Iv curso teórico prático farmacologia do choque

AMINAS VASOATIVAS E OUTROS

FÁRMACOS NÃO-ADRENÉRGICOS

UTILIZADOS NA TERAPIA DO CHOQUE

IV CURSO DE MEDICINA INTENSIVA

FARMACOTERAPIA DO CHOQUE

CHOQUE

“SÍNDROME CARACTERIZADA PELA INCAPACIDADE DO SISTEMA CIRCULATÓRIO EM FORNECER QUANTIDADES SUFICIENTES DE OXIGÊNIO E NUTRIENTES PARA SUPRIR

AS NECESSIDADES METABÓLICAS TISSULARES”

FARMACOTERAPIA NO CHOQUE

CHOQUE

(CONDIÇÃO MULTIFATORIAL)

HIPÓXIA TECIDUAL + BAIXA OFERTA DE NUTRIENTES + DEPURAÇÃO REDUZIDA DE SUBSTÂNCIAS TÓXICAS + SÍNTESE

DE SUBSTÂNCIAS LESIVAS + AÇÃO DIRETA DE TOXINAS +

IMUNODEPRESSÃO + EFEITOS DANOSOS DA TERAPÊUTICA

(um estado de Choque nem sempre resulta de hipoperfusão sanguínea, podendo decorrer da incapacidade das células em capturar oxigênio, num processo chamado de DISÓXIA)


FISIOPATOLOGIA DA LESÃO TISSULAR

NO CHOQUE

(DISFUNÇÃO ORGÂNICA)

HIPÓXIA TECIDUAL

REDISTRIBUIÇÃO PATOLÓGICA (SHUNT)

TROMBOSE NA MICROCIRCULAÇÃO

DISFUNÇÃO MITOCONDRIAL

SÍNTESE ANORMAL DE MEDIADORES INFLAMATÓRIOS

APOPTOSE CELULAR


“A CLASSIFICAÇÃO DOS ESTADOS DE CHOQUE CUMPRE FUNÇÃO

DIDÁTICA E TERAPÊUTICA, NÃO DEVENDO TER CARÁTER

PROGNÓSTICO” !!!

TIPOS DE CHOQUE PRINCIPAIS CAUSAS

HIPOVOLÊMICO Hemorragias / Desidratação grave

DISTRIBUTIVO Séptico / Neurogênico / Anafilático / Hipocortisolismo

CARDIOGÊNICO IAM / IVE / Miocardites / Distúrbios de Condução / Sepse Grave

OBSTRUTIVO TEP Maciço / Tamponamento Cardíaco / Pneumotórax

Hipertensivo


METAS TERAPÊUTICAS:

INSTITUIR A REPOSIÇÃO VOLÊMICA COMO 1ª MANOBRA PARA REVERTER A HIPOTENSÃO ARTERIAL. A

REPOSIÇÃO VOLÊMICA DEVE SER SEMPRE PRECOCE, AGRESSIVA E REPETITIVA;

INICIAR O EMPREGO DE VASOPRESSORES CASO NÃO EXISTA RESPOSTA À REPOSIÇÃO VOLÊMICA;

A DOSE DE VASOPRESSORES DEVE SER SEMPRE A MENOR POSSÍVEL. VERIFICAR SE A INFUSÃO ADICIONAL DE FLUIDOS É CAPAZ DE REDUZIR A DOSE DE VASOPRESSORES;

SE NECESSÁRIO, EMPREGAR AGENTES INOTRÓPICOS COM A FINALIDADE DE AUMENTAR O DÉBITO CARDÍACO E A OFERTA DE OXIGÊNIO;

PROCEDER SEM RETARDOS, AO TRATAMENTO DA CAUSA ETIOLÓGICA;

INSTITUIR TERAPIA DE SUBSTITUIÇÃO ÀS FALÊNCIAS ORGÂNICAS DE MODO PRECOCE;

FAZER A PROFILAXIA DE EVENTOS COMUNS NO CHOQUE: TVP, HEMORRAGIAS DIGESTIVAS E INFECÇÕES RECORRENTES;

INICIAR O SUPORTE NUTRICIONAL TÃO LOGO O QUADRO HEMODINÂMICO SE ESTABILIZE.


NÃO É SUFICIENTE NOS PREOCUPARMOS

APENAS COM A MACROCIRCULAÇÃO (PAM)

CHOQUE CRÍPTICO OU OCULTO

(prefixo “cripto” = escondido / oculto)

- Choque com PAM > 65mmHg, mas com SVO2 ↓ +

LACTATO ↑ + ACIDOSE

(demonstrando que a microcirculação ainda não foi otimizada)


AMINAS VASOATIVAS

OBJETIVAM A RESTAURAÇÃO

DA PERFUSÃO EFETIVA DOS ÓRGÃOS VITAIS

X EFEITOS COLATERAIS SIGNIFICATIVOS

(taquicardia / taquiarritmias / hipotensão / hipertensão / vasoconstricção excessiva / isquemia tissular)


AMINAS VASOATIVAS:

- DEVEM SER TITULADAS PARA RESTAURAR A PAM SEM

PREJUDICAR O VOLUME SISTÓLICO;

- MANTER PAM > 65mmHg;

- HIPOTENSÃO = PERDA DA AUTO-REGULAÇÃO DO FLUXO SANGUÍNEO NOS LEITOS CAPILARES;

- CHOQUE E NECESSIDADE DE VASOPRESSORES = MONITORIZAÇÃO INVASIVA DA PA (“quase sempre”).


AMINAS VASOATIVAS: - SUBSTÂNCIAS UTILIZADAS COMO INOTRÓPICOS POSITIVOS E VASOPRESSORES QUE

AGEM ESTIMULANDO RECEPTORES ALFA, BETA E DOPAMINÉRGICOS.

A. ESTÍMULO ALFA: através da ligação à PTN Gs, estimulam a

Fosfolipase C → liberação de mensageiros intracelulares (Trifosfato de Inositol-IP3 e Diacilglicerol-DAG) → aumentam a liberação de cálcio pelo RS + aumentam o

influxo intracelular de cálcio + aumentam a sensibilidade das proteínas contráteis ao cálcio.

B. ESTÍMULO BETA: ativação da subunidade alfa da PTN Gs → ativa a Adenilciclase → converte o ATP em AMPc (segundo mensageiro) → ativa a proteína-quinase C → aumentam a liberação de cálcio pelo RS + aumentam o influxo intracelular de

cálcio + aumentam a sensibilidade das proteínas contráteis ao cálcio.


RECEPTORES ALFA:

. ESTÍMULO ALFA-1 = ENDOTÉLIO VASCULAR DE PELE / MUCOSAS / VÍSCERAS (vasoconstricção)

RECEPTORES BETA:

. ESTÍMULO BETA-1 = CORAÇÃO (aumenta o inotropismo e cronotropismo)

. ESTÍMULO BETA-2 = ENDOTÉLIO VASCULAR DA MUSCULATURA ESQUELÉTICA (vasodilatação)

RECEPTORES DOPAMINÉRGICOS:

. ESTÍMULO DA1 = ENDOTÉLIO VASCULAR MESENTÉRICO, RENAL E CEREBRAL (vasodilatação)

. ESTÍMULO DA2 PRÉ-SINÁPTICO = INIBE A LIBERAÇÃO DE PROLACTINA E NORADRENALINA


AMINAS VASOATIVAS

Ligação PREFERENCIAL a um subgrupo de

receptores.

A seletividade é RELATIVA, ou seja, concentrações

mais elevadas de um determinado agonista poderá

interagir com outras classes de receptores

relacionados.


ALFA-1 BETA-1 BETA-2 DA-1/2

DOPAMINA

0-3mcg/kg/min

4-10mcg/kg/min

>10mcg/kg/min

0 / +

+

+ +

+

+ +

+ +

+

+

+

+ +

+ +

+ +

DOBUTAMINA + + + + + + 0

ADRENALINA + + + + + + + 0

NORADRENALINA + + + + + 0

ISOPROTERENOL 0 + + + + 0

FENILEFRINA ++ 0 0 0

DOPEXAMINA 0 + + ++


DOPAMINA

. 0-3mcg/Kg/min: estímulo predominantemente DA1, promovendo um incremento na diurese

(A DIURESE INDUZIDA PELA DOPAMINA NÃO MELHORA A DEPURAÇÃO DE CREATININA);

. 4-10mcg/Kg/min: estímulo predominantemente BETA-1, promovendo aumento do inotropismo e cronotropismo;

. >10mcg/Kg/min: estímulo predominantemente ALFA-1, promovendo vasoconstricção.

OUTROS EFEITOS INDIRETOS DA DOPAMINA:

A. REDUÇÃO NA SÍNTESE DE HORMÔNIOS TIREOIDEANOS;

B. REDUÇÃO NA SÍNTESE DE PROLACTINA E GH (EFEITO IMUNOSSUPRESSOR);

C. AUMENTO DO SHUNT PULMONAR (TALVEZ DEVIDO AO FATO DE REDUZIR O IRVP FACILITANDO A PERFUSÃO DE ÁREAS POUCO PERFUNDIDAS).


AUMENTO DA DIURESE INDUZIDO

PELA DOPAMINA (<3mcg/Kg/min)

↓

Muito controverso na prática clínica ???

- Secundário à vasodilatação renal com aumento do FRP + inibição

da bomba de Na-K-ATPase encontrada nos túbulos renais

proximais


DOBUTAMINA

. ELEVADA AÇÃO BETA-1: efeito inotrópico e cronotrópico

positivo;

. MODERADA AÇÃO BETA-2: vasodilatação (podendo

reduzir a PA);

. BAIXA AÇÃO ALFA-1: discretíssima ação

vasoconstrictora.


ADRENALINA

. ELEVADA AÇÃO ALFA-1: vasoconstricção;

. MODERADA AÇÃO BETA-1: efeito inotrópico e cronotrópico positivo;

. MODERADA AÇÃO BETA-2: discreta vasodilatação.

OUTROS EFEITOS INDIRETOS DA ADRENALINA:

A. AUMENTA A VELOCIDADE DA VIA GLICOLÍTICA E REDUZ A ATIVIDADE DA PIRUVATO-DESIDROGENASE

(AUMENTA OS NÍVEIS SÉRICOS DE LACTATO)


ADRENALINA E HIPERLACTATEMIA


NORADRENALINA

. ELEVADA AÇÃO ALFA-1: vasoconstricção;

. BAIXA AÇÃO BETA-1: discreto efeito inotrópico e cronotrópico;

. BAIXA AÇÃO BETA-2: discretíssimo efeito vasodilatador (sobrepujado pela potente vasoconstricção)

NÃO INTERFERE DE MANEIRA SIGNIFICATIVA NOS NÍVEIS SÉRICOS DE LACTATO


ISOPROTERENOL

. DESTITUÍDO DE AÇÃO ALFA

. MODERADA AÇÃO BETA-1: aumenta o inotropismo e o

cronotropismo (aumentando o DC em pacientes

normovolêmicos);

. MODERADA AÇÃO BETA-2: vasodilatação podendo

determinar queda da PA.


FENILEFRINA

. AGONISTA ALFA-1 “PURO”: promove vasoconstricção

sem alterar a FC.

(piora da função esplâncnica quando comparada à

Noradrenalina).


DOPEXAMINA

(análogo sintético da Dopamina)

. DISCRETA AÇÃO BETA-1: discreto efeito inotrópico e

cronotrópico;

. DISCRETA AÇÃO BETA-2: vasodilatação discreta:

. MODERADA AÇÃO DA-1/2: vasodilatação renal e

esplâncnica.


QUAL AMINA UTILIZAR ?


1ª GRANDE QUESTÃO

CHOQUE DISTRIBUTIVO

DOPAMINA

X

NORADRENALINA


# EM RELAÇÃO À SEPSE

(“Sepsis Surviving”)

- NO “PACOTE” DE 6h:

A. RESSUSCITAÇÃO VOLÊMICA (recuperar a

microcirculação)

- Objetivos = PVC 8-12 / PAM > 65 / DIURESE >

0,5ml/Kg/h / SVO2 > 70 / LACTATO < 2

- AMINA SE NECESSÁRIO =

NORADRENALINA X DOPAMINA >10mcg/Kg/min

(não altera mortalidade)


# ESTE TRABALHO É BASEADO EM EVIDÊNCIAS DE REVISÕES QUE ANALISAM OS EFEITOS DE DIFERENTES VASOPRESSORES NO CHOQUE SÉPTICO:

- OS VASOPRESSORES ESTÃO SEMPRE INDICADOS PARA MANTER UMA PAM > 65 mmHg;

- AMINAS VASOATIVAS NÃO SUBSTITUEM A RESSUSCITAÇÃO VOLÊMICA;

- NORADRENALINA É A AMINA DE ESCOLHA NO TRATAMENTO DA SEPSE GRAVE;

- FENILEFRINA NÃO ESTÁ INDICADA NO TRATAMENTO DO CHOQUE SÉPTICO;

- A DOBUTAMINA ESTÁ INDICADA PARA MANTER UM DÉBITO CARDÍACO ADEQUADO NOS CASOS DE SEPSE GRAVE E DEPRESSÃO MIOCÁRDICA, MAS NÃO ESTÁ INDICADA

PARA ELEVAR O DC PARA VALORES “SUPRA-FISIOLÓGICOS”;

- BAIXAS DOSES DE DOPAMINA NÃO ESTÃO INDICADAS PARA PROMOVER PROTEÇÃO RENAL.


# ESTE TRABALHO AVALIA OS EFEITOS DA DOPAMINA EM DIFERENTES CONCENTRAÇÕES EM PACIENTES COM IRA:

- TRABALHOS MULTICÊNTRICOS E RANDOMIZADOS TÊM DEMONSTRADO QUE BAIXAS DOSES DE DOPAMINA NÃO CONFERE PROTEÇÃO RENAL PARA PACIENTES CRÍTICOS

COM RISCO DE IRA;

- ESTA REVISÃO REFORÇA ALGUNS TRABALHOS E SINTETIZA OS EFEITOS DA DOPAMINA EM BAIXAS DOSES EM PACIENTES COM CHOQUE DISTRIBUTIVO;

- DOPAMINA EM DOSES < 5mcg/kg/min NÃO É CAPAZ DE AUMENTAR A PA A NÍVEIS SATISFATÓRIOS (PAM > 65mmHg), ALÉM DE PIORAR A OXIGENAÇÃO ESPLÂNCNICA.


# ESTE TRABALHO COMPARA DIFERENTES VASOPRESSORES EM RELAÇÃO À PROGRESSÃO PARA IRA EM PACIENTES COM CHOQUE GRAVE:

- A TERAPIA VASOPRESSORA É SEGURA E BENÉFICA PARA OS RINS;

- A NORADRENALINA É A DROGA INDICADA PARA SUSTENTAR A PA ATÉ QUE ACABE A VASOPLEGIA ENCONTRADA NOS PACIENTES COM CHOQUE DISTRIBUTIVO,

REDUZINDO O RISCO DE EVOLUÇÃO PARA IRA;

- O PAPEL DE OUTROS VASOPRESSORES NESSAS SITUAÇÕES É CONTROVERSO;

- A VASOPRESSINA EM ADIÇÃO À NORADRENALINA PODE SER ÚTIL NESSES PACIENTES, MAS SEU USO NÃO ESTÁ RECONHECIDO EM TRABALHOS SERIADOS;

- A DOPAMINA EM DOSE ALFA NÃO TEM VANTAGEM SOBRE A NORADRENALINA E NÃO É CONFIÁVEL EM RESTAURAR A PA E O DÉBITO URINÁRIO;

- A ADRENALINA POSSUI PODER VASOPRESSOR INFERIOR À NORADRENALINA, DEMONSTRADO EM TRABALHOS SERIADOS. ALÉM DISSO, A 1ª ESTÁ ASSOCIADA A

MAIOR INCIDÊNCIA DE HIPERGLICEMIA, HIPERLACTATEMIA E ACIDOSE.


SEPSE E INSUFICIÊNCIA RENAL AGUDA (não é a escolha da amina que realmente determina se o

paciente com sepse grave vai evoluir para IRA)

→ OS FATORES QUE SÃO DETERMINANTES NO PACIENTE EM SEPSE GRAVE PARA EVOLUÇÃO PARA IRA, SÃO:

A. HIPOVOLEMIA; B. PAM < 65mmHg;

C. GRAVIDADE DA SEPSE; D. DOENÇA RENAL PRÉ-EXISTENTE;

E. ASSOCIAÇÃO DE FÁRMACOS NEFROTÓXICOS; F. IDADE > 65 ANOS.


2ª GRANDE QUESTÃO

CHOQUE DISTRIBUTIVO

NORADRENALINA

X

ADRENALINA


# ESTE TRABALHO COMPAROU OS EFEITOS HEMODINÂMICOS DA ADRENALINA COM

NORADRENALINA EM PACIENTES CRÍTICOS:

- NÃO HOUVE DIFERENÇA ESTATÍSTICA SIGNIFICATIVA EM TERMOS DE MORBIDADE E

MORTALIDADE NOS 2 GRUPOS;

- O TEMPO TOTAL DE DEPENDÊNCIA DE AMINAS FOI BASTANTE SEMELHANTE, ASSIM

COMO AS CONCENTRAÇÕES NECESSÁRIAS;

- O USO DA ADRENALINA SE ACOMPANHOU DE MAIOR INCIDÊNCIA DE TAQUICARDIA E

TAQUIARRITMIAS;

- O USO DA ADRENALINA ESTEVE ASSOCIADO A MAIOR INCIDÊNCIA DE

HIPERLACTATEMIA E HIPERGLICEMIA.



CAT


CHOQUE CARDIOGÊNICO

(SEJA NA DISFUNÇÃO CARDÍACA DA SEPSE OU NÃO)

DOBUTAMINA

(aumento da FC, aumento do DC e redução do IRVS.

Promove ainda uma redução na capacitância venosa,

o que aumenta o volume circulante e contribui para o

aumento do DC)


LEVOSIMENDAN (não é uma Amina)

- É um agente inotrópico positivo que torna a Troponina C mais

sensível ao cálcio, tornando o “aparato” contrátil mais eficaz nas mesmas concentrações intracelulares de cálcio;

- Promove aumento do DC e não tem ação sobre o relaxamento diastólico (pois seu efeito é cálcio-dependente);

- Possui propriedades vasodilatadoras, reduzindo mais significativamente a PVC e PAPO.

# ATENÇÃO:

→ CONTRA-INDICADO NO CHOQUE CARDIOGÊNICO

→ SEU EFEITO NÃO É ATENUADO PELO USO CONCOMITANTE DE BETA-BLOQUEADORES


# ESTE TRABALHO COMPAROU O USO DO LEVOSIMENDAM COM A DOBUTAMINA EM

PACIENTES COM CHOQUE SÉPTICO:

- A MORTALIDADE FOI MENOR NO GRUPO QUE UTILIZOU LEVOSIMENDAN (48%) QUANDO

COMPARADO AO GRUPO QUE RECEBEU DOBUTAMINA (62%);

- A SVcO2 FOI SEMELHANTE PARA OS 2 GRUPOS (CERCA DE 67%) PELO MESMO

NÚMERO DE DIAS AVALIADOS;

- O LACTATO SÉRICO FOI DISCRETAMENTE MENOR NO GRUPO QUE RECEBEU

LEVOSIMENDAM (2,1±0,2)) QUANDO COMPARADO COM O GRUPO QUE RECEBEU

DOBUTAMINA (3,5±0,3).

→ VIÉIS = NORADRENALINA FOI ADMINISTRADA EM DIFERENTES CONCENTRAÇÕES,

PARA NÚMERO DE PACIENTES DIFERENTES NOS DOIS GRUPOS E POR TEMPOS

VARIÁVEIS.

FARMACOLOGIA DO CHOQUE

AMRINONA / MILRINONA

(tb não são Aminas) - Inibem a Fosfodiesterase tipo III, aumentando as concentrações

intracelulares de AMPc e cálcio;

- Possui efeito inotrópico positivo e reduz o tônus vascular;

- A associação da Amrinona com Dobutamina promove efeitos hemodinâmicos superiores do que qualquer uma das duas

drogas isoladamente no tratamento da insuficiência cardíaca grave (?);

- Os principais efeitos colaterais desses fármacos são hipotensão e trombocitopenia (por destruição periférica aumentada);

- Estudos experimentais = “efeitos anti-inflamatórios” ???


VASOPRESSINA

- Liberada em resposta à elevação da osmolaridade plasmática, hipovolemia ou hipotensão. Provoca vasoconstricção (R V1 no músculo liso vascular) e efeito

antidiurético (R V2 nos ductos coletores);

- Uma ação benéfica da Vasopressina é a constricção seletiva das arteríolas glomerulares eferentes (mantendo a filtração glomerular), enquanto a maioria das

aminas vasoativas contrai ambas as arteríolas aferentes e eferentes;

- Efeito duvidoso no período pós-ressuscitação;

- O maior estudo em humanos até o momento (n=48), randomizado e controlado, com o uso de Vasopressina em baixas doses associada à Noradrenalina, mostrou que a

perfusão esplâncnica (medida por Tonometria Gástrica), melhorou no grupo da Vasopressina;

- Seu uso deverá ser ainda devidamente avaliado em estudos multicêntricos prospectivos, no intuito de demonstrar algum papel promissor na associação da

Vasopressina a outra amina vasoativa (não como vasopressor único).

VASST

TERLIPRESSINA

DOBUPRESS

TESST-1


USO DE CORTICOSTERÓIDES

- AUMENTAM A “SENSIBILIDADE” DOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS;

- PACIENTES SÉPTICOS PODEM TER INSUFICIÊNCIA ADRENAL RELATIVA, MESMO COM NÍVEIS DE CORTISOL PLASMÁTICO

NORMAIS.

↓ SÍNTESE DE GLICOCORTICÓIDES

SEPSE → PRODUÇÃO DE CITOCINAS E TNF ALFA → INIBIÇÃO DO EIXO HIPOTÁLAMO-HIPOFISÁRIO

↓ OFERTA DE GLICOCORTICÓIDES

SEPSE → ↓ SÍNTESE DE 11-BETA-HIDROXILASE-SINTETASE →

↓ CONVERSÃO DE CORTISONA EM CORTISOL


CORTICOSTERÓIDES

QUANDO USAR?

PACOTE DE 24h DO “SEPSIS SURVIVING”

(RECOMENDAÇÃO FRACA)

- HIDROCORTISONA EM CASOS DE CHOQUE GRAVE

REFRATÁRIO A ELEVADAS DOSES DE AMINAS

VASOATIVAS.


- BRIEGEL et al (2000) = A HIDROCORTISONA NA FASE HIPERDINÂMICA DO CHOQUE SÉPTICO REDUZ O TEMPO DE USO DE DROGAS VASOATIVAS;

- ANNANE et al (2002) = UTILIZOU HIDROCORTISONA EM PACIENTES SÉPTICOS COM CHOQUE PERSISTENTE E VENTILAÇÃO MECÂNICA E

OBSERVOU MELHORA HEMODINÂMICA;

- ANNANE et al (2003) = DEMONSTROU REDUÇÃO DA MORTALIDADE COM O USO DE HIDROCORTISONA (50mg EV de 6/6h) ASSOCIADA À

FLUDROCORTISONA (50mcg/dia) DURANTE 7 DIAS EM PACIENTES COM CHOQUE SÉPTICO.


1º) NÃO SE DESESPEREM !! 2º) IMPORTÂNCIA EM ESTAR À BEIRA DO LEITO !!


CONCLUSÕES IMPORTANTES:

1) AS DROGAS VASOATIVAS NÃO SUBSTITUEM A REPOSIÇÃO VOLÊMICA;

2) AS DROGAS VASOATIVAS CORRIGEM A PA E MELHORAM A PERFUSÃO ORGÂNICA;

3) A NORADRENALINA CONTINUA SENDO UMA EXCELENTE OPÇÃO NO TRATAMENTO DO CHOQUE DISTRIBUTIVO;

4) A DOBUTAMINA ESTÁ SEMPRE INDICADA NOS CASOS DE QUEDA DO DÉBITO CARDÍACO (CHOQUE CARDIOGÊNICO OU CHOQUE SÉPTICO COM

DEPRESSÃO MIOCÁRDICA), MAS ELA NÃO SUBSTITUI A NORADRENALINA;

5) A DOPAMINA NÃO REDUZ O RISCO DE EVOLUÇÃO PARA IRA;

6) PODEM HAVER RESPOSTAS REGIONAIS INADEQUADAS AOS VASOCONSTRICTORES COM HIPOPERFUSÃO REGIONAL ACENTUADA;

7) OS CORTICOSTERÓIDES MELHORAM A RESPOSTA HEMODINÂMICA ÀS CATECOLAMINAS NA SEPSE GRAVE.


Health & Medicine

Iv curso teórico prático farmacologia do choque