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Fármacos eficazes no tratamento da epilepsia
Goodman e Gilman
introdução
• Tratamento é sintomático ->inibem as convulsões;• Não existe profilaxia eficaz e nem cura.• Adesão ao tratamento é um problema por ser
prolongado e ter inúmeros efeitos colaterais;• Mecanismo de ação é dividido em 3 categorias:
inativação de canal de Na+ voltagem dependente; inibição sináptica mediada pelo GABA e canal de
Ca+ ativado por voltagem de corrente T.
introdução
• Fármacos contra as formas mais comuns de convulsões, crise tônico-clônicas parciais e secundariamente generalizadas funcionam pelo mecanismo de inativação dos canais de Na+ voltagem dependentes e inibição sináptica pelo GABA.
• Fármacos usados na crise de ausência funcionam pelo mecanismo de ativação de canal de Ca+ voltagem corrente T dependente.
Terminologia e classificação epilépticas
• Convulsão -> alteração de comportamento causada pela ativação desordenada, sincrônica e rítmica de grupos de neurônios cerebrais.
• Epilepsia -> distúrbio da função cerebral caracterizado pela ocorrência periódica e imprevisível de convulsões.
Terminologia e classificação epilépticas
• Crises convulsivas -> podem ser não-epilépticas no cérebro normal por tratamento como eletrochoque ou convulsivante químico e podem ser epilépticas quando ocorrem sem estímulo evidente.
• Os anticonvulsivantes inibem as convulsões , mas não é claro o seu valor profilático na sua prevenção (epileptogênese).
Terminologia e classificação epilépticas
• Acredita-se que as convulsões surjam no córtex cerebral.
• São classificadas as convulsões em: Parciais: de origem do córtexGeneralizadas que envolvem ambos
hemisférios cerebrais desde o início;• As manifestações da crise dependem do local
no córtex na qual elas se originam.
Terminologia e classificação epilépticas
• Convulsão parcial simples tem preservação da consciência
• Convulsão parcial complexa tem acometimento da consciência
• O tipo da convulsão determina o fármaco de escolha para o tratamento.
• Síndrome epiléptica se refere ao conjunto de sintomas associados ao tipo de convulsão, etiologia, idade do início dos sintomas e outros fatores.
Terminologia e classificação epilépticas
• As epilepsias parciais podem consistir em qualquer tipo de convulsão parcial e respondem a quase 60% do total das epilepsias.
• Lesões no córtex podem ser causadas por tumor, malformação, trauma, acidente vascular, entre outros, que costumam ser evidentes em exames de imagem (RM).
• Epilepsias genéticas são mais comuns nas convulsões generalizadas e são 40% de todas as epilepsias.
Natureza e mecanismos das convulsões e fármacos
• Epilepsias parciais (fisiologia):Neurônios sofrem despolarização e
desencadeiam potenciais de ação de alta frequência, típico de convulsão.
Inibição seletiva do padrão de disparo reduz as convulsões e os efeitos indesejados, os fármacos carbamazepina, lamotrigina, fenitoína e ácido valproico inibem o disparo de alta frequência em concentrações eficazes.
Natureza e mecanismos das convulsões e fármacos
• Epilepsias parciais (fisiologia):A inibição dos disparos de alta frequência é
mediada pela redução da capacidade dos canais de Na+ de se recuperar da inativação.
A abertura de canais de Na+ desencadeada por despolarização é necessária para um potencial de ação, após a abertura os canais se fecham espontaneamente devido ao processo de inativação.
Natureza e mecanismos das convulsões e fármacos
• Epilepsias parciais (fisiologia):A inativação causa o período refratário durante o
qual não é possível evocar outro potencial de ação. A recuperação da inativação permite aos canais de
Na+ serem balanceados para participar de outro potencial de ação.
O disparo em baixas velocidades permitem que os canais de Na+ tenham tempo para se recuperar da inativação, esta passa a ter pouco ou nenhum efeito sobre os disparos de baixa frequência.
Natureza e mecanismos das convulsões e fármacos
• Epilepsias parciais (fisiologia):A redução da taxa de recuperação dos canais
de Na+ da inativação limitaria a capacidade de um neurônio disparar em altas frequências o que é o efeito da carbamazepina, lamotrigina, fenitoína, topiramato, ácido valpróico e zonisamida contra as convulsões parciais.
Natureza e mecanismos das convulsões e fármacos
• Epilepsias parciais (fisiologia):
Natureza e mecanismos das convulsões e fármacos
• Epilepsias parciais (fisiologia):O mecanismo das convulsões sugerem que a
intensificação da inibição sináptica pelo GABA reduz a excitabilidade neural e aumenta a o limiar de convulsão.
Fármacos podem inibir as convulsões ao regular a inibição sináptica GABAérgica por ação em diferentes locais da sinapse.
Natureza e mecanismos das convulsões e fármacos
• Epilepsias parciais (fisiologia):O principal receptor pós sináptico é o GABAA.
A ativação desse receptor altera a inibição da célula pós sináptica por aumentar o fluxo intracelular de Cl-, o que hiperpolariza o neurônio.
Concentrações de benzodiazepínicos e barbitúricos aumentam a inibição mediada pelo receptor por diferentes ações
Natureza e mecanismos das convulsões e fármacos
• Epilepsias parciais (fisiologia):É este o mecanismo que fundamenta a eficácia
desses compostos nas convulsões parciais e tônico-clônicas em humanos.
Concentrações mais elevadas (como as usadas em estado epiléptico) podem inibir o disparo de alta frequência de potenciais de ação.
O ϒ-vinil GABA (vigabatrina) inibe a enzima GABA transaminase, o que aumenta a quantidade de GABA disponível na sinapse.
Natureza e mecanismos das convulsões e fármacos
• Epilepsias parciais (fisiologia):O aumento da inibição mediada pelo GABA é
o mecanismo anticonvulsivante da tiagabina, esta inibe o transportador do GABA (GAT-1) e reduz a captação neuronal e glial de GABA.
Natureza e mecanismos das convulsões e fármacos
• Epilepsias de início generalizado: crise de ausênciaSurgem do disparo recíproco entre o tálamo e o
córtex cerebral.São as mais estudadas.A estimulação de baixa frequência, no tálamo,
desencadeava ritmos corticais ao EEG semelhantes às descargas espiculadas típicas das crises de ausência.
Registros intracerebrais mostraram o envolvimento talâmico e neocortical na descarga espiculada das crises de ausência.
Natureza e mecanismos das convulsões e fármacos
• Epilepsias de início generalizado: crise de ausênciaAs descargas espiculadas são marcadas no EEG
com frequência de 3/s, são bilaterais sincrônicas registradas em eletrodos no tálamo e neocórtex. São associadas a disparos de potenciais de ação e onda lenta subsequente com inibição prolongada, devido a conexões sinápticas excitadoras entre tálamo e neocórtex.
Corrente de Ca+2 regulada por voltagem de corrente T produz o padrão da onda.
Natureza e mecanismos das convulsões e fármacos
• Epilepsias de início generalizado: crise de ausênciaOs fármacos usados na crise de ausência,
etussuximida, trimetadiona e ácido valproico, atuam na corrente T.
Anticonvulsivantes
• Fenobarbital foi o primeiro agente orgânico sintetizado com atividade anticonvulsivante, foi usado por sua propriedade sedativa que se mostrou também eficaz na supressão das convulsões.
• Fenitoína foi capaz de suprimir convulsões sem ter o efeito sedativo.
• Testes em modelos animais com eletrochoque são eficazes para rastrear os fármacos eficazes contra convulsões parciais e tônico-clônicas em humanos.
Anticonvulsivantes
• Indução de convulsões por pentilenotetrazol é útil para identificar a eficácia de fármacos contra crises de ausência.
Hidantoínas
• FENITOÍNA• Eficaz contra todos os tipos de convulsões
parciais e tônico-clônicas, mas não nas crises de ausência.
• Composto relacionado estruturalmente ao fenobarbital, porém sem ação sedativa.
• Doses tóxicas: produz sinais excitadores.• Doses letais: rigidez de descerebração.
Hidantoínas
• FENITOÍNA• A fase tônica pode ser abolida, mas a convulsão
clônica residual pode ser exacerbada e prolongada.
• Lentifica a taxa de recuperação da inativação dos canais de Na+ ativados por voltagem.
• Em concentrações terapêuticas tem efeitos seletivos sobre os canais de Na+.
• Metabolização pela P450.
Hidantoínas
• FENITOÍNA• A meia vida varia de 6 e 24h (abaixo de 10
ug/ml).• Gera metabólito inativo.• Degradação de outros fármacos, como a
varfarina é comprometida, já a de contraceptivos orais são aumentadas.
• Tem baixa hidrossolubilidade, o que causa problemas na via IV, por isso foi criada a fosfenitoína.
Hidantoínas
• FENITOÍNA• Efeitos tóxicos principais são os cerebelares-
vestibulares.• Podem causar hirsurtismo.
Barbitúricos Anticonvulsivantes
• FENOBARBITAL• Primeiro anticonvulsivante orgânico• Toxicidade relativamente baixa• Potencializa a inibição sináptica por agir no
receptor GABAA, ele aumenta as respostas ao GABA qdo aplicado por via iontoférica.
• Níveis acima das concentrações terapêuticas: limita a deflagração repetida mantida, que é um efeito anticonvulsivante, principalmente no estado epiléptico.
Barbitúricos Anticonvulsivantes
• FENOBARBITAL E PENTOBARBITAL:• Pento: inibe convulsões nas doses de sedação
acentuada;• Feno: inibe em doses que tem efeitos sedativos
desprezíveis.• Ambos estimulam as correntes mediadas pelo
receptor GABAA. Mas possuem efeitos diferentes.• Feno: seu efeito máximo no aumento das respostas
do GABA corresponde aos 40% do isômero ativo do pentobarbital.
Barbitúricos Anticonvulsivantes• FENOBARBITAL E PENTOBARBITAL:• Pento: inibe os canais de Ca+2 ativados por voltagem
com potência maior que a do Fenobarbital.• Ao inibir os canais de Ca+2 ocorre o bloqueio da
entrada de Ca+2 nas terminações nervosas pré-sinápticas, inibindo liberação de neurotransmissores como o glutamato reduzindo a transmissão sináptica excitadora.
• Inibição da corrente de Ca+2 e aumento máximo das respostas do GABA explicam as ações sedativas do pentobarbital.
Barbitúricos Anticonvulsivantes• FENOBARBITAL• Metabolizado pela P450• Sedação é o efeito indesejável.• Produz tolerância• Doses excessivas causam nistagmo e ataxia• Alergia: erupção cutânea escarlatiniforme ou morbiliforme,
dermatite esfoliativa (rara).• Gestante: hipoprotrombinemia em recém-natos. Vitamina k
é eficaz no tto e profilxia.• Tto prolongado com fenobarbital produz anemia
megaloblástica (que responde ao folato) e osteomalácia (que responde a altas doses de Vit D).
Barbitúricos Anticonvulsivantes• FENOBARBITAL• Eficaz nas convulsões tônico-clônicas generalizadas
parciais• Baixa toxicidade e baixo custo• Não é agente de escolha pois tem efeitos sedativos e
alteram o comportamento das crianças.• Mefobarbital é um N-metilfenobarbital sua atividade
durante tto prolongado é atribuída ao acúmulo de fenobarbital, logo suas propriedades farmacológicas e efeitos tóxicos são os mesmos do fenobarbital.
Desoxibarbitúricos
• PRIMIDONA• Eficaz contra convulsões parciais e tônico-clônicas• Assemelha-se ao fenobarbital, mas é menos potente no
antagonismo às convulsões induzidas por pentilenotetrazol.
• Seus efeitos são atribuídos ao fármaco e seus metabólitos ativos (fenobarbital e feniletilmalonamida – PEMA-).
• Meia vida varia de 5-15h• Meia vida da PEMA é de 16h• PEMA e fenobarbital se acumulam no tto prolongado
Desoxibarbitúricos• PRIMIDONA• Causa sedação, vertigem, tonteira, nâuseas,
vômitos, ataxia, diplopia e nistagmo.• Efeitos adversos: são raros, erupções cutâneas
maculopapulares, leucopenia, LES e linfadenopatia. Psicose aguda. Doença hemorrágica do recém-nato, anemia megaloblástica e osteomalácia.
• Eficaz nas convulsões tônico-clônicas generalizadas e convulsões parciais simples e complexas. Não é eficaz nas crises de ausência, mas é útil em convulsões mioclônicas em crianças pequenas
iminostilbenos
• CARBAMAZEPINA• Fármaco de escolha no tto de convulsão parcial e
tônico-clônicas.• Produz resposta terapêutica em maníaco-depressivos• Efeito antidiurético• Lentifica a taxa de recuperação de inativação dos
canais de Na+ ativados por voltagem.• Não agem no GABA ou glutamato.• Possui metabólitos ativos • É metabolizada pela P450
iminostilbenos
• CARBAMAZEPINA• Intoxicação aguda pode levar ao estupor ou
coma, hiperirritabilidade, convulsões e depressão respiratória.
• Sonolência, vertigem, ataxia, diplopia e borramento visual são os efeitos indesejáveis.
• Útil nos pacientes com convulsões tônico-clônicas generalizadas e convulsões parciais simples e complexas, deve ser acompanhada a função renal, hepática e hematológica
iminostilbenos
• CARBAMAZEPINA• Principal agente para o tto de neuralgia do
trigêmio e do glossofaríngeo. Alivia a dor da tabes dorsalis
iminostilbenos• OXCARBAMAZEPINA• Análogo cetônico da carbamazepina• Pró-fármaco, é imediatamente convertida no
metabólito ativo 10-monoidroxi• Mecanismo de ação é semelhante ao da
carbamazepina• Indutor enzimático menos potente que
carbamazepina• Substitui a carbamazepina qdo é associado
fenitoína ou ácido valpróico ao tto.
Succinimidas
• ETOSSUXIMIDA• Agente de escolha nas crises de ausência• Reduz as correntes de Ca+2 de baixo limiar (T) nos
neurônios do tálamo, este desempenha importante papel na geração dos ritmos de ponta-onda de 3 Hz das crises de ausência.
• Reduz corrente T sem modificar a dependência de voltagem da inativação do estado de equilíbrio e nem o tempo de recuperação de inativação.
Succinimidas
• ETOSSUXIMIDA• Não atua sobre GABA• Meia vida de 40-50h em adultos e 30h em
crianças• Efeitos colaterais comuns: queixas digestivas e
do SNC• Eficaz contra crises de ausência.
Ácido valpróico
• Eficaz contra convulsões tônico-clônicas parciais e generalizadas, crises de ausência e mioclônicas.
• Age nos canais de Na+
• Não age sobre o GABA• Reduz corrente de Ca+2 de baixo limiar (T)• Isso o torna eficaz contra convulsões parciais,
tônico-clônicas e de ausência• Metabolizado por UGT e β-oxidação hepática
Ácido valpróico
• Produz metabólitos ativos (ácido 2-propil-2-pentenóico e ácido 2-propil-4-pentenóico) que são tão potentes quanto o próprio ácido valpróico
• Meia vida de 15h• Sintomas digestivos transitórios e no SNC são
efeitos colaterais• Complicação rara: hepatite fulminante
Benzodiazepínicos
• Sedativos ansiolíticos.• Clorazepato, clonazepam, diazepam e lorazepam
são usados.• Ação anticonvulsivante ocorre em doses não
sedativas• Aumentam a inibição sináptica mediada pelo
GABA• Atuam como subconjunto do receptor GABAA e
aumentam a frequência (não o tempo) de abertura dos canais de cloreto ativados pelo GABA
Benzodiazepínicos• Podem ser adm por via IV.• Diazepam: metabólito ativo N-
desmetildiazepam. Meia vida de 1-2 dias (diazepam) e 60h (metabólitos)
• Clonazepam causa sonolência e letargia• Depressão cardiovascular e respiratória podem
ocorrer após adm IV de diazepam, clonazepam e lorazepam.
• Clonazepam: tto das crises de ausência, convulsões mioclônicas em crianças. Tolerância ocorre após 1-6 meses de adm
Benzodiazepínicos• Diazepam: tto do estado epiléptico, porém por
ser de curta ação ele é associado à fenitoína IV. Não pode ser adm mais que 100mg em um período de 24h.
• Clorazepato: eficaz ao ser associado com outros fármacos no tto de convulsão parcial. Não é recomendado para crianças menores de 9 anos.
Gabapentina
• Antagonista do GABA• Alta lipossolubilidade• Meia vida em monoterapia é de 5-9h• Não altera as concentrações plasmáticas de
fenitoína , carbamazepina, fenobarbital e do valproato.
• Sonolência, vertigem, ataxia e fadiga são os efeitos adversos mais comuns
Lamotrigina
• Age sobre os canais de Na+
• Eficaz nas convulsões parciais e secundariamente generalizadas
• É um monoterápico e adjuvante para convulsões parciais, tônco-clônicas secundariamente generalizadas em adultos e na síndrome de Lennox-Gastaut em crianças e adultos.
• Existem evidências de sua eficácia contra a epilepsia mioclônica juvenil e epilepsia de ausência
Lamotrigina
• Vertigem, ataxia, borramento visual ou diplopia, nâuseas, vômitos e erupções cutâneas são os efeitos adversos mais comuns.
Felbamato
• Eficaz no tto de convulsão parcial• Leva à ocorrência de anemia aplásica• Inibe NMDA e potencializa as respostas ao
GABA• É eficaz nas convulsões parciais e
secundariamente generalizadas mal controladas
• Tbm é eficaz na síndrome de Lennox-Gastaut
Tiagabina• Eficaz no tto de convulsões parciais em adultos qdo
utilizado junto com outros fármacos.• Inibe transportador de GABA (GAT-1), o que reduz sua
captação pelos neurônios da glia.• Apresenta eficácia contra as convulsões clínicas parciais e
tônico-clônicas.• Meia vida de 8h• Eficaz como adjuvante de convulsões parciais refratárias
com ou sem generalização secundária• Vertigem sonolência e tremor são os principais efeitos
adversos• Contra-indicada em epilepsia generalizada de ausência
Topiramato• Eficaz na convulsão parcial de adultos• Atua nas correntes de Na+ reduzindo-as• Aumenta as correntes pós-sinápticas do receptor de GABAA e
limita ativação do AMPA cainato do receptor glutamato• Inibe fracamente a anidrase carbônica• Meia vida de 24h• Eficaz nas convulsões parciais refratárias com ou sem tônico-
clônicas secundariamente generalizadas• Convulsões tônico-clônicas na snd de Lennox-Gastaut• Tônico-clônicas e mioclônicas de adultos e crianças com
epilepsia primária generalizada.• Sonolência, fadiga, perda ponderal e nervosismo são efeitos
colaterais
Escolha do fármaco para o tto• O tipo de convulsão determina a escolha do
fármaco• Eficácia associada aos efeitos indesejáveis de
cada fármaco determina qual será ideal para cada paciente
• Quando iniciar o tto? De acordo com o tipo de convulsão, idade, histórico familiar, exame de imagem e EEG.
• É usado apenas um único fármaco (salvo exceções – estado epiléptico)
Escolha do fármaco para o tto• A dose inicial é a que estabelece a concentração do
fármaco em um platô associado à eficácia clínica.• Para minimizar efeitos adversos é iniciado com
doses reduzidas que progressivamente aumentam.• Se ocorrer convulsão mesmo com níveis ideais do
medicamento é analisado os potenciais fatores precipitantes (falta de sono, doença febril, substâncias químicas- cafeína- e medicamentos) que diminuem o limiar da convulsão.
Escolha do fármaco para o tto• Se a adesão for confirmada e a convulsão continua
é trocado o medicamento, a dose é diminuída gradualmente para minimizar o risco de recorrência de convulsões, enquanto que a dose do novo medicamento é aumentada.
• Medicação em associação só devem ser usadas em casos especiais, sendo atuantes em mecanismos diversos para a convulsão (Na+, GABA e Ca+2).
• É melhor considerar cirurgia como alternativa, ao invés de politerapia.
Escolha do fármaco para o tto• O paciente deve ser acompanhado
rotineiramente.• A adesão e a tomada regular dos
medicamentos são de suma importância para a eficácia do tto.
• É feito acompanhamento por EEG e por dosagem plasmática dos fármacos, o que ajuda a saber se há a adesão do paciente, reajustar a dose e identificar toxicidade devido a um fármaco específico
Escolha do fármaco para o tto• O risco de recidiva é maior em pacientes com
convulsões parciais complexas e para aqueles com EEG persistentemente anormal.
• Suspensão do tto medicamentoso é estudado caso a caso
Escolha do fármaco para o ttoConvulsão simples e parciais complexas e tônico-clônicas secundariamente generalizadas:• Carbamazepina, fenobarbital, fenitoína e
primidona são eficazes.• Fenitoína e carbamazepina são as mais eficazes.• Primidona tem maior incidência de toxicidade
inicial no tto.• Lamotrigina é eficaz em convulsões parciais e
tônico-clônicas generalizadas
Escolha do fármaco para o ttoConvulsão simples e parciais complexas e tônico-clônicas secundariamente generalizadas:• Valproato foi semelhante à carbamazepina• Há correlação entre convulsões tônico-
clônicas secundariamente generalizadas com convulsões parciais e a carbamazepina, fenitoína e lamotrigina são os fármacos de escolha.
Escolha do fármaco para o ttoCrise de ausência• Etossuximida e valproato são eficazes, quando
a crise de ausência é acompanhada com convulsões tônico-clônicas o valproato é o agente de escolha.
Escolha do fármaco para o ttoConvulsões mioclônicas• Ácido Valproico é o fármaco de escolha na snd
da epilepsia mioclônica juvenil, cujas convulsões mioclônicas coexistem com as tônico-clônicas e convulsões de ausência. Se o ácido valpróico for ineficaz a lamotrigina pode o substituir.
Escolha do fármaco para o ttoConvulsões febris• Geralmente ocorre em crianças, com risco de
10% de desenvolver epilepsia se a criança tiver todos os fatores de risco predisponentes (distúrbio neurológico pré existente ou retardo do desenvolvimento, história familiar de epilepsia ou convulsão febril complicada).
• Administração retal de diazepam durante a febre pode prevenir a recorrência de convulsões e evitar os efeitos colaterais do tto crônico.
Escolha do fármaco para o ttoConvulsões em lactentes e crianças pequenas• Espasmos infantis com hipsarritmia são refratários
aos anticonvulsivantes habituais.• Lennox-Gastaut é uma forma grave de epilepsia
com início na infância que acarreta comprometimento cognitivo e diversos tipos de convulsão (T-C, tônica, atônica, mioclônica e crises de ausência atípicas) que é tta com lamotrigina. Felbamato tbm é eficaz, mas foi afastado pela ocorência ocasional de anemia aplásica.
Escolha do fármaco para o ttoEstado epiléptico e outras emergências convulsivas:• Estado epiléptico é emergência neurológica
(mortalidade de 20% em adultos).• Tto tem objetivo de terminar rápido a
atividade comportamental e elétrica da convulsão, qto maior o tempo de permanência do estado epiléptico mais difícil é o seu controle e maior o risco de lesão cerebral permanente.
Escolha do fármaco para o ttoEstado epiléptico e outras emergências convulsivas:• Tto é imediato com fármaco eficaz em dose
adequada e com atenção à respiração do paciente.
• Fármacos são IV: 1) diazepam seguido de fenitoína; 2) lorazepam; 3) fenobarbital e 4) fenitoína. Todos possuem eficácia semelhante.
Tto anticonvulsivante e gestação
• Eficácia de contracepção oral é reduzida (metabolização por mesma via)
• Efeito teratogênico – cardiológico congênito, no tubo neural, outros. Uma maneira de minimizar os efeitos no tubo neural é o aumento na dose de folato que as mulheres grávidas devem tomar.
• No último mês de gestação é feito tto com vit K1 para profilaxia de deficiência de vit K (que causa coagulopatia e hemorragia intracerebral no neonato).