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Fármacos eficazes no tratamento da epilepsia Goodman e Gilman

Fármacos eficazes no tratamento da epilepsia

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Page 1: Fármacos eficazes no tratamento da epilepsia

Fármacos eficazes no tratamento da epilepsia

Goodman e Gilman

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introdução

• Tratamento é sintomático ->inibem as convulsões;• Não existe profilaxia eficaz e nem cura.• Adesão ao tratamento é um problema por ser

prolongado e ter inúmeros efeitos colaterais;• Mecanismo de ação é dividido em 3 categorias:

inativação de canal de Na+ voltagem dependente; inibição sináptica mediada pelo GABA e canal de

Ca+ ativado por voltagem de corrente T.

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introdução

• Fármacos contra as formas mais comuns de convulsões, crise tônico-clônicas parciais e secundariamente generalizadas funcionam pelo mecanismo de inativação dos canais de Na+ voltagem dependentes e inibição sináptica pelo GABA.

• Fármacos usados na crise de ausência funcionam pelo mecanismo de ativação de canal de Ca+ voltagem corrente T dependente.

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Terminologia e classificação epilépticas

• Convulsão -> alteração de comportamento causada pela ativação desordenada, sincrônica e rítmica de grupos de neurônios cerebrais.

• Epilepsia -> distúrbio da função cerebral caracterizado pela ocorrência periódica e imprevisível de convulsões.

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Terminologia e classificação epilépticas

• Crises convulsivas -> podem ser não-epilépticas no cérebro normal por tratamento como eletrochoque ou convulsivante químico e podem ser epilépticas quando ocorrem sem estímulo evidente.

• Os anticonvulsivantes inibem as convulsões , mas não é claro o seu valor profilático na sua prevenção (epileptogênese).

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Terminologia e classificação epilépticas

• Acredita-se que as convulsões surjam no córtex cerebral.

• São classificadas as convulsões em: Parciais: de origem do córtexGeneralizadas que envolvem ambos

hemisférios cerebrais desde o início;• As manifestações da crise dependem do local

no córtex na qual elas se originam.

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Terminologia e classificação epilépticas

• Convulsão parcial simples tem preservação da consciência

• Convulsão parcial complexa tem acometimento da consciência

• O tipo da convulsão determina o fármaco de escolha para o tratamento.

• Síndrome epiléptica se refere ao conjunto de sintomas associados ao tipo de convulsão, etiologia, idade do início dos sintomas e outros fatores.

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Terminologia e classificação epilépticas

• As epilepsias parciais podem consistir em qualquer tipo de convulsão parcial e respondem a quase 60% do total das epilepsias.

• Lesões no córtex podem ser causadas por tumor, malformação, trauma, acidente vascular, entre outros, que costumam ser evidentes em exames de imagem (RM).

• Epilepsias genéticas são mais comuns nas convulsões generalizadas e são 40% de todas as epilepsias.

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Natureza e mecanismos das convulsões e fármacos

• Epilepsias parciais (fisiologia):Neurônios sofrem despolarização e

desencadeiam potenciais de ação de alta frequência, típico de convulsão.

Inibição seletiva do padrão de disparo reduz as convulsões e os efeitos indesejados, os fármacos carbamazepina, lamotrigina, fenitoína e ácido valproico inibem o disparo de alta frequência em concentrações eficazes.

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Natureza e mecanismos das convulsões e fármacos

• Epilepsias parciais (fisiologia):A inibição dos disparos de alta frequência é

mediada pela redução da capacidade dos canais de Na+ de se recuperar da inativação.

A abertura de canais de Na+ desencadeada por despolarização é necessária para um potencial de ação, após a abertura os canais se fecham espontaneamente devido ao processo de inativação.

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Natureza e mecanismos das convulsões e fármacos

• Epilepsias parciais (fisiologia):A inativação causa o período refratário durante o

qual não é possível evocar outro potencial de ação. A recuperação da inativação permite aos canais de

Na+ serem balanceados para participar de outro potencial de ação.

O disparo em baixas velocidades permitem que os canais de Na+ tenham tempo para se recuperar da inativação, esta passa a ter pouco ou nenhum efeito sobre os disparos de baixa frequência.

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Natureza e mecanismos das convulsões e fármacos

• Epilepsias parciais (fisiologia):A redução da taxa de recuperação dos canais

de Na+ da inativação limitaria a capacidade de um neurônio disparar em altas frequências o que é o efeito da carbamazepina, lamotrigina, fenitoína, topiramato, ácido valpróico e zonisamida contra as convulsões parciais.

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Natureza e mecanismos das convulsões e fármacos

• Epilepsias parciais (fisiologia):

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Natureza e mecanismos das convulsões e fármacos

• Epilepsias parciais (fisiologia):O mecanismo das convulsões sugerem que a

intensificação da inibição sináptica pelo GABA reduz a excitabilidade neural e aumenta a o limiar de convulsão.

Fármacos podem inibir as convulsões ao regular a inibição sináptica GABAérgica por ação em diferentes locais da sinapse.

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Natureza e mecanismos das convulsões e fármacos

• Epilepsias parciais (fisiologia):O principal receptor pós sináptico é o GABAA.

A ativação desse receptor altera a inibição da célula pós sináptica por aumentar o fluxo intracelular de Cl-, o que hiperpolariza o neurônio.

Concentrações de benzodiazepínicos e barbitúricos aumentam a inibição mediada pelo receptor por diferentes ações

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Natureza e mecanismos das convulsões e fármacos

• Epilepsias parciais (fisiologia):É este o mecanismo que fundamenta a eficácia

desses compostos nas convulsões parciais e tônico-clônicas em humanos.

Concentrações mais elevadas (como as usadas em estado epiléptico) podem inibir o disparo de alta frequência de potenciais de ação.

O ϒ-vinil GABA (vigabatrina) inibe a enzima GABA transaminase, o que aumenta a quantidade de GABA disponível na sinapse.

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Natureza e mecanismos das convulsões e fármacos

• Epilepsias parciais (fisiologia):O aumento da inibição mediada pelo GABA é

o mecanismo anticonvulsivante da tiagabina, esta inibe o transportador do GABA (GAT-1) e reduz a captação neuronal e glial de GABA.

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Natureza e mecanismos das convulsões e fármacos

• Epilepsias de início generalizado: crise de ausênciaSurgem do disparo recíproco entre o tálamo e o

córtex cerebral.São as mais estudadas.A estimulação de baixa frequência, no tálamo,

desencadeava ritmos corticais ao EEG semelhantes às descargas espiculadas típicas das crises de ausência.

Registros intracerebrais mostraram o envolvimento talâmico e neocortical na descarga espiculada das crises de ausência.

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Natureza e mecanismos das convulsões e fármacos

• Epilepsias de início generalizado: crise de ausênciaAs descargas espiculadas são marcadas no EEG

com frequência de 3/s, são bilaterais sincrônicas registradas em eletrodos no tálamo e neocórtex. São associadas a disparos de potenciais de ação e onda lenta subsequente com inibição prolongada, devido a conexões sinápticas excitadoras entre tálamo e neocórtex.

Corrente de Ca+2 regulada por voltagem de corrente T produz o padrão da onda.

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Natureza e mecanismos das convulsões e fármacos

• Epilepsias de início generalizado: crise de ausênciaOs fármacos usados na crise de ausência,

etussuximida, trimetadiona e ácido valproico, atuam na corrente T.

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Anticonvulsivantes

• Fenobarbital foi o primeiro agente orgânico sintetizado com atividade anticonvulsivante, foi usado por sua propriedade sedativa que se mostrou também eficaz na supressão das convulsões.

• Fenitoína foi capaz de suprimir convulsões sem ter o efeito sedativo.

• Testes em modelos animais com eletrochoque são eficazes para rastrear os fármacos eficazes contra convulsões parciais e tônico-clônicas em humanos.

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Anticonvulsivantes

• Indução de convulsões por pentilenotetrazol é útil para identificar a eficácia de fármacos contra crises de ausência.

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Hidantoínas

• FENITOÍNA• Eficaz contra todos os tipos de convulsões

parciais e tônico-clônicas, mas não nas crises de ausência.

• Composto relacionado estruturalmente ao fenobarbital, porém sem ação sedativa.

• Doses tóxicas: produz sinais excitadores.• Doses letais: rigidez de descerebração.

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Hidantoínas

• FENITOÍNA• A fase tônica pode ser abolida, mas a convulsão

clônica residual pode ser exacerbada e prolongada.

• Lentifica a taxa de recuperação da inativação dos canais de Na+ ativados por voltagem.

• Em concentrações terapêuticas tem efeitos seletivos sobre os canais de Na+.

• Metabolização pela P450.

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Hidantoínas

• FENITOÍNA• A meia vida varia de 6 e 24h (abaixo de 10

ug/ml).• Gera metabólito inativo.• Degradação de outros fármacos, como a

varfarina é comprometida, já a de contraceptivos orais são aumentadas.

• Tem baixa hidrossolubilidade, o que causa problemas na via IV, por isso foi criada a fosfenitoína.

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Hidantoínas

• FENITOÍNA• Efeitos tóxicos principais são os cerebelares-

vestibulares.• Podem causar hirsurtismo.

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Barbitúricos Anticonvulsivantes

• FENOBARBITAL• Primeiro anticonvulsivante orgânico• Toxicidade relativamente baixa• Potencializa a inibição sináptica por agir no

receptor GABAA, ele aumenta as respostas ao GABA qdo aplicado por via iontoférica.

• Níveis acima das concentrações terapêuticas: limita a deflagração repetida mantida, que é um efeito anticonvulsivante, principalmente no estado epiléptico.

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Barbitúricos Anticonvulsivantes

• FENOBARBITAL E PENTOBARBITAL:• Pento: inibe convulsões nas doses de sedação

acentuada;• Feno: inibe em doses que tem efeitos sedativos

desprezíveis.• Ambos estimulam as correntes mediadas pelo

receptor GABAA. Mas possuem efeitos diferentes.• Feno: seu efeito máximo no aumento das respostas

do GABA corresponde aos 40% do isômero ativo do pentobarbital.

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Barbitúricos Anticonvulsivantes• FENOBARBITAL E PENTOBARBITAL:• Pento: inibe os canais de Ca+2 ativados por voltagem

com potência maior que a do Fenobarbital.• Ao inibir os canais de Ca+2 ocorre o bloqueio da

entrada de Ca+2 nas terminações nervosas pré-sinápticas, inibindo liberação de neurotransmissores como o glutamato reduzindo a transmissão sináptica excitadora.

• Inibição da corrente de Ca+2 e aumento máximo das respostas do GABA explicam as ações sedativas do pentobarbital.

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Barbitúricos Anticonvulsivantes• FENOBARBITAL• Metabolizado pela P450• Sedação é o efeito indesejável.• Produz tolerância• Doses excessivas causam nistagmo e ataxia• Alergia: erupção cutânea escarlatiniforme ou morbiliforme,

dermatite esfoliativa (rara).• Gestante: hipoprotrombinemia em recém-natos. Vitamina k

é eficaz no tto e profilxia.• Tto prolongado com fenobarbital produz anemia

megaloblástica (que responde ao folato) e osteomalácia (que responde a altas doses de Vit D).

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Barbitúricos Anticonvulsivantes• FENOBARBITAL• Eficaz nas convulsões tônico-clônicas generalizadas

parciais• Baixa toxicidade e baixo custo• Não é agente de escolha pois tem efeitos sedativos e

alteram o comportamento das crianças.• Mefobarbital é um N-metilfenobarbital sua atividade

durante tto prolongado é atribuída ao acúmulo de fenobarbital, logo suas propriedades farmacológicas e efeitos tóxicos são os mesmos do fenobarbital.

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Desoxibarbitúricos

• PRIMIDONA• Eficaz contra convulsões parciais e tônico-clônicas• Assemelha-se ao fenobarbital, mas é menos potente no

antagonismo às convulsões induzidas por pentilenotetrazol.

• Seus efeitos são atribuídos ao fármaco e seus metabólitos ativos (fenobarbital e feniletilmalonamida – PEMA-).

• Meia vida varia de 5-15h• Meia vida da PEMA é de 16h• PEMA e fenobarbital se acumulam no tto prolongado

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Desoxibarbitúricos• PRIMIDONA• Causa sedação, vertigem, tonteira, nâuseas,

vômitos, ataxia, diplopia e nistagmo.• Efeitos adversos: são raros, erupções cutâneas

maculopapulares, leucopenia, LES e linfadenopatia. Psicose aguda. Doença hemorrágica do recém-nato, anemia megaloblástica e osteomalácia.

• Eficaz nas convulsões tônico-clônicas generalizadas e convulsões parciais simples e complexas. Não é eficaz nas crises de ausência, mas é útil em convulsões mioclônicas em crianças pequenas

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iminostilbenos

• CARBAMAZEPINA• Fármaco de escolha no tto de convulsão parcial e

tônico-clônicas.• Produz resposta terapêutica em maníaco-depressivos• Efeito antidiurético• Lentifica a taxa de recuperação de inativação dos

canais de Na+ ativados por voltagem.• Não agem no GABA ou glutamato.• Possui metabólitos ativos • É metabolizada pela P450

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iminostilbenos

• CARBAMAZEPINA• Intoxicação aguda pode levar ao estupor ou

coma, hiperirritabilidade, convulsões e depressão respiratória.

• Sonolência, vertigem, ataxia, diplopia e borramento visual são os efeitos indesejáveis.

• Útil nos pacientes com convulsões tônico-clônicas generalizadas e convulsões parciais simples e complexas, deve ser acompanhada a função renal, hepática e hematológica

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iminostilbenos

• CARBAMAZEPINA• Principal agente para o tto de neuralgia do

trigêmio e do glossofaríngeo. Alivia a dor da tabes dorsalis

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iminostilbenos• OXCARBAMAZEPINA• Análogo cetônico da carbamazepina• Pró-fármaco, é imediatamente convertida no

metabólito ativo 10-monoidroxi• Mecanismo de ação é semelhante ao da

carbamazepina• Indutor enzimático menos potente que

carbamazepina• Substitui a carbamazepina qdo é associado

fenitoína ou ácido valpróico ao tto.

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Succinimidas

• ETOSSUXIMIDA• Agente de escolha nas crises de ausência• Reduz as correntes de Ca+2 de baixo limiar (T) nos

neurônios do tálamo, este desempenha importante papel na geração dos ritmos de ponta-onda de 3 Hz das crises de ausência.

• Reduz corrente T sem modificar a dependência de voltagem da inativação do estado de equilíbrio e nem o tempo de recuperação de inativação.

Page 40: Fármacos eficazes no tratamento da epilepsia

Succinimidas

• ETOSSUXIMIDA• Não atua sobre GABA• Meia vida de 40-50h em adultos e 30h em

crianças• Efeitos colaterais comuns: queixas digestivas e

do SNC• Eficaz contra crises de ausência.

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Ácido valpróico

• Eficaz contra convulsões tônico-clônicas parciais e generalizadas, crises de ausência e mioclônicas.

• Age nos canais de Na+

• Não age sobre o GABA• Reduz corrente de Ca+2 de baixo limiar (T)• Isso o torna eficaz contra convulsões parciais,

tônico-clônicas e de ausência• Metabolizado por UGT e β-oxidação hepática

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Ácido valpróico

• Produz metabólitos ativos (ácido 2-propil-2-pentenóico e ácido 2-propil-4-pentenóico) que são tão potentes quanto o próprio ácido valpróico

• Meia vida de 15h• Sintomas digestivos transitórios e no SNC são

efeitos colaterais• Complicação rara: hepatite fulminante

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Benzodiazepínicos

• Sedativos ansiolíticos.• Clorazepato, clonazepam, diazepam e lorazepam

são usados.• Ação anticonvulsivante ocorre em doses não

sedativas• Aumentam a inibição sináptica mediada pelo

GABA• Atuam como subconjunto do receptor GABAA e

aumentam a frequência (não o tempo) de abertura dos canais de cloreto ativados pelo GABA

Page 44: Fármacos eficazes no tratamento da epilepsia

Benzodiazepínicos• Podem ser adm por via IV.• Diazepam: metabólito ativo N-

desmetildiazepam. Meia vida de 1-2 dias (diazepam) e 60h (metabólitos)

• Clonazepam causa sonolência e letargia• Depressão cardiovascular e respiratória podem

ocorrer após adm IV de diazepam, clonazepam e lorazepam.

• Clonazepam: tto das crises de ausência, convulsões mioclônicas em crianças. Tolerância ocorre após 1-6 meses de adm

Page 45: Fármacos eficazes no tratamento da epilepsia

Benzodiazepínicos• Diazepam: tto do estado epiléptico, porém por

ser de curta ação ele é associado à fenitoína IV. Não pode ser adm mais que 100mg em um período de 24h.

• Clorazepato: eficaz ao ser associado com outros fármacos no tto de convulsão parcial. Não é recomendado para crianças menores de 9 anos.

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Gabapentina

• Antagonista do GABA• Alta lipossolubilidade• Meia vida em monoterapia é de 5-9h• Não altera as concentrações plasmáticas de

fenitoína , carbamazepina, fenobarbital e do valproato.

• Sonolência, vertigem, ataxia e fadiga são os efeitos adversos mais comuns

Page 47: Fármacos eficazes no tratamento da epilepsia

Lamotrigina

• Age sobre os canais de Na+

• Eficaz nas convulsões parciais e secundariamente generalizadas

• É um monoterápico e adjuvante para convulsões parciais, tônco-clônicas secundariamente generalizadas em adultos e na síndrome de Lennox-Gastaut em crianças e adultos.

• Existem evidências de sua eficácia contra a epilepsia mioclônica juvenil e epilepsia de ausência

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Lamotrigina

• Vertigem, ataxia, borramento visual ou diplopia, nâuseas, vômitos e erupções cutâneas são os efeitos adversos mais comuns.

Page 49: Fármacos eficazes no tratamento da epilepsia

Felbamato

• Eficaz no tto de convulsão parcial• Leva à ocorrência de anemia aplásica• Inibe NMDA e potencializa as respostas ao

GABA• É eficaz nas convulsões parciais e

secundariamente generalizadas mal controladas

• Tbm é eficaz na síndrome de Lennox-Gastaut

Page 50: Fármacos eficazes no tratamento da epilepsia

Tiagabina• Eficaz no tto de convulsões parciais em adultos qdo

utilizado junto com outros fármacos.• Inibe transportador de GABA (GAT-1), o que reduz sua

captação pelos neurônios da glia.• Apresenta eficácia contra as convulsões clínicas parciais e

tônico-clônicas.• Meia vida de 8h• Eficaz como adjuvante de convulsões parciais refratárias

com ou sem generalização secundária• Vertigem sonolência e tremor são os principais efeitos

adversos• Contra-indicada em epilepsia generalizada de ausência

Page 51: Fármacos eficazes no tratamento da epilepsia

Topiramato• Eficaz na convulsão parcial de adultos• Atua nas correntes de Na+ reduzindo-as• Aumenta as correntes pós-sinápticas do receptor de GABAA e

limita ativação do AMPA cainato do receptor glutamato• Inibe fracamente a anidrase carbônica• Meia vida de 24h• Eficaz nas convulsões parciais refratárias com ou sem tônico-

clônicas secundariamente generalizadas• Convulsões tônico-clônicas na snd de Lennox-Gastaut• Tônico-clônicas e mioclônicas de adultos e crianças com

epilepsia primária generalizada.• Sonolência, fadiga, perda ponderal e nervosismo são efeitos

colaterais

Page 52: Fármacos eficazes no tratamento da epilepsia

Escolha do fármaco para o tto• O tipo de convulsão determina a escolha do

fármaco• Eficácia associada aos efeitos indesejáveis de

cada fármaco determina qual será ideal para cada paciente

• Quando iniciar o tto? De acordo com o tipo de convulsão, idade, histórico familiar, exame de imagem e EEG.

• É usado apenas um único fármaco (salvo exceções – estado epiléptico)

Page 53: Fármacos eficazes no tratamento da epilepsia

Escolha do fármaco para o tto• A dose inicial é a que estabelece a concentração do

fármaco em um platô associado à eficácia clínica.• Para minimizar efeitos adversos é iniciado com

doses reduzidas que progressivamente aumentam.• Se ocorrer convulsão mesmo com níveis ideais do

medicamento é analisado os potenciais fatores precipitantes (falta de sono, doença febril, substâncias químicas- cafeína- e medicamentos) que diminuem o limiar da convulsão.

Page 54: Fármacos eficazes no tratamento da epilepsia

Escolha do fármaco para o tto• Se a adesão for confirmada e a convulsão continua

é trocado o medicamento, a dose é diminuída gradualmente para minimizar o risco de recorrência de convulsões, enquanto que a dose do novo medicamento é aumentada.

• Medicação em associação só devem ser usadas em casos especiais, sendo atuantes em mecanismos diversos para a convulsão (Na+, GABA e Ca+2).

• É melhor considerar cirurgia como alternativa, ao invés de politerapia.

Page 55: Fármacos eficazes no tratamento da epilepsia

Escolha do fármaco para o tto• O paciente deve ser acompanhado

rotineiramente.• A adesão e a tomada regular dos

medicamentos são de suma importância para a eficácia do tto.

• É feito acompanhamento por EEG e por dosagem plasmática dos fármacos, o que ajuda a saber se há a adesão do paciente, reajustar a dose e identificar toxicidade devido a um fármaco específico

Page 56: Fármacos eficazes no tratamento da epilepsia

Escolha do fármaco para o tto• O risco de recidiva é maior em pacientes com

convulsões parciais complexas e para aqueles com EEG persistentemente anormal.

• Suspensão do tto medicamentoso é estudado caso a caso

Page 57: Fármacos eficazes no tratamento da epilepsia

Escolha do fármaco para o ttoConvulsão simples e parciais complexas e tônico-clônicas secundariamente generalizadas:• Carbamazepina, fenobarbital, fenitoína e

primidona são eficazes.• Fenitoína e carbamazepina são as mais eficazes.• Primidona tem maior incidência de toxicidade

inicial no tto.• Lamotrigina é eficaz em convulsões parciais e

tônico-clônicas generalizadas

Page 58: Fármacos eficazes no tratamento da epilepsia

Escolha do fármaco para o ttoConvulsão simples e parciais complexas e tônico-clônicas secundariamente generalizadas:• Valproato foi semelhante à carbamazepina• Há correlação entre convulsões tônico-

clônicas secundariamente generalizadas com convulsões parciais e a carbamazepina, fenitoína e lamotrigina são os fármacos de escolha.

Page 59: Fármacos eficazes no tratamento da epilepsia

Escolha do fármaco para o ttoCrise de ausência• Etossuximida e valproato são eficazes, quando

a crise de ausência é acompanhada com convulsões tônico-clônicas o valproato é o agente de escolha.

Page 60: Fármacos eficazes no tratamento da epilepsia

Escolha do fármaco para o ttoConvulsões mioclônicas• Ácido Valproico é o fármaco de escolha na snd

da epilepsia mioclônica juvenil, cujas convulsões mioclônicas coexistem com as tônico-clônicas e convulsões de ausência. Se o ácido valpróico for ineficaz a lamotrigina pode o substituir.

Page 61: Fármacos eficazes no tratamento da epilepsia

Escolha do fármaco para o ttoConvulsões febris• Geralmente ocorre em crianças, com risco de

10% de desenvolver epilepsia se a criança tiver todos os fatores de risco predisponentes (distúrbio neurológico pré existente ou retardo do desenvolvimento, história familiar de epilepsia ou convulsão febril complicada).

• Administração retal de diazepam durante a febre pode prevenir a recorrência de convulsões e evitar os efeitos colaterais do tto crônico.

Page 62: Fármacos eficazes no tratamento da epilepsia

Escolha do fármaco para o ttoConvulsões em lactentes e crianças pequenas• Espasmos infantis com hipsarritmia são refratários

aos anticonvulsivantes habituais.• Lennox-Gastaut é uma forma grave de epilepsia

com início na infância que acarreta comprometimento cognitivo e diversos tipos de convulsão (T-C, tônica, atônica, mioclônica e crises de ausência atípicas) que é tta com lamotrigina. Felbamato tbm é eficaz, mas foi afastado pela ocorência ocasional de anemia aplásica.

Page 63: Fármacos eficazes no tratamento da epilepsia

Escolha do fármaco para o ttoEstado epiléptico e outras emergências convulsivas:• Estado epiléptico é emergência neurológica

(mortalidade de 20% em adultos).• Tto tem objetivo de terminar rápido a

atividade comportamental e elétrica da convulsão, qto maior o tempo de permanência do estado epiléptico mais difícil é o seu controle e maior o risco de lesão cerebral permanente.

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Escolha do fármaco para o ttoEstado epiléptico e outras emergências convulsivas:• Tto é imediato com fármaco eficaz em dose

adequada e com atenção à respiração do paciente.

• Fármacos são IV: 1) diazepam seguido de fenitoína; 2) lorazepam; 3) fenobarbital e 4) fenitoína. Todos possuem eficácia semelhante.

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Tto anticonvulsivante e gestação

• Eficácia de contracepção oral é reduzida (metabolização por mesma via)

• Efeito teratogênico – cardiológico congênito, no tubo neural, outros. Uma maneira de minimizar os efeitos no tubo neural é o aumento na dose de folato que as mulheres grávidas devem tomar.

• No último mês de gestação é feito tto com vit K1 para profilaxia de deficiência de vit K (que causa coagulopatia e hemorragia intracerebral no neonato).

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