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Hemocromatose Heredit á ria Ciclo Básico do Mestrado Integrado em Medicina da Universidade da Madeira Mód. I.II – Genética Prof.ª Alexandra Rosa Discentes: Margarida Fernandes Francisca Correia

Hemocromatose final francisca margarida tp1

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Hemocromatose Hereditária

Ciclo Básico do Mestrado Integrado em Medicina da Universidade da

Madeira

Mód. I.II – GenéticaProf.ª Alexandra RosaDiscentes: Margarida Fernandes

Francisca Correia

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Características da Doença

Principais órgãos afectados:- Coração- Fígado- Pâncreas- Hipófise

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Características da Doença

Pode ser de dois tipos:

Primária Secundária

Corresponde a sobrecarga deferro;

Derivada de diversas patologiascomo:

Hemoglobinopatias;

Anemias;

Patologias crónicas dofígado;

Outras patologias.

Anomalia genética.

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Metabolismo do Ferro

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Metabolismo do FerroMutações nos genes que

codificam as proteínas HFE, TfR2, hemojuvelina e

a hepcidina

Diminuição da libertação de hepcidina

Aumento na absorção do Ferro

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• Absorção intestinal inapropriada de ferro

• Rápida libertação de ferro dos macrófagos

• Concentração elevada de ferro no plasma –saturação elevada da transferrina e ferritina

• Depósito de ferro em diversos orgãos com lesõesteciduais.

Consequências principais da

hemocromatose:

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Hemocromatose Hereditária Tipo 1

Mutação no gene HFE

Codifica a proteína HFE

Localização: 6p21.3

Doença Autossómica

Recessiva

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Mutações mais frequentesMutação C282Y

3º exão do gene HFE, mutação GA (nucleótido 845)

Substituição do aminoácido cisteína pelo aminoácido tirosina na posição 282 da cadeia de aminoácidos da proteína HFE.

Mutação H63D

2º Exão do gene HFE, mutação CG (nucleótido 187)

Substituição do aminoácido histidina pelo aminoácido aspartato na posição 63 da cadeia de aminoácidos da proteína HFE.

Compostos heterozigoticos C282Y/H63D

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Hemocromatose Hereditária Tipo 2

Mutação no gene HJV

Codifica a proteína Hemojuvelina

Localização: 1q21.1

Tipo A Tipo B

Mutação no gene HAMP

Localização: 19q13.1

Codifica a proteína Hepcidina

Doença Autossómica

Recessiva

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Hemocromatose Hereditária Tipo 3

Mutação no gene TfR2

Codifica o Receptor 2 da Transferrina

Localização: 7q22.1

Doença Autossómica

Recessiva

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Hemocromatose Hereditária Tipo 4

Mutação no gene SLC40A1

Codifica a proteína Ferroportina

Localização: 2q32.2

Há dois tipos de mutação: • Tipo A • Tipo B

Doença Autossómica Dominante

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Hemocromatose Neonatal

Doença Autossómica

Recessiva

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Manifestações Clinicas:

Hepatomegália (95%) – HH tipo 1

Esplenomegália (50%) – HH tipo 1

Pigmentação excessiva da pele (90%) – HH tipo 3

Diabetes mellitus (65%) – HH tipo 2 e 3

Artropatia (15% c/+ de 50 anos) – HH tipo 3

Falência cardiaca congestiva – HH tipo 2

Hipogonadismo – HH tipo 2 e 3

Hipotiroidismo e hipoparatiroidismo

Sintomatologia

NOTA: Factores predisponentes: sexo

masculino, alcoolismo, administração

oral de ferro, etc.

Factores protectores: sexo feminino,

perdas sanguíneas: menstruação,

hemorragias anormais, etc.

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Caso ClínicoUm homem de 54 anos de idade apresenta queixas de

fraqueza, cansaço fácil e moderada perda de peso (20 kg nosúltimos 7 meses). O doente notou que a sua pele se tornou maisescura nos últimos anos, o que atribuiu ao facto de passar muitotempo fora de casa. Nega ingestão de toxinas, químicos e/oumetais pesados. Nega hábitos alcoólicos. No exame objectivoapresenta pressão arterial de 145/75 mmHg, com frequênciacardíaca de 75 bpm e frequência respiratória de 19 cpm. Palpa-sefígado moderadamente aumentado e com consistência firme.Baço palpável. Sem outras alterações significativas no restanteexame objectivo. Os exames complementares de diagnósticorevelaram electrocardiograma e radiografia do tórax semalterações significativas e os seguintes resultados analíticos:

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Diagnóstico

• Medição dos níveis de ferro e testes genéticos

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DiagnósticoCom base nestas observações, foi realizada uma biopsia hepática. O exame microscópico do fragmento mostrou vacuolização gorda do hepatócito e depósitos moderados de hemossiderina no citoplasma. Foi feito o diagnóstico de Hemocromatose, confirmada a sobrecarga de ferro no teste de desferroxiamina.

História Familiar Medição dos níveis de ferro (ex:

teste de desferroxiamina; teste de Saturação da Transferrina – TS normal até 45%; H > 60%; M > 50%)

Testes Genéticos ( HomozigotiaC282Y; Heterozigotia composta C282Y/H63D (wild type)

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Tratamentoo Retirada do excesso de ferro, por flebotomia (sangria, retirada de sangue).

o Uso de agentes sequestrantes de ferro, como a deferoxamina.

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Conceitos

Heterogeneidade Alélica

Vários alelos mutados diferentes num só locus

Na HH tipo 1, vários alelos mutantes (C282Y e H63D) localizados no gene HFE são responsáveis pela doença

Heterogeneidade Não Alélica

Vários alelos mutados diferentes em dois ou mais loci diferentes

A HH tem diversos subtipos com fenótipos idênticos derivado de mutações em diferentes genes, como o gene HFE, TfR2 e SLC40A1

A HH tipo 2 é causada por mutaçoes em dois genes diferentes

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Conceitos

Pleiotropismo

A mutação de um único gene tem reflexos na expressão de vários fenótipos

Mutações num gene, como na HH tipo 1, 3 e 4, resultam num conjunto de sintomas muito diferentes entre si

Gene Modificador

Gene que altera o fenótipo associado a mutações num gene não-alélico

Na HH a gravidade da doença varia de pessoa para pessoa

Há genes modificadores que podem afectar a gravidade da doença, agravando-a ou tornando-a menos severa

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Conceitos

Expressividade Variável

Em indivíduos com o mesmo genótipo, o fenótipo manifesta-se de maneira diferente

Penetrância

Probabilidade de um gene ter qualquer expressão fenotípica

Penetrância Incompleta ou Reduzida

A HH apresenta uma expressividade variável

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Conceitos

Compostos Genéticos

Dois alelos mutados diferentes no mesmo locus

Na HH tipo 1, há indivíduos que têm a mutação C282Y e a mutação H63D que ocorrem em diferentes alelos do gene HFE

Dupla Heterozigotia

Indivíduo heterozigótico em cada um dos locidiferentes

Na HH tipo 1 não se trata de dupla heterozigotiamas na HH tipo 2 já se trata.

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Bibliografia http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=235200

http://www.emedicine.com/Med/topic975.htm

HARRISON’S, Principles of Internal Medicine, 17th Edition, Mc Graw Hill, 2008

http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/index.php?lng=PT

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FIM