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Consertando o Relgio BiolgicoFormas no Farmacolgicas:

Terapia Luminosa

Hbitos de Vida SaudveisDietaAtividade FsicaSono

Ciclo Circadiano Clulas Fotossensveis Ganglionares da Retina - Melanopsina

O Ciclo circadiano determinado pela ciclo luminoso claro/escuro (dia/noite). Portanto o ciclo circadiano tem funo determinante em diversas funes do nosso organismo, tanto fsicas como comportamentais.

O sinal luminoso detectado especialmente pelas clulas ganglionares fotossensveis da retina, que contem melanopsina. A melanopsina um fotopigmento sensvel a ondas azuis/verdes de curto comprimento e relativamente inssensveis luzes de colorao avermelhada.3

As clulas ganglionares fotossensveis da retina detectam os sinais luminosos, pois contm melanopsina.

A melanopsina um fotopigmento, cuja funo enviar informao luminosa ao SNC e ajustar os ritmos circadianos luz ambiental, regulando o sono e a viglia, o tamanho da pupila e a secreo do hormnio melatonina pela glndula pineal.

MelanopsinaMesmo as pessoas cegas (ou seja, cones e bastonetes inoperantes) so capazes sincronizar sua fisiologia aos ciclos de claro e escuro (ficam em viglia durante o dia e dormem noite), devido a melanopsina suas pupilas se dilatam e se contraem em resposta a variao de intensidade da luz.

Este fotopigmento sensvel luz azul (ondas de curto comprimento) e relativamente insensveis luz vermelha.

Exposies luminosas aberrantes alteram propriedades circadianas, por induzirem mudanas celulares e moleculares nvel de SNC. Ocorrendo aumento da c-Fos e Per1, consequentemente:

Inibem os neurnios promotores do sonoReduzem os nveis de melatoninaAumentam a excitabilidadeEstimulam o eixo simptico

Sono de m qualidadeReduo do perodo de alerta diurno eA longo prazo aumentam a incidncia de diversas doenas, como depresso, DM e cncer.

Terapia Luminosa / Prs:Colabora com a melhora do humor e na estabilizao do ciclo de sono e viglia.

Em idosos, observa-se melhoria na qualidade de sono e nos perodos de alerta diurnos.

Pacientes com doenas neuro degenerativas apresentam melhora nas atividades cognitivas e motoras.

Pacientes com diagnstico de depresso maior resistentes ao uso de antidepressivos, apresentam melhores respostas ao tratamento.

Terapia Luminosa / Contras:Alguns estudos tambm demonstram que a terapia luminosa no acarreta ou acarreta pequenas modificaes no ciclo circadiano.

Observar que algumas variveis como comprimento de onda, tempo e intensidade de exposio devem ser levadas em considerao, assim como variveis individuais do ciclo circadiano.

Ciclo Circadiano e Dieta:O sistema circadiano, a partir de sinais neuronais e humorais do SNC modula determinados tecidos metablicos, regulando vrios processos fisiolgicos:

Apetite Funo gastrointestinal Absoro de nutrientes Secreo de insulina Atividade das enzimas hepticas

Genes em tecidos perifricos como Bmal1 e Clock e receptores hormonais nucleares com VER-EVR alfa e ROR alfa apresentam importantes funes no controle das vias metablicas.Em humanos, interrupes a longo prazo do ciclo de sono e viglia, acarretam sndromes metablicas, incluindo hiperinsulinemia, hiperglicemia e obesidade.

Dieta Equilibrada para consertar o relgio biolgicoO horrio, a frequncia e o volume da ingesta alimentar varia conforme o ciclo circadiano, assim como a composio dos alimentos que ser absorvida.

Resumindo, uma rotina de hbitos alimentares saudveis refora a interao entre os genes (Bmal1 e Clock) , o SNC e os tecidos perifricos, resultando numa vida mais saudvel.

Consequentemente desiquilbrios no relgio metablico acarretar absores nutricionais erradas.12

Ciclo Circadiano e Exerccio:A ao da atividade fsica no sistema circadiano em humanos ainda desconhecida.

No entanto, existem estudos que j demonstraram que a prtica regular e a longo prazo de exerccios no final da manh, melhora o ciclo de sono e viglia.

A prtica de exerccios tardinha melhora a qualidade do sono de idosos. Assim, como sua execuo pela manh melhora suas habilidades cognitivas.

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Ciclo Circadiano e Sono:O sono um processo ativo, ligado viglia, constituindo o ciclo viglia sono. Ocorrendo uma alternncia cclica entre esses 2 estados.

Esta distribuio cclica dura cerca de 24 horas e controlada pelo SNC, mais precisamente pelo ncleo supraquiasmtico, por onde cruzam fibras nervosas que se originaram na retina e no quiasma ptico (via retino-hipotalmica), deste para a glndula pineal, que finalmente produz a melatonina.

MelatoninaProduzida pela glndula pineal.Produzida exclusivamente noite.Sinaliza internamente se noite ou dia (devido a presena ou ausncia de melatonina na circulao e lquidos corporais).Possui receptores em SNC, sistemas endcrinos e imunes.Os idosos apresentam nveis mais baixos de melatonina. Esta faixa, a suplementao de melatonina melhora a qualidade do sono, a performance cognitiva e a qualidade de vida.A suplementao de melatonina tambm reduz os sintomas de jetlag.

Novos frmacos

Mencionar os vrios novos alvos teraputicos17

Inibidores da CK1

Comeando pelos CK1d inhibitors.18

CK1

Explicar a funo da CK1d19

Inibidores da CK1

Explicar os efeitos da inibio da CK1d: atraso e alongamento da fase acordada do ritmo circadiano.20

Inibidores da CK1

Efeitos nos ratinhos Vipr2-/- e ratinhos expostos luz constante

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Bioluminescncia PER2::LUCNeurnios do NSQ de ratos cultivados por vrios diasAs oscilaes do NSQ seguem um padro complexo e consistente com fases e amplitudes distintas.This video is property of the Joseph Takahashi lab at UT Southwestern, Dallas, Texas.

Mostrar a bioluminescencia normal, que restaurada nos testes com inibidores da CK1d22

Inibidores da CK1

Benefcio para plantonistas e trabalhadores noturnos

Casos familiares de Sndrome de Avano da Fase do Sono: renovao imprpria da PER2. Inibio da CK1 pode aumentar o perodo de viglia e atrasar a fase de sono.

Como a droga atrasa e prolonga o ritmo circadiano apesar da exposio luz, benefcio para plantonistas. Familial cases of advanced sleep phase (que dormem 6pm e acordam 4am) tambm se beneficiariam.

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Agonistas REV-ERB(reverse erythroblastosis virus alpha)

Prxima classe: agonistas REV-ERB24

Ltio: resetao relgio que fica truncado com o acmulo de Rev-erb

REV-ERB- Ativada pelo CLOCK/Bmal1 de maneira cclica (pois inibe Bmal1)Inibida por PER-CRY, REV-ERB e GSK3 (via fosforilao)

Gatekeeper to timely coordinate the circadian metabolic response, linking and stabilizing the positive and negative limbs of the clock.Falar das alas de feedback negativo e positivo, e como ele funciona como estabilizador.Falar do LtioFalar do hemeIntroduzir o metabolismo, apontando PPAR

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Agonistas REV-ERB

Uma nica injeo de SR9011 ou SR9009Condio DD: perda do perodo ativo seguinteCondio LD: atraso de 13h no incio da atividade diurnaexpresso Per2 + troca de fase + outras alteraes nos ritmos de expresso gnica

A single dose of synthetic REV-ERB ligand, applied in constant darkness during the phase at which REV-ERB was expected to be high (CT 6), reduced wheel-running activity for 1 day. This treatment disrupted the molecular clock in the SCN with a boost in amplitude of Per2 expression but a shift in phase and a variety of other changes in the gene expression rhythms. In a LD cycle, the effects of the drug treatment were weaker. The impact of chronic treatment was not examined.

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Agonistas REV-ERB e Jet Lag

Benfico para realinhar os relgios central e perifricos! NO xido Ntrico (via cGMP) acelera troca de fase induzida pela luz em hamsters.Viagra nas frias...

Additionally, synthetic REV-ERB ligands may hold utility for jet lag where the compounds could be used to realign both the central and peripheral clocks to a new time zone.FIND SPECIFIC RECEPTORS FOR NO!27

REV-ERB-

Falar do papel no metabolismo

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Agonistas REV-ERB alteram o padro de expresso de vrios genes relacionados ao metabolismo em diferentes tecidos.til para doenas metablicas

Aumento do gasto energticoDiminuio de massa gorda, triglicerdeos e colesterolAgonistas REV-ERB no metabolismo

Our observations that the REV-ERB agonists increase energy expenditure and decrease fat mass, plasma triglycerides and cholesterol levels, suggest that these compounds may be useful in the treatment of metabolic diseases.

Clearly, modulation of REV-ERB activity by a synthetic agonist alters the pattern of expression of many genes involved in metabolism in several tissues including the liver, skeletal muscle and WAT. The alterations that we observed are consistent with decreased lipogenesis and cholesterol/bile acid synthesis in the liver, increased lipid and glucose oxidation in the skeletal muscle, and decreased triglyceride synthesis and storage in the WAT.29

Agonistas REV-ERB modulam IL-6

Agonistas REV-ERB e Artrite Reumatide

In RA a robust circadian rhythm in serum IL-6 concentration strongly tracks changes in inflammation severity (2), and IL-6 is known to play a direct role in this chronic inflammatory disease (2729). Using endogenous and synthetic REV-ERB ligands, we showed regulation of IL-6 and other human proinflammatory cytokines and chemokines in primary human macrophages and a myelomonocytic cell lin30

Agonistas SIRT1Membro da famlia sirtuin de NAD+-dependent histone deacetylases (HDACs)

SIRT1: silent information regulator 1 Agonistas REV-ERBa e SIRT1: disruptores do relgio molecular.Atuam no juste do sistema circadiano, permitindo rearrastamento e mudana de ritmos rapidamente pelo corpo.

Oscilao determinada por CLOCK:BMAIL1

Activation of SIRT1 induces repression of circadian gene expression and decreases H3 K9/K14 acetylation at corresponding promoters in a time-specific manner. SIRT1 can fine-tune circadian rhythm and pave the way to the development of pharmacological strategies to address a broad range of therapeutic indications.

SIRT1 is a NAD+-dependent deacetylase and its activity oscillates in response to the cyclic levels of NAD+ in circadian cells. SIRT1 also targets various nonhistone proteins that are important regulators of various cellular processes, from inflammation, to cancer development, to metabolismintracellular levels of NAD+ oscillate with a 24-h rhythm driven by CLOCK:BMAL1Absence of SIRT1 Affects NAD+ Oscillation, Represses Clock Genes Both in Vitro and in Vivo.This process has led to the proposal that pharmacologically increasing levels of SIRT1 activity would be an ingenious and effective approach for the treatment of age-related metabolic diseases

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Neuropeptdeo Y (NPY)NPY participa de muitos processos fisiolgicos: alimentao, proliferao celular, cncer, doenas cardiovascularesNPY est relacionado, de maneira fase-dependente, com o cronmetro da expresso gnica no NSQ e ritmo circadiano

Sistemas de viglia: um alvo

Finally, the circadian system controls the timing of arousal through the regulation of the electrical activity in a network of neurotransmitter systems including cell populations expressing norepinephrine (locus coeruleus), serotonin (raphe), histamine (tubelomamillary nucleus), and orexin/hypocretin (hypothalamus) [252,253]. Theoretically, blocking any of these arousal systems will help to induce or maintain sleep and, as described above, a pharmacologically induced sleep schedule could well drive a circadian cycle.

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Sistemas de Viglia: Orexina/HipocretinaNarcolepsia perda de neurnios orexinrgicosDual orexin 1 and 2 receptor antagonists (DORAs) > GABA-like! (menos alteraes cognitivas)

Frmacos que atuam nos receptores de orexina: Hipnticos (antagonistas) x Estimulantes (agonistas)

These compounds are generating considerable excitement because they raise the possibility of new treat- ments for sleep and circadian disorders without some of the cognitive impairment observed with GABA-modulators (benzodiazepine-like) which are presently the main treat- ments for insomnia. Of course, we do not yet understand the potential side effects of these DORA drugs or whether they offer significant benefits over the Z-class drugs (zaleplon, zolpidem, zopiclone, and eszopiclone) that are presently very widely prescribed.

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Take home messageNo existe uma nica plula mgica... ainda