Enfisema PulmonarEnfisema PulmonarDeficiência da proteína α1 - antitripsina (AAT)

Enfisema Pulmonar

É um transtorno em que as estruturas dos pulmões conhecidas como alvéolos ou sacos aéreos incham-se de maneira excessiva.

Este inchamento excessivo promove a destruição das paredes alveolares, o que causa uma diminuição da função respiratória.

Os síntomas precoces da enfisema incluem falta de ar e tosse.

Reconstrução tridimensional de uma tomografía computarizada (TC) de um paciente com deficiência severa de AAT.

A enfisema, representada pelas áreas escuras, aparece predominantemente na zona inferior dos pulmões, tal como se assinala com as flechas.

Enfisema Pulmonar

Sintomas

Perda da capacidade respiratória Oxigenação insuficiente Chiado no peito Capacidade reduzida para exercícios

físicos

Causas

Infecções das vias aéreas Tabagismo Poluição do ar Herança genética caracterizada pela

deficiência de uma proteína chamada α1 –

antitripsina (AAT) que pode também

provocar doenças hepáticas.

O enfisema causado pela deficiência da α1 – antitripsina (AAT) surge em idade precoce, enquanto que, quando causado por outros fatores, como o tabagismo, ocorre em idades mais avançadas, após muitos anos de fumo.

A estreita relação entre a deficiência de AAT e o desenvolvimento de enfisema foi descrita pela primeira vez em 1963, por Laurell e Ericksson, que notaram a ausência da banda α1 (alfa1) na eletroforese de proteínas. A principal função da AAT é de proteger os tecidos da elastase, enzima produzida pelos neutrófilos.

Deficiência de α1 – antitripsina (AAT)

A deficiência da α1 – antitripsina é uma doença genética autossômica co-dominante.

Para que a doença se manifeste, é necessário que o indivíduo herde dois genes anormais – um do pai e outro da mãe.

Deficiência de α1 – antitripsina (AAT)

O Alfa-1 se caracteriza por uns níveis no sangue muitos baixos ou inexistentes de uma proteína chamada AAT (alfa-1 antitripsina) que é produzida pelo fígado. A função principal da AAT é de proteger o tecido pulmonar da inflamação ocasionada pelas infecções e pelos irritantes inalados, como a fumaça de cigarro.

Os baixos níveis da AAT em sangue ocorrem porque o fígado não pode liberar a AAT com rapidez normal.  Numa porcentagem pequena dos afetados, a acumulação da AAT ocasiona dano grave ao fígado.

Manifestações do Alfa-1

Asma com uma obstrução de fluxo de ar que não reverte completamente depois de um tratamento agressivo com broncodilatadores.

Dilatação das vias aéreas (bronquiectasias) Cirrose hepática em crianças, adolescentes e adultos Hepatite crônica e câncer do fígado em adultos Inflamação dos vasos sanguíneos pequenos

Sinais e sintomas mais comuns da Alfa-1

Falta de ar em repouso ou ao realizar algum esforço Fadiga ou ofegação Tosse crônica Infecções pulmonares frequentes Alergias durante todo o ano Rápida deterioração da função pulmonar sem uma história

significativa do tabagismo Coloração amarelada de olhos e pele Vômito de sangue ou rastro de sangue nas fezes

Classificação das variantes da deficiência de α1 - antitripsina

Níveis normais de antitripsina Níveis baixos ou menos que 35% do normal Níveis nulos ou sem atividade Antitripsina disfuncional

(presença de α1 – antitripsina com função anormal)

α1 - Antitripsina

É uma glicoproteína de 52kDa sintetizada primariamente pelo fígado (hepatócitos) e codificada no cromossoma 14q31-32.115-17

Possui atividade de inibição proteolítica da elastase neutrofílica e de outras proteinases

É uma enzima inibidora “in vitro” da protease tripsina pancreática

α1 - Antitripsina

Inicialmente se denominou assim pela sua habilidade de inibir a tripsina pancreática

A deficiência de α1-antitripsina provoca a destruição lenta das fibras elásticas dos pulmões – Enfisema Pulmonar

Glicoproteína de cadeia polipeptídica única de 394 resíduos de

aminoácidos

Três dos seus resíduos de asparagina tem carboidratos ligados às

suas cadeias laterais

Possui formato alongado: 30% em α–hélice e aproximadamente

40% em folhas beta

Possui um grupo metionil-seril (posição 358 e 359) onde se liga ao

centro ativo das serinoproteases

Possui ligação com a protease apertada chamada por isso de

“suicida”.

Características da α1 - Antitripsina

Funções da α1 - antitripsina

α1 – antitripsina

elastase neutrofílica (protease serina que é responsável pela

hidrólise da elastina no pulmão)

inibe

Com a perda da capacidade inibidora da α1 – antitripsina a atividade da elastase (enzima produzida pelos neutrófilos) pode ocasionar enfisema pulmonar

Funções da α1 - antitripsina

A α1–antitripsina também protege os tecidos em períodos de stress, como na inflamação.

Medida da α1 – antitripsina

Pode-se medir a atividade antiproteolítica no plasma utilizando substratos sintéticos como a N-benzoil-DL-arginina-p-nitroanilida

Usa-se a tripsina como enzima porque 95% da atividade antitripsínica do plasma são devidos à α1–antitripsina.

Utiliza-se também a radioimunodifusão, mas seu uso é mais útil em casos de doenças genéticas

Conseqüências da mutação de Glu para Lys

Mudança de um aminoácido ácido para um básico pode ser grave.

A antitripsina mutante (variante Z) é pobremente secretada das células hepáticas.

A proteína mutante (variante Z) acumula-se no retículo endoplasmático.

A ponte salina Glu342 e Lys290 deixa de ser formada ocasionando em dobras lentas da molécula.

Aminoácidos hidrofóbicos interajem com aminoácidos similares causando agregação e o fracasso da secreção

Observações importantes

O tabagismo leva a uma deficiência de α1 – antitripsina a partir da oxidação dos resíduos de metionina ao sulfóxido que leva à inativação de proteínas, inclusive a α1 – antitripsina.

A oxidação biológica de resíduos de metionina nas proteínas pode ser obtida por íon hipoclorito, peróxido de hidrogênio ou superóxidos e radicais hidroxilas.

A provável oxidação da metionina pode ser decorrente de algum agente presente na fumaça do cigarro

Os resíduos de metionina oxidada podem contribuir para patologias como artrite rematóide e cataratas do cristalino.

Tratamento da Enfisema

A meta do tratamento é aliviar os sintomas do doente e prevenir a progressão da doença.

Estudos estão sendo realizados para esclarecer melhor o mecanismo de lesão no fígado para se obter possibilidades de tratamento que bloqueie essas lesões.

Podem ser usados corticóides ou broncodilatadores, por via oral ou inalatória.

A terapia do oxigênio também beneficia muitos pacientes aliviando os sintomas.

Tratamento da Enfisema

α1 – antitripsina recombinantes

Muitos progressos foram feitos para a administração de α1 – antitripsina recombinante sob forma de aerossol.

Essa proteína recombinante foi isolada de células de leveduras transformadas ainda que para expressarem um gene ativo para a α1 – antitripsina humana.