Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo91 anos ~ 1912 - 2003Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo97 anos ~ 1912 – 2009

Neoplasias

Carcinogênese Seqüencial

Luiz Fernando Ferraz da SilvaDezembro – 2009

Adenocarcinoma do cólonGrau de Diferenciação

Bem Moderadamente

Pouco Indiferenciado

ADENOMAS DO CÓLON

Adenoma tubular

Adenoma viloso

displasia

ADENOMA DE COLON COM DISPLASIA DE BAIXO GRAU

ADENOMAUNICRIPTAL

DISPLASIA DEALTO GRAU

Adenoma unicriptal

Adenoma tubular

Adenoma viloso

Adenoma túbulo-viloso

Carcinomainvasor

Cólon : Seqüência Adenoma-Carcinoma

Fenoglio et al

• Existe uma prevalência paralela de adenomas e carcinomas, com a média de idade dos pacientes com adenomas sendo 5 - 7 anos mais jovem do que os pacientes com carcinoma.

• Tecido adenomatoso benigno é frequentemente contíguo com carcinoma – nos países ocidentais, carcinomas pequenos sem componente adenomatoso raramente são identificados.

IntestinoEvidências da Seqüência

Adenoma - Câncer (1)

• Carcinomas que se desenvolvem em famílias com PAF e síndromes do câncer colo-retal hereditárias sem polipose (HNPCC) são precedidos por adenomas histologicamente típicos.

• À medida que os adenomas vão crescendo, exibem sinais progressivos de malignização, incluindo transformação vilosa, displasia de alto grau e alterações genéticas.

IntestinoEvidências da Seqüência

Adenoma - Câncer (2)

• A distribuição anatômica dos adenomas e dos carcinomas é virtualmente idêntica nos carcinomas esporádicos (70% localizados no cólon esquerdo) e na HNPCC (70%localizados no cólon direito)

• Adenomas sincrônicos são encontrados em 30-40% dos pacientes com carcinoma colo-retal; seguindo a ressecção curativa, adenomas metacrônicos desenvolvem-se em proporção similar.

IntestinoEvidências da Seqüência

Adenoma - Câncer (3)

Cólon : Seqüência Adenoma - Carcinoma

Detecção e ressecção de adenomas:COLONOSCOPIA

mais sensívelpermite biópsia / ressecção

Prevenção secundária de adenomas e câncer

• Tempo para progressão adenoma - carcinoma (10-12 anos )

• favorece a interferência no processoRESSECÇÃO DO ADENOMA

Gilberts e cols. (1978) 21.000 voluntários

Proctosigmoidoscopia anual Seguimento de 20 anos

Diminuição de 85% na incidênciaVirtual eliminação da mortalidade por CCR.

Outros estudos65 - 80%

de diminuição na incidência

Prevenção secundária de adenomas e câncer

ADENOCARCINOMA COLO-RETALADENOCARCINOMA COLO-RETAL

CÂNCER ESPORÁDICOCÂNCER ESPORÁDICO > 80% > 80%

FORMAS FAMILIARESFORMAS FAMILIARESINSTABILIDADE DE CROMOSSOMAINSTABILIDADE DE CROMOSSOMA : APC / wnt : APC / wnt POLIPOSE ADENOMATOSA FAMILIAR (FAP):POLIPOSE ADENOMATOSA FAMILIAR (FAP):FAP clássica FAP clássica FAP atenuadaFAP atenuadaSíndrome de Gardner Síndrome de Gardner (+ osteomas + fibromatose + cistos pele) (+ osteomas + fibromatose + cistos pele) Síndrome de Turcot (+ tu sist.nervoso)Síndrome de Turcot (+ tu sist.nervoso)

INSTABILIDADE DE MICROSATÉLITESINSTABILIDADE DE MICROSATÉLITESCÂNCER COLÔNICO HEREDITÁRIO NÃOCÂNCER COLÔNICO HEREDITÁRIO NÃO ASSOCIADO A POLIPOSE (HNPCC – s.Lynch )ASSOCIADO A POLIPOSE (HNPCC – s.Lynch )

CARCINOGÊNESE COLORRETALCARCINOGÊNESE COLORRETAL

PROCESSO DE MÚLTIPLOS ESTÁGIOSPROCESSO DE MÚLTIPLOS ESTÁGIOS

SUCESSIVAS ALTERAÇÕES GENÉTICASSUCESSIVAS ALTERAÇÕES GENÉTICAS

MODULAM EXPRESSÃO FENOTÍPICA DO TUMORMODULAM EXPRESSÃO FENOTÍPICA DO TUMOR

VIAS VIAS

APC / APC / ββ-catenina -catenina metilaçãometilação falha Reparo DNA=MMRfalha Reparo DNA=MMR

CÂNCER COLO - RETALCÂNCER COLO - RETAL

PROLIFERAÇÃOPROLIFERAÇÃO

k-ras, c-myc, p53, Rbk-ras, c-myc, p53, Rb

DIFERENCIAÇÃODIFERENCIAÇÃO

APC, K-ras, erbBAPC, K-ras, erbB

INVOLUÇÃOINVOLUÇÃO

p53, bcl-2p53, bcl-2 REPAROREPARO

p53, MLH-1, MSH-2p53, MLH-1, MSH-2

APOPTOSEAPOPTOSE

CÉLULA PRECURSORACÉLULA PRECURSORA

MAGALYY

VIA APC / VIA APC / ββ-catenina-catenina

ATIVAÇÃO DE PROTONCOGENESATIVAÇÃO DE PROTONCOGENES

++

INATIVAÇÃO DE GENES SUPRESSORESINATIVAÇÃO DE GENES SUPRESSORES

CLONES ANEUPLÓIDES CLONES ANEUPLÓIDES FEARON E VOLGESTEIN. Cell 87:159, 1996FEARON E VOLGESTEIN. Cell 87:159, 1996

- POLIPOSE FAMILIAR- POLIPOSE FAMILIAR

- MAIORIA DOS CASOS (>80%) DE CÂNCER - MAIORIA DOS CASOS (>80%) DE CÂNCER

COLO - RETAL ESPORÁDICOCOLO - RETAL ESPORÁDICO

Célula normal: mecanismos de reparo do DNA

Célula normal: mecanismos de reparo do DNA

Possíveis erros de pareamentoA T

C G

-Excisão-Inserçãode base-Restabelecimentoda fita- Consumo ATP

REPLICAÇÃO DO DNA

ENZIMAShMLH1hMSH2hMSH6

Célula patológica: perda dos mecanismos de correção

Replicação do DNA↓

Erros aleatórios de pareamento de nucleotídeos↓

Correção (MLH1, MLH2, MSH6 e PMS2)

↓Acúmulo dos erros na progenia celular/Mutações

↓Manifestação: Alteração no comprimento de sequências repetitivas

(microssatélites)

- HERANÇA DE CÓPIA MUTADA – HNPCC/LYNCH

- MUTAÇÃO SOMÁTICA DE AMBAS CÓPIAS

- METILAÇÃO DE REGIÃO PROMOTORA – ILHOTAS CpG

SILENCIAMENTO DE EXPRESSÃO DOS GENES

CARCINOMAS COLORRETAIS

MICROSSATÉLITES

pequenas sequências repetitivas conservadas no genoma humano. Fenótipo “instável”: alteração no número de bases e portanto comprimento de tais sequências. Implica geralmente em perda de atividade enzimática de correção de erros de pareamento do DNA (enzimas MMR: hMLH1, hMSH2 e hMSH6)

VIA VIA INATIVAÇÃO DOS GENES DE REPARO (MMR)INATIVAÇÃO DOS GENES DE REPARO (MMR)

INSTABILIDADE MICROSATÉLITEINSTABILIDADE MICROSATÉLITE

- CÂNCER COLORRETAL HEREDITÁRIO NÃO- CÂNCER COLORRETAL HEREDITÁRIO NÃO

ASSOCIADO A POLIPOSE (HNPCC)ASSOCIADO A POLIPOSE (HNPCC)

- 12 A 16% DOS TUMORES ESPORÁDICOS- 12 A 16% DOS TUMORES ESPORÁDICOS KIM ET AL, 94KIM ET AL, 94

Lim-14- HC-FMUSP2007

CA COLON COM EXPRESSÃO NORMAL DO GENE DE REPARO MLH1

Lim-14- HC-FMUSP2007

CA COLON COM PERDA DE EXPRESSÃO DO GENE DE REPARO MLH1

K-ras (12q)10% adenomas pequenos50% dos adenomas grandes

APC (5q)(80% dos adenomas,B-catenina em 50%dos restantes)

Modelo de alterações moleculares do carcinoma colorectal

Epitélio Normal

Adenoma

Adenoma com displasia de alto grau

Carcinoma Avançado

Metástases

p53 (17q)80% dos adenocarcinomasInfreqüente nos adenomas

Perda de SMADs(18q)Atividade de telomerasesOutros genes

Alterações Fenotípicas

Alterações Genotípicas

POLIPOSE COLÔNICA FAMILIARPOLIPOSE COLÔNICA FAMILIAR

AUTOSSÔMICA DOMINANTEAUTOSSÔMICA DOMINANTE

ACOMETE 50 % DOS DESCENDENTESACOMETE 50 % DOS DESCENDENTES

ANOSANOS

POLIPOS APARECEM 10POLIPOS APARECEM 10

DIAGNÓSTICO > 25 DIAGNÓSTICO > 25

CÂNCER 39CÂNCER 39

ÓBITO 42ÓBITO 42

MALIGNIZAÇÃO 100 %MALIGNIZAÇÃO 100 %

POLIPOSE ADENOMATOSA FAMILIAR

POLIPOSE ADENOMATOSA FAMILIARAspectos morfológicos precoces

ACONSELHAMENTO GENÉTICOACONSELHAMENTO GENÉTICOSEGUIMENTO DIFERENCIADOSEGUIMENTO DIFERENCIADOCONDUTACONDUTA

MUTAÇÃOMUTAÇÃO

PARENTES DE 1º GRAUPARENTES DE 1º GRAU

MUTAÇÃO MUTAÇÃO

RISCO CÂNCER =RISCO CÂNCER =

PENETRÂNCIA DO GENE POPULAÇÃO EM GERALPENETRÂNCIA DO GENE POPULAÇÃO EM GERAL

INDIVÍDUO PORTADOR DA MUTAÇÃO DO GENE APCINDIVÍDUO PORTADOR DA MUTAÇÃO DO GENE APC

TESTE DO GENE APC AOS 12 ANOS DE IDADETESTE DO GENE APC AOS 12 ANOS DE IDADE

IDENTIFICADA MUTAÇÃOIDENTIFICADA MUTAÇÃO

COLONOSCOPIA ANUALCOLONOSCOPIA ANUAL

COLECTOMIA CASO SE COLECTOMIA CASO SE DIAGNOSTIQUEM ADENOMASDIAGNOSTIQUEM ADENOMAS QUIMIOPROFILAXIA QUIMIOPROFILAXIA

SEGUIMENTO DO RETOSEGUIMENTO DO RETOPESQUISA DE TUMORES EXTRA - COLÔNICOSPESQUISA DE TUMORES EXTRA - COLÔNICOS

Carcinogênese Seqüencial

APCgatekeeper

b-cateninafat. transc

K-Rasgatekeeper

p53gatekeeper

telomerase

Normal Risco Adenomas Carcinoma

Adenocarcinoma de Cólon

Carcinogênese Seqüencial

K-Rasgatekeeper

p16supressor

p53 e BRCA2gatekeeper / caretaker

Normal Neopl. Intraepitelial Pancreática em vários graus Carcinoma

Adenocarcinoma de Pâncreas

“Uma coisa só é impossível até que alguém duvide, e prove o contrário”~ Albert Einstein ~