esôfago), álcool (laringe, esôfago), dieta (gástri-co, colo-retal) e classe social. Recentes estudostêm concluído que não há evidências concretaspara um risco elevado de qualquer destes tumoresem trabalhadores expostos ao asbesto, nem háevidências para efeito dose-resposta.(22) As mes-mas considerações são válidas em relação às neo-plasias linfoproliferativas.(22)

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Health & Medicine

Diagnósticos histopatologicos das pneumoconioses