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Impurezas, produtos de degradação e compostos relacionados Vanessa Rodrigues Lopes – junho/2011 r [email protected]

Impurezas e produtos de degradação junho.2011

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Impurezas, produtos de degradação e compostos relacionados

Vanessa Rodrigues Lopes – junho/2011

[email protected]

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Vanessa Rodrigues

Farmacêutica, graduada pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas da

Universidade de São Paulo – USP, São Paulo com especialização em fármacos e

medicamentos. Possuo vários cursos de especialização nas áreas de Validação

Analítica, Estabilidade, Controle de Qualidade e Assuntos Regulatórios por

associações independentes. Experiência de 12 anos adquirida nas empresas

Bristol-Myers Squibb nas áreas de controle e garantia de qualidade e

Eurofarma na área de assuntos regulatórios. Atualmente exerço o cargo de

Especialista em assuntos regulatórios, agindo como link entre as áreas

técnicas e regulatória na submissão de novos projetos, resposta à exigências e

treinamentos técnicos internos. Responsável pelos contatos técnicos com a

ANVISA para desenho de projetos e participação ativa nas discussões de

entidades para revisão da legislação técnica atual.

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Referências

1. USP 34 - <1086> Impurities in drug substances and drug products

2. USP 34 - <466> Ordinary Impurities

3. USP 34 - <467> Residual Solvents

4. ICH Q3A(R2) – Impurities in new drug substances (2006)

5. ICH Q3B(R2) – Impurities in new drug products

6. Q3C(R5) – Impurities: Guideline for residual solvents

7. Q3D – Impurities: Guideline for metal impurities

8. FDA Guidance for industry – ANDAs: Impurities in drug substances(2009)

9. FDA Guidance for industry – ANDAs: Impurities in drug products(2010)

10. FDA Guidance for industry (draft) - Genotoxic and Carcinogenic Impurities in Drug Substances and Products: Recommended Approaches (2008)

11. EMA – Guideline on the limits of genotoxic impurities (2006)

12. EMA – Question and Answers on guideline on the limits of genotoxicimpurities (2010)

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“Impurezas” – sentido amplo

Substâncias químicas não desejáveis presentes no

fármaco ou no produto acabado que não tem valor

terapêutico e podem ou não ser potencialmente

prejudiciais à saúde (WHO – 2011);

Qualquer componente de um fármaco diferente dele

mesmo ou que não é parte da formulação de um

produto acabado (USP 34 -2011);

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Estabelecendo limites para impurezas:

1. Quais são as impurezas em potencial?

2. Quais são as impurezas que realmente ocorrem?

3. Quando especificar?

4. Quais os limites?

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Material de partida

Intermediário

Fármaco

Produto acabado

Reagentes

Solventes

Catalisadores

Reagentes

Solventes

Catalisadores

Solventes?

Impurezas do

material de partida

Derivados

Derivados

Degradação

Interação com

excipientes

Interação com

excipientes

Origem das “Impurezas”

Potenciais Impurezas

1. Resíduo do material de partida

2. Resíduo dos intermediários

3. Impurezas no material de partida

4. Reagentes

5. Solventes

6. Catalisadores

7. Derivados da reação

8. Produtos de degradação

9. Reações fármaco-excipiente

10. Reações formulação-embalagem

Imprescindível: Conhecimento

das possíveis reações químicas

durante a síntese e dos

prováveis produtos de

degradação nas mais variadas

condições (ácido, base,

oxidação)!!!

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Impurezas - Desenvolvimento

1. Possíveis:

• Realização de estudos de stress:

Stress ácido

Stress básico

Stress por calor

Stress por umidade

Stress por oxidação

Fotoestabilidade

Stress por ions metálicos

2. Relevantes:

Estudo de estabilidade acelerada

Estudo de estabilidade longa duração

Page 8: Impurezas e produtos de degradação   junho.2011

Impurezas - Desenvolvimento

1. Possíveis:

Garantir degradação de no mínimo 10% do Ativo. Não há limite

superior mas deve-se evitar degradação secundária:

Nem todas as condições vão gerar degradação: pesquisa em

literatura – seguir guia WHO TRS 929 para fazer “claim” de

estabilidade em determinada condição. Outras literaturas também

podem ser utilizadas;

Método deve “ver” a degradação (balanço de massas) – indicativo

de estabilidade;

PD significativos (20% em área do total degradado) deverão ser

identificados e tratados como PD em potencial;

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Impurezas - Desenvolvimento

2. Relevantes:

• Estudo de estabilidade acelerada

• Estudo de estabilidade longa duração

Confirmam quais são as impurezas que realmente ocorrem no fármaco ou

no produto acabado:

• Utilizando a formulação definida

• Fabricado pelo processo produtivo proposto

• Embalagem primária definida

• Condições de armazenamento propostas

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Impurezas no fármaco

Impurezas Orgânicas: Podem ser originárias do processo de fabricação ou do armazenamento do

fármaco. Podem ser identificadas ou não, voláteis ou não e incluem as seguintes subclasses:

a. Materiais de partida: materiais usados na síntese do fármaco e incorporado como um

elemento na estrutura de um intermediário ou do próprio fármaco. Tem estrutura e

características químicas bem definidas e conhecidas;

b. Derivados (by-products):

c. Intermediários: Materiais produzidos durante as etapas de sintese do fármaco e que

sofre reações quimicas adicionais antes de se tornar o próprio fármaco;

d. Produtos de degradação: Impureza resultante de uma alteração química da substância

ativa ocorrida durante a fabricação e/ou armazenamento pelo efeito de, por exemplo,

luz, temperatura, pH, água, reações com o excipiente ou com a embalagem primária

e. Reagentes, ligantes e catalisadores

f. Estereoisomeros: Compostos com mesma estrutura 2D, mas diferentes orientações na

estrutura 3D. Existem testes especificos nas monografias quando ocorre este tipo de

impureza.

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Impurezas no fármaco

1. Impurezas Inorgânicas: Podem ser resultantes do processo produtivo.

São geralmente conhecidas e compreendem as seguintes subclasses:

a. Reagentes, ligantes e catalisadores

b. Metais pesados ou outros metais residuais

c. Sais inorgânicos

d. Outros materiais (filtros, carvão)

2. Solventes residuais: Líquidos orgânicos usados como veículo durante

a síntese do fármaco;

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Impurezas no produto acabado

1. Impurezas do fármaco: não aumentam durante o tempo, não são controladas,

exceto se também forem produtos de degradação;

2. Produtos de degradação exclusivamente dos excipientes: verificados em

estudos de stress e estabilidade do placebo – não são controlados;

3. Produtos de degradação provenientes de interação com o fármaco –

controlados:

• Interação fármaco-excipiente: Verificado em estudos de stress e nos estudos de

estabilidade

• Interação fármaco-material de embalagem: Verificado nos estudos de

estabilidade

4. Extraíveis e lixiviáveis: Não cobertos pelo guia ICH, especialmente importantes

para soluções – capítulo geral da USP

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Extraíveis e lixiviáveis – referências USP

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Impurezas/Produtos de degradação – Especificações

As especificações devem incluir:

Impurezas/produtos de degradação:

Especificação para cada impureza/PD identificado;

Especificação para cada impureza/PD não identificado (≤ identification

threshold);

Total de impurezas/PD.

Solventes residuais: Para todos os fármacos e controle no produto acabado

somente se a dose do mesmo for maior que 10 g por dia ou se os limites no fármaco

estiverem acima dos descritos nos guias internacionais

Impurezas inorgânicas: Somente nos fármacos e utiliza-se monografias e

especificações de capítulos gerais das farmacopéias.

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Classificação dos solventes residuais

<467> USP e ICH Q3C(R5)

Classe 1 – Solventes a serem evitados

• Conhecidamente ou com fortes suspeitas de carcinogenicidade e danos

ambientais;

Classe 2 – Solventes a serem limitados

Não genotóxicos, carcinogênicos ou causadores de toxicidade irreversível,

como neurotoxicidade ou teratogenicidade;

Classe 3 – Solventes com baixo potencial tóxico

Solventes com baixo potencial toxico aos humanos, no qual não são necessários

limites baseados na segurança à saúde.

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Impurezas no fármaco

Solventes residuais

• Classes I e II: Tabelas do guia ICH Q3C(R4)

• Classe III: 5000 ppm ou controlado por perda por

secagem (NMT 0,5%)

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Produtos de degradação no produto acabado

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Reporting threshold – limite de reporte:

Limite máximo no qual uma impureza não necessita ser reportada

(limite de corte);

Identification threshold – limite de identificação:

Limite máximo no qual uma impureza não necessita ser identificada

(estruturalmente);

Qualification threshold – limite de qualificação:

Limite máximo no qual uma impureza não necessita de

qualificação;

Qualificação: Processo de aquisição e avaliação de dados que

estabeleçam a segurança biológica de uma impureza individual ou

de um perfil de impurezas em um nível especificado;

• Teste de AMES, mutações pontuais, aberrações cromossomais

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Impurezas/Produtos de degradação -

Especificações

Resultados devem ser apresentados numericamente e não

em termos gerais (“cumpre” ou “dentro do limite”);

Qualquer impureza/PD maior que o limite de reporte e

para o total de impurezas/PD:

Abaixo de 1.0%: duas casas decimais;

Acima de 1.0%: uma casa decimal;

Impurezas/PD devem ser designados por códigos ou pelo

seu tempo de retenção;

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Fluxograma de decisão

Fármaco

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Fluxograma de decisão

Produto acabado

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Impurezas/produtos de degradação – Especificações – FDA - ANDAs

“Se o limite para uma impureza/produto de degradação especificado não

existir na USP, é recomendado que a impureza seja qualificada por

comparação às quantidades observadas da impureza no produto de

referência”;

“Uma impureza/PD é considerado qualificado quando cumpre com uma

das seguintes condições:

O nível observado e o critério de aceitação proposto não excede o nível observado para o

produto de referência

É um metabolito significativo do fármaco;

O nível observado e o critério de aceitação proposto estão adequadamente justificados

por literatura;

O nível observado e o critério de aceitação proposto não excedem os níveis que foram

avaliados em estudos de toxicidade.”

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Impurezas/produtos de degradação -

Especificações

• Limites de qualificação maiores ou menores que os

anteriormente descritos podem ser adequados em alguns

casos, dependendo do racional científico e do nível de

preocupação com o produto de degradação:

Aceitação de limites maiores: Produtos de degradação

que também são metabólitos;

Necessidade de limites menores: Impurezas genotóxicas

ou produtos de degradação que são reconhecidamente

associados à reações adversas;

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Impurezas no fármaco - Monografias

Monitorar as impurezas descritas no DMF, além das

impurezas descritas na monografia USP do fármaco.

Porque?

• Diferentes fabricantes de fármacos = diferentes rotas de síntese

• Monografia é baseada em um fabricante e não nos indica qual rota

de síntese utilizada;

• Impurezas controladas dão pistas de qual rota de síntese;

• Nem sempre as impurezas descritas na monografia são relevantes

para o fármaco em questão (se não são produtos de degradação

conhecidos);

• Monografia não controla todos os produtos de

degradação/impurezas para todos as rotas de síntese disponíveis:

podem haver impurezas, reagentes e solventes diferentes (WHO,

2011);

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Impurezas

genotóxicas

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Alertas estruturais

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Consideradas inseguras em qualquer nível

Não há guia específico na legislação brasileira;

Guias FDA e EMA: divergências entre conceitos

ICH M7 concluído

Guideline Mais Recente (EMA, Setembro/2010): Especificações (limites) conforme o

TTC (Threshold of Toxicological Concern)

Risco aceitável de desenvolvimento de câncer ao longo da vida

Água Potável: 1 em 106

Benzeno (1,5 µg/dia): 1 em 105

Genotóxicos em Medicamentos: 1 em 105

Limites conforme o TTC

1,5 µg/dia a 120 µg/dia

(depende da posologia do medicamento)

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Exceções ao TTC

Modelo de Análise de Risco (Câncer):

Medicamentos oncológicos

Medicamentos para tratamento emergencial (condições de risco

à vida)

Tratamentos paliativos (expectativa de vida < 5 anos)

Impurezas com exposição significativa a partir de outras fontes

(alimentos, metabólitos, etc)

Impureza e API com a mesma estrutura descrita como alerta –

não é necessário controle como genotoxina

Exceções são tratadas caso-a-caso: Não há recomendações

específicas

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Outras definições – USP 34

Impurezas ordinárias: Espécies no fármaco ou produto acabado que não tem

atividade biológica não desejável significativa nas quantidades presentes. Podem

ser originadas durante a síntese, preparação ou degradação do fármaco ou de

outras substâncias;

Substâncias desconhecidas: Impurezas que são de fonte externa ou desconhecida

ao processo de fabricação e que são introduzidas por contaminação ou

adulteração. Estas substâncias não podem ser antecipadas e não são cobertas pelas

monografias oficiais, constituindo um risco à qualidade da substância.

Substâncias relacionadas: Substâncias estruturalmente relacionadas ao fármaco.

Podem ser:

Impurezas identificadas ou não identificadas originárias do processo de síntese, como

materiais de partida, intermediários ou by-products que não aumentam com o armazenamento

ou tempo;

Produtos de degradação identificados ou não identificados que resultam do processo de

síntese do fármaco ou de fabricação do produto acabado ou durante seu armazenamento;

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Outras definições – USP 34

Componentes concomitantes: Não são considerados impurezas para a

farmacopéia, desta forma, quando existentes na substância, tem

limites individuais . Exemplos: isômeros opticos e geométricos e

antibióticos que são misturas. Não podem ter efeito tóxico para serem

considerados componentes concomitantes;

Polimorfos: Formas cristalinas diferenciadas de um mesmo fármaco.

Podem incluir produtos de solvatação ou hidratação

(pseudopolimorfos) e formas amorfas. Não são impurezas por

definição, porém a forma polimórfica é crítica para a caracterização

do fármaco;