Pos Asco Tgu Novartis 2006

PÓS ASCO 2006

Trato Genitourinário

Carlos Frederico Pinto

Oncologista Clínico

Hospital Regional do Vale do Paraíba e Instituto de Oncologia do Vale

PÓS ASCO 2006 – Trato Genitourinário

Câncer de Próstata na ASCO 2006: Zometa

– Dose anual para osteopenia em bloqueio androgênico

Terapia hormonal

– Privação androgênica intermitente

Prognóstico

– Nomograma

– Duplicação do PSA

Quimioterapia

– Quimioterapia intermitente

– 2ª linha após docetaxel

Novas terapias


TGU Não Próstata na ASCO 2006:

Câncer de Células Renais

– Nova era no tratamento

– 2 LBA: plenária de domingo Sunitinib e Temsirolimus

– Vários estudos com novos agentes - Sorafenib

Câncer de Bexiga

– Nenhum estudo significativo ...

Câncer de Testículo

– Papel do TAMO na abordagem inicial para Alto Risco

– Controvérsias de Tratamento e Seguimento no Estágio I

– Estudos de toxicidade a longo termo

CÂNCER DE PRÓSTATA

Annual zoledronic acid to prevent gonadotropin-releasing hormone agonist-induced bone loss in men with prostate cancer: a randomized placebo-controlled trial. Abstract No: 4515.

Authors: Michaelson MD, Lee H, Kaufman DS, Kantoff PW,

Finkelstein J, Smith MR.


Zoledronato anual Abs# 4515

Randomizado, duplo cego, placebo, 40 pacientes

Background:

Homens usando agonistas GnRH tem um risco aumentado de fratura por perda da mineralidade óssea

Dose anual de zoledronato aumenta significativamente a DMO após 12 meses em mulheres na pós menopausa e com osteoporose

– Eficácia não determinada em homens com hipogonadismo

– Uso frequente de zoledronato aumenta risco de insuficiência renal e osteonecrose da mandíbula


Homens com câncer de próstata não metastático

em uso de agonista GnRH

(N = 40)

Zoledronato 4 mg IV , dose única

Placebo

Avaliação da densidadeÓssea após

12 meses

Zoledronato anual Abs# 4515

Michaelson MD, et al. ASCO 2006. Abstract 4515.


Zoledronato anual Abs# 4515 Zoledronato preservou e

aumentou a densidade óssea em homens usando agonista GnRH

Marcadores de turnover ósseo reduziram significativamente em 12 meses no braço de zoledronato

– P = .01 para N-telopeptide

– P = .003 para fosfatase alcalina óssea

1.0M

ud

ança

na

min

eral

izaç

ão

em 1

2 m

eses

(%

)

+4.0

-3.0

+0.5

-2.0

Coluna lombar Bacia

Zoledronato Placebo

4.0

2.0

0

1.0

3.0

5.0

2.0

4.0

5.0

3.0

P < .001

P = .04

Michaelson MD, et al. ASCO 2006. Abstract 4515.


Zoledronato anual x trimestral

MR Smith et al: J Urology 169:2008-12, 2003.

– Zoledronato trimestral para pacientes M0, 106 pacientes, braço placebo

– > BMD 7,8% coluna em relação ao controle

CW Ryan et al: J Urology 176:972-8, 2006 (sept).

– Zoledronato trimestral para pacientes M0, 120 pacientes, braço placebo

– >BMD 6,7% coluna; 3,8% femur e 3,6% bacia em relação ao controle

Phase III intermittent MAB vs continuous MAB Abstract No: 4513

Authors: Calais Da Silva FM, Calais Da Silva F, Bono A, et al.


Privação Androgênica Intermitente vs Contínua

Calais Da Silva FM, et al. ASCO 2006. Abstract 4513.

Homens com doença localmente

avançada ou metastatica,

PSA > 4 ng/mL

(N = 626)

Privação Androgenica de indução *

Privação Androgenica Contínua *(n = 312)

Privação Androgenica intermitente *

Tratmento reiniciado quando PSA ≥ 10 ng/mL com sintomas,

PSA ≥ 20 ng/mL sem sintomas ou PSA ≥ 20% do valor de nadir

(n = 314)

14 sem

Se PSA < 4 ng/mL

ou 80% abaixo do basal

*Ciproterona 200 mg/dia por 2 sem, depois injeções mensais de inibidor LH-RH + ciproterona 200 mg/dia.



Tempo Mediano fora de tratamento para pacientes com PSA < 2 ng/mL (n = 197) após indução: 74 semanas

Tempo mediano fora de tratamento após o tratamento de re-indução: 70 semanas

Valores de PSA e tempo fora de tratamento:

– PSA 0-2 ng/mL: 82%

– PSA 2-4 ng/mL: 60%

– PSA 4-10 ng/mL: 40%

– PSA 10-20 ng/mL: 8%

– PSA > 20 ng/mL: 0%



Privação intermitente é opção viável para homens com câncer de próstata localmente avançado/metastático

– Menos efeitos colaterais comparados ao tratamento contínuo

– Pacientes com PSA mais baixo permaneceram mais tempo fora de tratamento

Toxicidade Terapia intermitente,

% (n = 314)Terapia contínua, %

(n = 312)P

Onda de calor (≥ 1 episodio) 20 30 < .01

Ginecomastia 12 19 .02

Cefaleia 7 12 .06

Queixas cutâneas 2 7 .02

Calais Da Silva FM, et al. ASCO 2006. Abstract 4513.


Privação Androgênica Intermitente vs Contínua: conclusão

Mediana fora do tratamento de 52 semanas

– Resultando em menos efeitos colaterais e melhor qualidade de vida

– Sem aumento significativo no risco de progressão ou morte

Pacientes com terapia intermitente com PSA normalizado após terapia de indução/reindução passaram 82% do tempo do estudo fora de tratamento

Absolute PSA value after androgen deprivation (AD) is a strong predictor of survival in new metastatic (D2) prostate cancer (PCa): data from the Southwest Oncology Group Trial 9346 (INT-0162). Abstract No: 4517

Authors: Hussain M, Tangen CM, Schellhammer PF, et al.


SWOG 9346: Privação Androgênica Intermitente vs Contínua

Homens com diagnóstico de

cancer de próstata metastático em

início de tratamento,

PSA ≥ 5 ng/mL

(N = 1395)

Terapia de Privação

AndrogênicaPor 7 meses

Continue terapia de privação androgênica

Terapia androgênica intermitente

Se PSA ≤ 4 ng/mL

Mes 8

Hussain M, et al. ASCO 2006. Abstract 4517.


SWOG 9346: Privação Androgênica Intermitente vs Contínua Pacientes com valores mais baixos

de PSA tiveram sobrevida significativamente mais longa (P < .0001)

Fatores que estiveram independentemente relacionados a redução do risco de morte (multivariada)

– PSA pré-estudo com redução de 50 unidades HR: 0.99 (0.99-1.00); P = .005

– PSA 0.2-4.0 ng/mL no mes 6 e 7; HR: 0.30 (0.24-0.38); P < .0001

– PSA ≤ 0.2 ng/mL no mes 6 e 7; HR: 0.17 (0.13-0.21); P < .0001

So

bre

vid

a m

edia

na

(Mes

es)

75

13

40

20

10

30

50 44

> 4.0PSA (ng/mL)

0.2-4.0≤ 0.20

70

60

80

Hussain M, et al. ASCO 2006. Abstract 4517.

Public health impact of PSA doubling time after radical prostatectomy on prostate cancer specific and overall survival. Abstract No: 4568

Authors: Freedland SJ, Humphreys EB, Mangold LA, Eisenberger M,

George DJ, Partin AW.


Sobrevida e duplicação do PSA#4568

Estudo retrospectivo

379 pacientes recidivados após prostatectomia radical com tempo de duplicação do PSA disponível

FUP mediano após recidiva bioquímica: 7 anos

75% das mortes relacionadas ao câncer de próstata

Objetivo: Definir risco de mortalidade por outras causas e determinar a correlação da mortalidade específica por câncer de próstata com a mortalidade por todas as causas


Sobrevida e duplicação do PSA

Fator N pacientes % Mortalidade por Câncer

de Próstata [CI]

Total 379 75 (58-87)

Tempo de duplicação do PSA

< 3 meses 23 100 (88-100)

3,0 a 8,9 meses 119 92 (79-98)

9,0 a 14,9 meses 79 90 (57-98)

>= 15 meses 158 36 (12-68)

Homens com tempo de duplicação do PSA entre 3 e 8,9 meses têm o maior risco de morrer por câncer de próstata

Os esforços na redução da mortalidade devem focar a população com tempo de duplicação intermediário do PSA para

maior impacto na Saúde Pública

Predicting the outcome of salvage radiotherapy for recurrent prostate cancer after radical prostatectomy. Abstract No: 4514

Authors: Stephenson AJ, Pollack A, Kattan MW, Scardino PT, Post-Prostatectomy

Radiotherapy Consortium.


Nomograma radioterapia de salvamento#4514

25% dos pacientes elevam o PSA após prostatectomia radical, indicativo de recidiva

– A sobrevida mediana livre de metástases após a ressecção é de 3 anos, a radioterapia de resgate é o único tratamento potencialmente curativo e é dependente de fatores de risco

– O estudo desenvolveu um nomograma multiparamétrico preditivo para resposta ao tratamento radioterápico nesses pacientes



N = 1540 Endpoint primario: progressão de doença após RT

salvamento definida como:

– PSA ≥ 0.2 ng/mL acima do nadir, seguido de novo incremento ou introdução de nova terapia

Endpoint secundário: resposta completa do PSA (≤ 0.10 ng/mL)

Multivariable Cox proportional hazards regression analysis



Follow up mediano 53 meses em 1540 pacientes com rediciva bioquimica entre 1987 e 2005

– Todos com PSA ≥ 0.2ng/mL, seguidos de um incremento adicional após PR.

– Pacientes submetidos a terapia antiandrogênica adjuvante foram excluídos.

– Todos submetidos a radioterapia de salvamento (dose mediana 64.8Gy)



Características préoperatorias

– PSA mediano: 10.5 ng/mL

– Gleason score – 4-6: 26% – 7: 52% – 8-10: 22%

– Extensão Extracapsular : 65%

– Margens positivas: 51%

– Invasão Ves. Seminal: 24%

– Linfonodos Positivos: 3%

– Duplicação do PSA : 6.9 m

– SLD mediana: 15 m (5.1-34.0)

Características pré RT

– PSA elevado persistente: 29%

– PSA mediano: 1.1 ng/mL (0.6-2.2)

– HT adjuvante: 14%

– Tipo de radioterapia

– Convencional: 46%

– Conformacional: 37%

– IMRT: 4%

– RT linfonodos pélvicos: 20%






Necessita validação

Esse é o 17º nomograma desenvolvido para avaliação de risco em câncer de próstata

Phase I/II trial of the prostate-specific membrane antigen (PSMA)-targeted immunoconjugate MLN2704 in patients (pts) with progressive metastatic castration resistant prostate cancer (CRPC).

Abstract no. 4500. Authors: Milowsky MI, Galsky M, George DJ, et al.


MLN2704 em doença hormoniorresistente

Estudo Multicêntrico fase I/II, 62 pacientes:

– 12/62 com redução do PSA

– 6/62 com redução > 50% do PSA

MLN2704 demonstrou atividade dose-dependente contra doença progressiva resistente à castração

– Dose de 330 mg/m2 a cada 2 semanas é segura e “eficaz”

Neuropatia periférica é o efeito colateral dose limitante

O resultado suporta a utilidade do (PSMA)

Preliminary results of a randomized placebo-controlled double-blind trial of weekly docetaxel combined with imatinib in men with metastatic androgen-independent prostate cancer (AIPC) and bone metastases (BM). Abstract No: 4562.

Authors: Mathew P, Thall PF, Johnson MM, et al.


Docetaxel e Imatinib em Próstata

Endpoint primário: tempo para progressão

Endpoint secundário – Bioquimico (redução ≥ 50% do PSA por 4 semanas) – Resposta objetiva – Toxicidade– Qualidade de vida

– Expressão do PDGFR ativado

Follow-up mediano: 17.7 meses (95% [CI]: 12.2-21)

Sem significativa diferença de resultado entre os dois grupos

Imatinib não influencia a atividade do docetaxel

Clinical outcome of taxane-resistant (TR) hormone refractory prostate cancer (HRPC) patients (pts) treated with subsequent chemotherapy (ixabepilone (lx) or mitoxantrone/prednisone (MP). Abstract No: 4558 Authors: Lin AM, Rosenberg JE, Weinberg VK, et al.


Ixabepilone X mitoxantrona/pdnabs# 4558

Homens cancer de próstata resistente

a hormonio e refratário a taxano

(N = 82)

Mitoxantrona 14mg/m2 IV 21 d (n=41)PDN 5mg 2x dia

Ixabepilona 35mg/m2IV 21d (n=41)

Mitoxantrona 14mg/m2 IV 21 d (n=16)PDN 5mg 2x dia

Ixabepilona 35mg/m2IV 21d (n=29)



Redução ≥50% do PSA:

– 2ª linha: Mitoxantrona 20%, Ixabepilona 17%

– 3ª linha: Mitoxantrona 31%, Ixabepilona 12%

Tempo médio para progressão ~ 2 meses em tratamento de 2ª linha para pacientes resistentes aos taxanos

Sobrevida mediana global: 12.5-13.0 meses

Toxicidade associada a ambos tratamento primariamente hematológica, com alta incidência de neutropenia



Time to Progression: 2 nd Line Treatment

0 3 6 9

Months from Start of Therapy

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

Cu

mu

lati

ve P

rop

ort

ion

Ix Median=2.2 mos. MP Median=2.3 mos.



Overall Survival: 2 nd Line Treatment

0 3 6 9 12 15 18

Months from Start of Therapy

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

Cu

mu

lati

ve P

rop

ort

ion

Ix MP

Intermittent chemotherapy in metastatic androgen-independent prostate cancer (AIPC): Initial results from ASCENT. Abstract No: 4518 Authors: T. M. Beer, C. W. Ryan, P. M. Venner, D. P. Petrylak, G. Chatta, et al.


Quimioterapia intermitente#4518

Desenho 2 braços:

– Docetaxel+DN-101 versus Docetaxel+placebo

– 250 pacientes 1:1

Paciente pode optar por suspender quimioterapia se houver redução confirmada > 50% PSA e PSA < 4 ng/ml.

PSA monitorado cada 4 semanas e CT cada 8 semanas para doença mensurável no intervalo.

Reinício do tratamento com elevação do PSA > 50% e > 2 ng/ml ou para qualquer outra evidência de progressão de doença





Resposta do PSA: DN-101: 63%, Placebo 52% (p = 0.07).

Resposta Global: 18% (DN-101: 20%, Placebo: 16%) para os pacientes em intermitência.

Duração mediana do primeiro intervalo de tratamento:16 semanas (4-74+) (DN-101: 15 sm, Placebo: 16 sm).

Após reinício do tratamento 50% dos pacientes responderam com redução do PSA > 50%, 35% mantiveram-se estáveis por pelo menos 12 semanas e 15% progrediram em tratamento.

Resultado clinicamente significativo para um grupo limitado de pacientes que sob retratamento, 85% volta a responder ou estabilizar o PSA.


Mensagem para casa – Câncer de Próstata

Zoledronato 1x/ano – previne osteoporose (?)

Nova ferramenta para avaliação da radioterapia de resgate: Nomograma do MSKCC (n=1540)

Valor preditivo da redução do PSA

Hormonioterapia intermitente – sem impacto na sobrevida, ganho de qualidade de vida

Quimioterapia intermitente CPAI – factível

Docetaxel 3 sem: ganho de sobrevida e qualidade de vida. Docetaxel semanal: sem ganho de sobrevida e cautela com qualidade de vida

2a. Linha quimioterapia: sobrevida mediana 13 meses

CÂNCER DE CÉLULAS RENAIS


Terapias atuais em CCR avançado

Referência N

Taxa de Resposta

(%)

TKIs 2ª Linha (aprovados FDA)

Sunitinib Trial 1,2*Sorafenib TARGET (PFS 24x12m)**

Motzer et al1,2*

Escudier et al7 169* 335

40% 3%**

Terapia de 2ª Linha Convencional

CitoquinasVários (dados históricos)

Escudier et al3Motzer et al4

113 251

3% 4%

Terapia Convencional 1ª Linha

Interferon-alfaInterleucina-2 Alta Dose

Motzer et al5McDermott et al6

463 255

11% 23%

1JCO 2006;24:16-24; 2ASCO 2005; Abs 4508; 3JCO 1999;17:2039-2043; 4JCO 2004;22:454-463; 5JCO 2002;20:289-296; 6JCO 2005;23:133-141; 7 ASCO 2005; Abs 4510

Phase III randomized trial of sunitinib malate (SU11248) versus interferon-alfa (IFN-α) as first-line systemic therapy for patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC)Abstract No: LBA3

Author(s): R. J. Motzer, T. E. Hutson, P. Tomczak, M. D. Michaelson, R. M. Bukowski, O. Rixe, S. Oudard, S. T. Kim, C. M. Baum, R. A. Figlin


SU11248 vs IFN 1ª linha #LBA03

Randomizado, aberto, multicêntrico

Endpoints: sobrevida livre de progressão, sobrevida global e taxa de resposta.

Doença mensurável RECIST, condições clinicas adequadas.

Carcinoma de células claras metastático

1:1 randomDHL < ou > 1,5xECOG PS 0 vs 1

Nefrectomia N=696

SU11248 50mg VO 4on /2 off375 pcts

IFN-a Estratifica até 9MUI 3xsem

375 pcts

RA

ND

OM

IZA


Tumores Malignos do Rim, Frequência e Oncogenes

TipoFrequência

RelativaOncogenes

Carcinoma Células Claras

75% VHL

Papilar tipo 1 5% Met

Papilar tipo 2 10% FH

Cromofobo 5% BHD

Oncocitoma 5% BHD

Lineham WM, et al. J Urol. 2003;170:2163-2172.



Melhor resposta RECIST (Rev. Central):

Sunitinib IFN

Pcts dça mensurável 335 337

Resposta Objetiva* 31% 6%

Doença Estável 48% 49%

Progressão/não avaliável 21% 45%

*Sunitinib vs INF: p<0.000001


Progression-Free Survival

No. at Risk Sunitinib: 235 90 32 2No. at Risk IFN-: 152 42 18 0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

Time (Months)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Pro

gre

ssio

n F

ree

Su

rviv

al P

rob

ab

ilit

y SunitinibMedian: 11 months(95% CI: 10–12)

IFN- Median: 5 months(95% CI: 4–6)

Hazard Ratio = 0.415(95% CI: 0.320–0.539)P <0.000001

(Independent Central Review)(Independent Central Review)


Overall Survival

No. at Risk Sunitinib: 341 190 84 15 1No. at Risk IFN-: 296 162 66 10 0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

Time (Months)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Ove

rall

Su

rviv

al P

rob

abil

ity

Sunitinib (n=375)Median not reached

IFN- (N=375)Median not reached

Hazard Ratio = 0.65(95% CI: 0.449–0.942)P = 0.0219*

*The observed p-value did not meet the pre-specified level of significance for this interim analysis


Progression-Free Survival by MSKCC Risk Status*

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

Time (Months)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Pro

gre

ssio

n F

ree

Su

rviv

al P

rob

abili

ty

Sunitinib (n=143)Median not been reached

IFN- (n=121)

Median: 8 months

(95% CI: 7–NA)

Hazard Ratio = 0.371

(95% CI: 0.214–0.643)

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

Time (Months)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Pro

gre

ssio

n F

ree

Su

rviv

al P

rob

abili

ty

Sunitinib (n=209)Median: 11 months(95% CI: 11–11)

IFN- (n=212)Median: 4 months(95% CI: 3–4)

Hazard Ratio = 0.388

(95% CI: 0.281–0.537)

(Independent Central Review)(Independent Central Review)

MSKCC Risk Factors: 0 MSKCC Risk Factors: 0 (Favorable)(Favorable)

MSKCC Risk Factors: 0 MSKCC Risk Factors: 0 (Favorable)(Favorable)

MSKCC risk factors: 1-2MSKCC risk factors: 1-2(Intermediate)(Intermediate)

MSKCC risk factors: 1-2MSKCC risk factors: 1-2(Intermediate)(Intermediate)

*Motzer et al. JCO 2002;20:289-296; Excludes 17 pts from IFN- with missing data


Treatment-Related Adverse Events

Event

Sunitinib (%) IFN- (%)

All grade Grade 3/4 All grade Grade 3/4

Fatigue 51 7 51 11/<1*

Diarrhea 53 5* 13 0

Nausea 44 3 33 1

Stomatitis 25 1 2 <1

Hypertension 24 8* 1 <1

Hand-foot syndrome 20 5* 1 0

Ejection fraction decline 10 2 3 1

Pyrexia 7 1 34 0

Chills 6 1 29 0

Myalgia 5 <1 16 <1

Flu-like symptoms 1 0 8 <1* Greater frequency, P <0.05



Conclusão dos autores: Sunitinib é a nova referência para tratamento

standard 1ª linha em CCR metastático

Terapia dirigida a mecanismos tumorais específicos foi validada pelo estudo

A phase 3, randomized, 3-arm study of temsirolimus (TEMSR) or interferon-alpha (IFN) or the combination of TEMSR + IFN in the treatment of first-line, poor-risk patients with advanced renal cell carcinoma (adv RCC)Abstract No: LBA4

Author(s): G. Hudes, M. Carducci, P. Tomczak, J. Dutcher, R. Figlin, A. Kapoor, E. Staroslawska, T. O'Toole, Y. Park, L. Moore


TEMSR 1ª linha #LBA04 Randomizado, aberto, multicentrico, 2ª análise

intermediária(03/06), endpoints:

– 40% ganho na sobrevida global

– SLP, taxa de resposta e benefício clinico

Doença mensurável RECIST, condições clinicas adequadas, doença metastática, 3-6 fatores de mau prognóstico(MSKCC)

1:1:1 randomRegião Geográfica

Nefrectomia N=626

TEMSR 25mg IV semanal

IFN-a Estratifica até 18MUI 3xsem

TEMSR 15mg IV semanal IFN-a 6MUI 3xsem

RA

ND

OM

IZA


Overall Survival by Treatment Arm

Arm 3: IFN + Temsirolimus

Arm 2: Temsirolimus

Arm 1: IFN

Time from Randomization, Months

Pro

bab

ilit

y o

f S

urv

ival

Parameter IFN Arm 1

TEMSR Arm 2

TEMSR + IFN Arm 3

n 207 209 210

Comparisons Arm 2:Arm 1 Arm 3:Arm 1

Stratified Log-Rank p 0.0069 0.6912


TEMSR 1ª linha #LBA04

TEMSR IFN Benefício

N 207 209

Sobrevida (m) 10,9 7,3 49%

TPP (m) 3,7 1,9 95%

Esse estudo demonstra que mTOR é um importante alvo terapêutico em CCR

Conclusão dos Autores: TEMSR 25 IV semanal pode ser considerado 1ª

linha para pacientes com CCR Metastático e MAU PROGNÓSTICO


Randomized phase II trial of the multi-kinase inhibitor sorafenib versus interferon (IFN) in treatment-naïve patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC).Abstract No: 4501

Author(s): B. Escudier, C. Szczylik, T. Demkow, M. Staehler, F. Rolland, S. Negrier, T. E. Hutson, U. J. Scheuring, B. Schwartz, R. M. Bukowski

189 pcts, dados prematuros para eficácia, end point : SLD(???)

Sorafenib é bem tolerado em pacientes com doença avançada

Mais eventos dermatológicos que com IFN

IFN associado a mais efeitos hematológicos e sintomas constitucionais


Efficacy of lapatinib in patients with high tumor EGFR expression: Results of a phase III trial in advanced renal cell carcinoma (RCC).Abstract No:4502

Author(s): A. Ravaud, J. Gardner, R. Hawkins, H. Von der Maase, N. Zantl, P. Harper, F. Rolland, B. Audhuy, J. Machiels, I. El-Hariry, e. Tykerb Renal Cell Cancer Study Group and GSK CoreT

1º fase III em CCR Metastático para avaliar inibição do ErbB, 417 pcts

Lapatinib vs HT(TXM ou MGP)(???)

Não houve diferença em TPP e SG, subgrupo EGFR3+ houve redução HR para morte (34%) associado ao lapatinib (p=0.019)***

1


Efficacy and safety of sunitinib malate (SU11248) in bevacizumab-refractory metastatic renal cell carcinoma (mRCC).Abstract No: 4522

Author(s): B. I. Rini, D. J. George, M. D. Michaelson, J. E. Rosenberg, R. M. Bukowski, J. A. Sosman, W. M. Stadler, K. Margolin, T. E. Hutson, C. M. Baum

60 pacientes: 80% demonstraram algum grau de redução tumoral, apenas 20% resposta objetiva

Inibição sequêncial da angiogênese pode ser útil desde que o paciente tenha tempo para resposta


Bevacizumab with or without erlotinib in metastatic renal cell carcinoma (RCC).Abstract No: 4523

Author(s): R. M. Bukowski, F. Kabbinavar, R. A. Figlin, K. Flaherty, S. Srinivas, U. Vaishampayan, H. Drabkin, J. Dutcher, F. Scappaticci, D. McDermott

104 pacientes apenas com carcinoma de células claras (VHL)

Bevacizumab é ativo em 1ª linha para CCRM com SLP de 8,6 m vs 3-5 m

Adição de erlotinib ao BVZ não amplia o ganho clinico

Randomized phase III trial of sorafenib in advanced renal cell carcinoma (RCC): Impact of crossover on survival.Abstract No: 4524

Author(s): T. Eisen, R. M. Bukowski, M. Staehler, C. Szczylik, S. Oudard, W. M. Stadler, B. Schwartz, R. Simantov, M. Shan, B. Escudier, For The Sorafenib TARGETs Clinical Trial Group


Fase III sorafenib (TARGET): crossover abs #4524

903 pacientes randomizados: 451 para sorafenib, 452 para placebo e >200 pacientes em placebo cruzaram para sorafenib

50% pacientes cruzaram para sorafenib

Benefício persistente mesmo após cruzamento

– Melhora de 30% na SG

– A separação precoce das curvas é consistente

Melhora da SG no braço placebo é indicativa da eficácia da droga


Sorafenib plus interferon-α2b (IFN) as first-line therapy for advanced renal cell carcinoma (RCC): SWOG 0412.Abstract No: 4525

Author(s): C. W. Ryan, B. H. Goldman, P. N. Lara, T. M. Beer, H. A. Drabkin, E. Crawford

58 pacientes

A adição de IFN pode aumentar a taxa de resposta

Há um aumento significativo da toxicidade

Mensagem: “Sorafenib vai bem associado”


Terapias Moleculares em CCRVEGFA VEGFR PDGFR EGFR Raf mTOR

Bevacizumab Sorafenib Sunitinib Erlotinib/ Cetuximab/ lapatinib

AG-013736 Tersimolimus/ RAD001/ AP23573


Câncer de Células Renais: Mensagem para Casa

Sorafenib e Sunitinib estão aprovados e em uso em CCR avançado em populações previamente tratadas

– Sorafenib vs INF – dados precoces

– Sunitinib vs INF – plenária: aprovação em 1ª linha?

– Temsirolimus vs INF vs combo – plenária: aprovação?

Anti-VEGF em 2ª linha vs SOC : Bevacizumab 2007 ???

EGFR não é um alvo útil

A HD IL2 ainda oferece respostas mais duradouras se comparado aos TKIs (por enquanto)


Câncer de Células Renais: Mensagem para Casa ...

Baixo Risco

– Citoquinas: HD IL2 ?

– TKI: ???

Risco Intermediário

– TKI (mTOR?, existe um papel para citoquinas?)

Alto Risco

– Modulação da mTOR

CÂNCER DE TESTÍCULO

Quimioterapia de Alta Dose

Phase III trial of conventional-dose chemotherapy alone or with high-dose chemotherapy for metastatic germ cell tumors (GCT) patients (PTS): A cooperative group trial by Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, ECOG, SWOG, and CALGB.Abstract No: 4510

Author(s): D. F. Bajorin, C. R. Nichols, K. A. Margolin, J. Bacik, P. G. Richardson, N. J. Vogelzang, L. Einhorn, M. Mazumdar, G. J. Bosl, R. J. Motzer


PEB vs PEB+HDCT abs#4510

Pacientes de risco intermediário ou alto. SLR 1 ano

Estudo desenhado para identificar diferença de 20% no resultado

ESTUDO NEGATIVO

– Pacientes com resposta lenta de marcadores podem representar um grupo ainda pior de prognóstico

– O benefício da HDCT para pacientes com resposta lenta dos marcadores ainda está por ser definido, estudo sem poder suficiente.

PEB x 2108 pcts

PEB x 4 111 pcts

HDCT + SCell

RA

ND

OM

IZA HDCT +

SCell 52%

48%

Single versus sequential high-dose chemotherapy (HDCT) in patients with relapsed or refractory germ-cell tumors (GCT) Abstract No: 4511

Author(s): A. Lorch, O. Rick, J. T. Hartmann, C. Kollmannsberger, B. Metzner, I. Schmidt-Wolf, W. E. Berdel, R. Schirren, J. Beyer, C. Bokemeyer, for the German Testicular Cancer Study Group


HDCT sequencial ou HDCT únicaabs#4511

211 pacientes em 49 centros, 18 centros incluíram apenas 1 paciente:

VIP x 1 → CBDCA(1,5g/m2) + VP16(1,5g/m2) x 3 vs

VIP x 3 → CBDCA(2,2g/m2)+VP16(1,8g/m2)+CPM(6,4g/m2)

SLE em 36% e SG em 46% para ambos grupos

16 mortes relacionadas ao tratamento nos 103 pacientes do esquema único de HDCT: estudo encerrado por toxicidade

One course of adjuvant PEB chemotherapy versus retroperitoneal lymph node dissection in patients with stage I non-seminomatous germ-cell tumors (NSGCT): [AUO]/German testicular cancer study group [GTCSG] Trial 01-94).Abstract No: 4512

Author(s): P. Albers, R. Siener, S. Krege, H. Schmelz, K. Dieckmann, A. Heidenreich, P. Kwasny, M. Pechoel, J. Lehmann, R. Fimmers, M. Hartmann


PEBx1 vs RPLND abs# 4512

Premissa: PEB x 1 é seguro, menos tóxico e mais custo efetivo que a RPLND

382 pacientes 172 vs 174

Follow-up curto: recidivas após 5 anos comum

Qualidade de vida, fertilidade e efeitos tardios ainda não reportados

Taxa de recidiva associada ao RPLND muito acima dos relatados em centros especializados


Otimização de Resultados (Craig Nichols, MD – discussão )

RPLND + (PEBx2)PEBx1

Estágio I/II 136/38 136/38

# com doença 14+38 14+38

Recidivas 14 / 52 2 / 52

Ciclos de QT 118 174

Cirurgia 174 + 1-2

CT abdominal Sim Sim

Mortes 0 0

Observação

136/38

14+38

52

156

5-10

Sim

0


Otimização de Resultados (Craig Nichols, MD – discussão )

Observação RPLND + (PEBx2) PEBx1

Quimioterapia 52x3 38x2 + 14x3 174x1

Cirurgia 5-10 174+ 1-2

#Disrupted 52 174 174

Tempo disrupted 13 sem 6-19 sem 7 sem

Tempo total # 676 sem 1606 sem 1218 sem

Assume reinício de atividades 1 mês após quimioterapia e 6 semanas após cirurgia



PEB x 1

– Expõe todos os pacientes à toxicidade

– Não elimina o risco de recidiva (4% em follow up curto)

– Não reduz a necessidade de imagens

– Não se provou eficaz em subgrupos de alto risco



Craig Nichols, MD (OHSU):

– A RECOMENDAÇÃO DE CUIDADOS PARA PACIENTES COM TUMORES NÃO SEMINOMATOSOS DO TESTÍCULO EC I É:

SEGUIMENTO CUIDADOSO SEM QUIMIOTERAPIA ADJUVANTE E SEM RPLND

– Resultados consistentes e seguros tratando apenas que precisa de tratamento (na recidiva)

– Reduz o volume de cirurgia e quimioterapia necessários

CÂNCER DE TESTÍCULO

Follow up – Toxicidade Tardia

Medical Research Council trial of 2 versus 5 CT scans in the surveillance of patients with stage I non-seminomatous germ cell tumours of the testis.Abstract No: 4519

Author(s): G. M. Mead, G. J. Rustin, S. P. Stenning, P. Vasey, N. Aass, R. Huddart, M. Sokal, S. Kirk


Seguimento TC 2 x 5 por ano - TE08

Fundamentos:

– Pacientes jovens

– Alta taxa de cura

– Décadas de vida

– Morbidade significativa de longo termo associada à investigação clínica e ao tratamento


Seguimento TC 2 x 5 por ano - TE08

Primeiro estudo randomizado prospectivo investigando rotina de CT para seguimento de pacientes com Carcinoma de Testículo não Seminomatoso em seguimento.

Baixa proporção de pacientes EC I alto risco

2 CT aos 3 e 12 meses é o Standard para seguimento de pacientes com Estágio I de Baixo Risco


Questões ainda abertas após o TE08

Frequência da TC para pacientes alto risco EC I e após quimioterapia adjuvante

Frequência e duração das visitas de FUp

– Exame fisico, Rx torax, marcadores

Estratégia para redução da RT

– Mudanças operacionais

– Redução do volume corporal escaneado(Rx torax vs Tc Tórax)

Aspectos futuros: MRI, US??

A prospective study of 18FDG PET in the prediction of relapse in patients with high risk clinical stage I (CS1) non-seminomatous germ cell cancer (NSGCT): MRC study TE22.Abstract No: 4520

Author(s): R. Huddart, M. O'Doherty, A. Padhani, G. Rustin, G. Mead, J. K. Joffe, P. Vasey, S. Hain, S. J. Kirk, S. P. Stenning, L. National Cancer Research Center


TE22: PET em EC I alto risco abs#4520

Conclusões:

– Os autores observaram sobrevida livre de recidiva de apenas 63,3% para os pacientes FDG-PET negativo, ao invés da esperada SLR em 2 anos > 90%

– Um PET scan negativo não é capaz de predizer qual paciente EC I de alto risco não irá recidivar e que não seja candidato a quimioterapia adjuvante.

– O estudo é claramente negativo para avaliação complementar de risco para esses pacientes.

[18F]-FDG-PET in germ cell tumors following chemotherapy: Results of the German multicenter trial.Abstract No: 4521

Author(s): M. De Wit, M. Hartmann, W. Brenner, L. WeiÃŸbach, H. Amthauer, C. Franzius, S. Kliesch, S. Krege, R. Heicappell, R. Bares, C. Bokemeyer


FDG-PET após quimioterapia abs#4521

PET e o “dilema do teratoma” : 40% das massas residuais são teratomas e outros 40% são fibrose,

Espera-se que o PET seja positivo para tumor viável e negativo para teratoma ou fibrose

141 pacientes: estimada >70% acurácia do PET

– PET realizado 9 dias em média após a quimioterapia

PET CT

Valor Preditivo negativo 59% 0%

Valor Preditivo positivo 57% 51%

Acurácia 57% 51%


FDG-PET após quimioterapia abs#4521

Ressecção de massa residual após quimioterapia ainda é mandatória

O papel do FDG-PET em Tumor de Testículo Não Seminomatoso

não está definido

Long-term non-cancer mortality among 39,657 one-year testicular cancer survivors (TCSs).Abstract No: 4508

Author(s): S. D. FossÃ¥, J. Chen, G. M. Dores, K. A. McGlynn, S. J. Schonfeld, L. B. Travis, Nci Testicular Cancer Research Group


Mortalidade câncer de testículoabs#4508

Demografia

– 39,657 com sobrevida a 1 ano em registros de cancer (Dinamarca, Suécia, Finlandia, Noruega, Ontario, EUA – SEER)

– <1975 : 16% >= 1975 : 84%

– Seminoma 58% Não Seminoma 42%

– Localizado 46% Metastático 18%Desconhecido 36%


Mortalidade câncer de testículoabs#4508

Aumento de mortalidade cardiovascular (1,76 x SMR):

– Aumento apenas no subgrupos que recebeu radioterapia mediastinal

Aumento da mortalidade por infecção (2.32 x SMR) na primeira década:

– Para subgrupo quimioterapia: 5,12 x SMR

Mortalidade gastrointestinal:

– Parar subgrupo radioterapia: 1,55 x SMR

Combinação de RT+QT associada a maior morbidade em geral e maior risco de Mortalidade.


Mensagem para casa TGU Próstata Zoledronato 1vez ao ano – previne osteoporose (?)

Nova ferramenta para avaliação da radioterapia de resgate: Nomograma do MSKCC (n=1540)

Valor preditivo da redução do PSA

Hormonioterapia intermitente – sem impacto na sobrevida, ganho de qualidade de vida

Quimioterapia intermitente CPAI – factível

Docetaxel 3 sem: ganho de sobrevida e qualidade de vida. Docetaxel semanal: sem ganho de sobrevida e cautela com qualidade de vida

2a. Linha quimioterapia resistente a taxano: sobrevida mediana 13 meses


Mensagem para casa TGU NP (1):

Testículo:

– EC I PEB x RPLND: seguimento é mais sensato *

– PET não tem papel definido

– ECI pode ser seguido com 2 TCs: 3 e 12 meses **

– HDCT não é superior a 4 x BEP em Tumores de Médio/Alto Risco como tratamento inicial***

– Tratamento traz modesto aumento no risco de mortalidade por outras causas

Bexiga:

– Aguardar ASCO 2007


Mensagem para casa TGU NP (2):

Carcinoma de Células Renais:

– Alvo terapêutico correlaciona-se claramente com a biologia tumoral

– Sunitinib é eficaz em primeira linha

– Temsirolimus é eficaz em pacientes de mau prognóstico

– Sorafenib melhora os resultados após progressão com placebo, mesmo em crossover...

– Bevacizumab é ativo....

– EGFR não é alvo terapêutico

– Interferon perdeu todas !!!

Obrigado

Carlos Frederico Pinto

Oncologista Clínico

Hospital Regional do Vale do Paraíba e Instituto de Oncologia do Vale

[email protected]

Associations of pain and quality of life (QOL) response with PSA response and survival of patients (pts) with metastatic hormone refractory prostate cancer (mHRPC) treated with docetaxel or mitoxantrone in the TAX-327 study. Abstract No: 4516

Authors: Berthold DR, Pond G, De Wit R, Eisenberger MA, Tannock IF.


Tax 327

Retrospective substudy of randomized TAX-327 trial Summary of Key Conclusions Pain and quality-of-life (QOL) response significantly associated with prostate-specific antigen (PSA) response in

patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer (HRPC) treated with docetaxel or mitoxantrone Pain response, but not QOL response, independently predicted survival Improved pain and QOL response key goals for palliative care Background Relationship between overall survival and PSA level not well established in patients with metastatic HRPC

receiving docetaxel TAX-327 study compared 3 different regimens in 1006 patients with metastatic HRPC

– 3-weekly docetaxel plus prednisone

– Once-weekly docetaxel plus prednisone

– Mitoxantrone plus prednisone

3-weekly docetaxel/prednisone conferred significantly better survival and symptom control than mitoxantrone/prednisone

Current substudy of TAX-327

– Analysis of pain and QOL response associated with PSA level

– Correlation of PSA level with survival

Health & Medicine

Pos Asco Tgu Novartis 2006