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Contract Research Operations
Isaias S. NascimentoBSc Ciências Farmacêuticas, Waterford Institute of Technology, Irlanda
Sumário• Pesquisa clínica• Fases da pesquisa clínica• Contract research operations (CRO)• Principais multinacionais CROs• Serviços oferecidos por um CRO• Pesquisa clínica na América Latina• Partes envolvidas numa pesquisa clínica• Divisão de responsabilidades em pesquisa clínica• Principais documentos• Principais legislações Brasileiras• Principais deficiências apontadas pelo FDA• Referências
Pesquisa clínica• Estudo sistemático de medicamentos/ devices em voluntários humanos;• Segue estritamente diretrizes do método científico;• Finalidade: descobrir/confirmar efeitos e/ou identificar reações adversas
do produto investigado bem como estudar farmacocinética de ingredientes ativos estabelecendo sua eficácia e segurança;
• Demonstrar eficácia e segurança de um medicamento/produto (e.g. aprovação comercial, nova indicação) a agencias regulatórias;
• Eficácia e segurança demonstrada por meio de ensaios clínicos controlados;• Padrão nacional e internacional harmonizado (GCP-ICH);• Segue o princípio ético e científico (Declaração de direitos humanos de Helsinki);• Gera bilhões de dólares no mundo.
Pesquisa Clínica• Segue rigidamente normas definidas no protocolo de pesquisa;• Protocolo deve conter:
- Descrição completa da pesquisa a ser realizada;- Objetivos claramente definidos;- Métodos utilizados;- Procedimentos que pacientes serão submetidos;- Proposta para análise dos dados do estudo;- Qualificações de investigadores em cada centro de estudo;
• Importante: perfil do sujeito/paciente submetido a pesquisa:- Portador de alguma doença;- Estágio da doença a ser estudado;- Faixa etária.
Fases da pesquisa clínica
Fases da pesquisa clínica• Estágio 1: Descobrimento da molécula;• Estágio 2: Estudo pré-clínico (testes in-silico, in-vitro, Ex-vivo,
animais;• Estágio 3: Estudos clínicos (Fases I, II, III e IV);
• Fase I:• Primeira vez usado em humanos (20-100);• Indivíduo saudável sem a doença onde medicamento é estudada;• Diferentes vias de administração, doses;• Testes inicias de segurança;• Interação com outras drogas e álcool;
Fases da pesquisa clínica• Fase II:
• 100 – 300 indivíduos que têm a doença ou condição onde o medicamento é estudado;
• Obtenção de mais dados de segurança;• Inicia-se avaliação de eficácia do medicamento/procedimento;• Diferentes dosagens são avaliadas;• Avaliação de diferentes indicações do novo medicamento;• Estudo piloto.
Fases da pesquisa clínica• Fase III:
• 300 – 3000 indivíduos com a doença em questão;• Estudos multicêntricos, período prolongado;• Segurança;• Eficácia;• Interação de drogas;• Comparar estudos do tratamento habitual (ou placebo) com
tratamento alternativo;• Fornece informações para elaboração do rótulo e bula da nova
droga;• Análises de dados nessa fase pode levar ao registro e aprovação para
uso comercial ou procedimento pelas autoridades regulatórias.
Fases da pesquisa clínica• Fase IV:
• Testes de acompanhamento elaborados e implementados em milhares de pessoas;
• Fornece conhecimentos/detalhes adicionais sobre segurança e eficácia;
• Conhecida como estudo pós-marketing:• Indivíduos de vários grupos raciais e etários estudados;• Detecção/avaliação de efeitos colaterais previamente
desconhecidos/inadequadamente qualificados;• Detecção/avaliação de fatores de risco relacionados.
Contract Research Operations (CRO)
• Contratada pelo sponsor para conduzir/gerenciar várias etapas no desenvolvimento de uma droga/ devices (inclui estudos pré-clínicos);
• Pequeno grupo de multinacionais representa 50% mundial da receita gerada (PPD, Parexel, Quintiles, Covance, Icon;
• Demais empresas, pequenas e médias CROs ofertam serviços nicho numa delimitada região geográfica ( Intrials ), estado específico de uma doença ou modelo terapêutico;
Contract Research Operations (CRO)
• Potencial vantagens de contratar uma CRO• Redução:
• Tempo para desenvolvimento e comercialização de uma droga;• Custo fixo para o sponsor associado aos pesquisadores, equipamentos e
instalações necessárias para o projeto;• Fornece:
• Acesso rápido a especialistas no assunto e/ou tecnologia;• Acesso maior a potenciais investigadores;• Conhecimento regulatório de mercados estrangeiros;
• Riscos:• Geralmente associado a redução de controle do processo de pesquisa pelo
sponsor• Atrasos em finalizar o estudo;• Perda ou dados inválidos (qualidade pobre);• Infrações regulatórias.
Principais multinacionais CRO *
*Acessado em 03/03/2016
Serviços oferecidos por um CRO• Varia dependendo da organização:
• Qualificação e seleção de centros de estudos;• Assuntos regulatórios;• Garantia de qualidade & compliance;• Gerenciamento de projetos;• Monitoria de pesquisa clínica;• Revisão/preparação de SOPs• Marketing de produtos e vendas;• Execução de testes clínicos;• Medical writing;• Suprimentos clínicos;• Comunicação médica;• E mais.....
Pesquisa clínica na América Latina• Vantagens:
• Grande população (> 500 milhão);• População multiétnica;• Baixa densidade de centros de pesquisa;• 2 línguas oficiais;• Investigadores qualificados e comprometidos com bioética e GCP;• Estações opostas do hemisfério Norte;
• Fatores a se analisar:• Legislação regulatória complexa (há progresso na área);• Dificuldade em obter fundos;• Competição com o leste Europeu & Ásia (custo mais acessível);• Aumento de custos na região;
Partes envolvidas numa pesquisa clínica
Sponsor CRO Investigador
Instituição
Serviços Voluntário
Divisão de responsabilidades em pesquisa clínica
• Investigador principal:• Qualificado, recursos adequados;• Responsável pela obtenção do consenso informado;• Esclarecer dúvidas do sujeito, responsável por todas decisões médicas;• Comunicação ao comitê de ética e pesquisa (CEP);• Conhecer e obedecer normas GCP e exigências regulatórias;
• Coordenador:• Informar ao investigador ocorrência de erros;• Relatar se eventos adversos (AEs) são relatados no prazo;• Comunicar desvios;• Informar investigador sobre erros, omissões ou ilegibilidade;
• Sujeitos de pesquisa:• Termo de consentimento de livre e esclarecido (TCLE) deve conter responsabilidades do sujeito quanto
a:• Informar ao médico tratamentos e doenças pré-existentes;• Utilizar medicação de estudo de acordo com o orientado;• Retornar medicação não usada e lacrada para contabilidade;• Comunicar qualquer evento ou sintoma.
Divisão de responsabilidades em pesquisa clínica
• Sponsor:• Implementação e manutenção da garantia de qualidade;• Reter documentos específicos do patrocinador referente ao estudo;• Pode transferir as tarefas do estudo para uma organização
representativa de pesquisa clínica (ORPC) mas responsabilidade final de qualidade e integridade dos dados é do patrocinador;
• Designa uma equipe qualificada para o projeto durante todos os estágios até o fechamento dos dados;
Divisão de responsabilidades em pesquisa clínica
• Monitor:• Monitorar estudos clínicos fases I a IV e epidemiológicos;• Principal contato entre sponsor e equipe de estudos;• Supervisionar e monitorar o cumprimento do protocolo;• Validar resultados finais garantido ética e qualidade;• Elaborar/organizar documentação interna referente a relatórios de
farmacovigilância/Anvisa;• Suporte na elaboração de dossiês regulatórios de aprovação de
pesquisa clínica como CEP, CONEP, ANVISA;• Solicitar, controlar e enviar medicação e material de estudos aos
centros de pesquisa;• Planejamento e execução de visitas aoscentros de estudos.
Principais documentos• Acordo de confidencialidade:
• Documento assinado pelo investigador e patrocinador;• Previne contra divulgação a indivíduos não autorizados das informações de propriedade ou identidade
de um sujeito a pesquisa;• Brochura do investigador:
• Compilação dos dados clínicos e não clínicos dos produtos em investigação;• Protocolo:
• Descreve os objetivos, desenho, metodologia, considerações estatísticas e procedimentos de um estudo;
• Emenda:• Descrição de alterações ou esclarecimentos ao protocolo;
• Termo de consentimento (TCLE):• Documenta o processo no qual o sujeito confirma voluntariamente participação na pesquisa;
• Ficha clínica (CRF):• Documento impresso ou eletrônico destinado a registrar todas as informações requeridas pelo
protocolo a serem relatadas ao patrocinador, sobre cada sujeito de estudo;• POPs:
• Instruções detalhadas por escrito para obtenção de uniformidade de desempenho relativo a uma função específica.
Principais Legislações Brasileiras• Resolução CNS 196/96• Resolução CNS 251/97 (Fármacos -AT3)• Resolução CNS 292/99 (Cooperação estrangeira -AT 8)• Resolução CNS 301/00 (Melhor tratamento disponível)• Resolução CNS 303/00 (Reprodução humana –AT2)• Resolução CNS 340/04 (Genética humana –AT1)• Resolução CNS 346/05 (CEP coordenador, AT-8, 292/99)• Resolução CNS 347/05 ( Estoque de amostras)• Resolução CNS 370/07 (Credenciamento de CEPs)• Resolução CNS 421/2009 (CONEP 15 membros +15)• Resolução 39/2008 ANVISA• Instrução Normativa N°4/2009 ANVISA
Principais deficiências apontadas pelo FDA
• Dificuldade na obtenção dos dados-fonte;• Problemas com TCLE;• Não aprovação do estudo pelas Autoridades aplicáveis;• Falha na notificação das alterações às Autoridades aplicáveis;• Inadequada contabilização dos medicamentos;• Falha na aderência ao protocolo pela equipe do estudo;• Dados inadequados e não precisos;• Lista de participantes do estudo/ assinaturas inapropriada;• Pagamento inapropriado a voluntários;• Problemas no relato dos Eventos Adversos/ prazos de comunicação.
Referências• http://www.intrials.com.br• http://www.forbes.com/sites/matthewherper/2012/02/10/the-truly-staggering-cost-of-in
venting-new-drugs/#5f42e1a14477;
• http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/646ad50047457fa38b40df3fbc4c6735/boaspraticas_americas.pdf?MOD=AJPERES;
• http://www.farmaceuticas.com.br/a-carreira-do-farmaceutico-na-pesquisa-clinica/;• http://www.niceinsight.com/awards-cro.aspx;• http://www.ppdi.com/Services/Post-Approval/Medical-Communications;• http://www.quintiles.com/;• http://www.poodwaddle.com/Stats/Population/Americas/LatinAmerica ;• http://
www.saocamilo-sp.br/blogfarmacia/wp-content/uploads/2010/10/Un-novo-mercado-de-trabalho_Pesquisa-Cl%C3%ADnica1.pdf;
• https://www.google.com.br/search?biw=1366&bih=620&tbm=isch&sa=1&btnG=Search&q=clinical+research+phases#imgrc=C2d4ti-qt6Xq3M%3A.
