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Estrutura, fisiologia e bioquímica da pele aplicadas à ciência cosmética.
Alexandre Ferreira
Entrega de ativos por via cutânea
Exposição Cutânea
• Sujeito a exposição a diferentes substâncias
– Exposição ocupacional / acidental
– Uso de produtos cosméticos
– Uso da pele como rota de entrega de Drogas
• É o maior e mais acessível órgão do corpo
– Torna-se um sítio importante tanto para entrega de drogas para ação tópica ou sistêmica
• Barreiras Cutâneas
Absorção Percutânea
• Pele é uma membrana biológica semipermeável
• Moléculas aplicadas sobre a pele sofrem difusão passiva
[ ] >> 0
[ ] ≈ 0
DIF
USÃO
Rotas de AbsorçãoPenetração Folicular
- Folículo piloso é o anexo mais importante em área superficial
- Representa apenas 2% da superfície da pele
- Relevante para moléculas que não permeiam pela barreira cutânea
Penetração transcorneal
- Rota mais importante para moléculas pequenas e permeáveis pela barreira cutânea
- Representa quase a totalidade da superfície da pele
Fatores que influenciamComponente Fator
• Molécula- Tamanho molecular
- Coeficiente de partição lípide/água
- Ionização
- Efeitos locais na pele
- Estado físico
• Pele
- Espécie
- Sítio anatômico
- Hidratação do EC
- Danos no EC
- Metabolismo
- Doença na pele
- Descamação
- Fluxo de sangue e linfa
• Ambiente- Temperatura
- Oclusão- Umidade
• Veículo
- Solubilidade
- Volatilidade
- Espaleabilidade
- Excipientes
- pH
- Efeito sobre o EC
• Dose
- Concentração
- Finita/Infinita
- Dose por área
- Total de área de contato
- Duração de exposição
• Outros- Efeito reservatório
- Composição LqR
Metabolização
• A molécula pode ser metabolizada quando permeia pela pele
– Conjugação; clivagem; modificação
• Metabólitos gerados podem ser ativados (segurança) ou inativados (eficácia)
Fatores pouco Relevantes
• Pouco se sabe sobre efeito da idade
• Sexo e aspectos étnicos parecem não influenciar
Definições• Absorção Dermal = Percutânea:
– Transporte de moléculas através da pele
• Penetração: Entrada em uma estrutura/camada
• Permeação: Penetração de uma camada para a outra
• Resorção: Tomada da substância pelo sistema vascular
• Adsorção (reversível) x Substantividade (irreversível)
Rota Transdérmica
• Circulação cutânea = 5-10% fluxo sanguíneo (em Normotermia) / 2x > do que fluxo pelo fígado
• Não sofre o efeito de 1ª passagem pelo fígado– Menor metabolização (> eficácia/segurança)
– Menor excreção
– Maior durabilidade no organismo
• Doses mais longas
• Maior facilidade/conforto para a aplicação da dose
Produtos tópicos
• Entrega Tópica
– Ação sobre pele
• Pele íntegra ou pele danificada
– Cosméticos, antienvelhecimento, clareadores, cicatrizantes, tratamento da psoríase, etc...
• Regional
– Ação sobre órgão / tecidos próximos do sítio de aplicação
– Analgésicos musculares
• Transdermal
– Ação sistêmica
– Ex.: reposição hormonal
Focos na entrega tópica• Eficácia
– Substâncias ativas
• Produtos de ação tópica ou de entrega transdérmica
– Substância aplicada sobre a pele resulta no efeito DESEJADO pelo usuário.
• Segurança
– Substâncias com perigo caracterizado
• Exposição acidental (ambiental ou ocupacional)
• Manuseio de produtos limpeza, tintas, etc...
• Uso de produtos cosméticos ou farmacêuticos
– Substância aplicada sobre a pele resulta em um efeito INDESEJADO para usuário.
Parâmetros Importantes
• Molécula x efeito Biológico desejado/indesejado
– Depende de Biodisponibilidade
• [ ] / Local / Tempo
• Farmacocinética
– Estudo da absorção percutânea é importante para a avaliação da farmacocinética de substâncias
Concluindo• Estudo de Absorção Percutânea não mede
eficácia ou segurança
• Determina (ou oferece subsídio para fazer inferências - in vitro) da farmacocinética e biodisponibilidade de uma molécula
– Avaliação de risco (Segurança)
– Inferência de eficácia
• Permite determinar bioequivalência
– Comparação da [ ] em um compartimento
Modelos para Estudo
Características Gerais
• Avalia apenas moléculas / não formulações/misturas
• A quantidade de ativo absorvido costuma ser muito baixa
• Depende extremamente do método analítico usado
• Pode usar diferentes modelos de estudo
In vivo
• Realizado em organismos
– Animais & Humanos
• Vantagens
– Simula condições de uso
– Modelo ouro – estudo em humanos
• Desvantagens
– Aspectos éticos
– Protocolos complexos
– Custosos
– Variação
In vivo – “Tape Stripping”
Formulação ↓ Permeação:
Formulação ↑ Permeação:
Fita adesiva:
• CuDerm
Procedimento:
• Fita aplicada sobre a pele
• Retirada de camada de SC
• Quantificação do ativo nas fitas
• Avaliação da quantidade de ativo permeado por profundidade
Problemas:
• Não é possível descamar de forma uniforme
− Pressão + Coesão
• Avalia apenas SC
• Difícil obter dados cinéticos
RESULTADOS:
In vivo – Microdiálise
Procedimento:
• Colocação de cânula semi-permeável na derme abaixo da epiderme
• Aplicação de um fluxo contínuo de LQR
• Material coletado analisado
• Permite avaliar a cinética da absorção
Problemas:
• Realizado em animais
• Dificuldade de realização em humanos (12 a 24h de experimentação)
In vivo – Bolha de SucçãoPressão negativa:
Formação de bolhas:
Procedimento:
• Aplicação de pressão negativa sobre a pele
• Descolamento de parte da epiderme
• Formação de bolhas
• Aplicação do produto sobre a bolha
• Avaliação do conteúdo de ativo no líquido
Problemas:
• Aspectos éticos
• Dificuldade em obter dados cinéticos
Métodos Não invasivos
• Espectroscopia Infravermelho com Transformada de Fourier(FT-IR)
– Técnica vibracional
– Resolução espacial limitada & baixa profundidade de penetração em espécies biológicas
• Microscopia confocal
– Demanda marcação da droga com sonda fluorescente Altera Farmacocinética
• Espectroscopia Raman
– Não apresenta problemas mostrados pela FT-IR
– Molécula deve estar associada com Bandas Raman típicas
Estudo in vitro / in vivo
Microscopia Confocal Raman
Características:
• Modo de detecção
• Não invasivo
- In vivo
-In vitro – uso de outros métodos
• Técnica poderosa - Qualitativo
• Permite varredura 3D da amostra (resolução mícron)
• Aplicações:
• Absorção de moléculas, efeito de promotores de permeação, estrutura da pele, distribuição de água
Problemas:
• Detecta ativo apenas na epiderme (~ 100 µm)
• Interferência background da pele
• Apenas moléculas com sinal único
• Dificuldades relacionadas aos estudos in vivo - execução da técnica
In vitro
• Modelos que simulam in vivo
– Pele, membranas sintéticas
• Vantagens
– Desenhos experimentais mais simples com < número de réplicas
– Execução menos complexa
– Relativamente menos custoso
– Maior controle das variáveis
– Resultados mais repetitivos - mais confiáveis
– Abordagem analítica mais simples;
– Modelo muito flexível
• Desvantagens
– Se afasta do modelo in vivo
Validação in vitro x in vivo
• Poucos estudos mostrando a correlação in vivo / in vitro
• Usando pele humana
– Trabalho de Franz TJ, 1975
• 12 moléculas relativamente hidrofílicas estudadas in vitro
• boa correlação com a obtido em estudos clínicos
– Anjo et al. 1980
• Estudou moléculas lipofílicas
• Embora menor, também obteve também boa correlação
– Pesquisadores FDA (2013)
• consideram o modelo adequado para ser usado durante no desenvolvimento de produtos de uso tópico eficazes
In vitro
• Célula de difusão
– Forma
• Horizontal / Vertical
– Tipo de coleta
• Estática / Fluxo contínuo
• Características
– Uso de ≠s membranas semi-permeáveis
– Delimita 2 compartimentos
– Permite coleta ao longo do tempo
– Mantém temperatura constante
Célula de difusão - Horizontal
Vista Superior: Uso:
• Avaliação de formulações líquidas
Vista Lateral:
Uso:
• Ativo pouco solúvel no LQR
• Praticidade na coleta
• Possibilidade de diversas formas de fracionamento
Célula de difusão - Fluxo contínuo
Aparato desmontado: Aparato em uso:
Uso:
• Conhecida com célula de Franz
• Destinado a formulações semi-sólidas
• Pode ser adaptado para formulações líquidas
• Célula estática – Coletas pontuais
• Necessário cuidado na definição do tempo e do volume da coleta
• Função de: solubilidade do ativo no LQR X taxa de permeação
• Popular pela facilidade e praticidade no seu uso
• Permite grande flexibilidade
• Modelo a ser discutido
Célula de difusão - Vertical
In silico
• Predição de kp através da estrutura da molécula de interesse
– PM, doadores/receptores ligação hidrogênio, área superficial polar
– Baseado na relação estatística entre uma série de composto
– Economia em estudos in vivo / in vitro
• Quantitative structure–activity relationships (QSARs)
– Muito usado na predição de toxicologia
– Quando aplicado a determinar kp = QSPRs
(Quantitative structure-permeability relationships)
• Programa: Dermwin
(http://www.epa.gov/opptintr/exposure/pubs/episuite.htm)
In silico
• QSPRs é atrativo mas com uso restrito
• Bom para moléculas de exposição ambiental / Segurança
• Não contempla matrizes complexas
• Simplifica estrutura da pele
• Prediz apenas para moléculas semelhantes as usadas no banco de dados
• Para se criar um banco de dados para um determinado tipo de molécula é necessário muito investimento (muitos dados de muitas moléculas - semelhantes)
• ↑ investimento computacional – tempo de processamento
• Grupos de pesquisas ativos publicando sobre o assunto
Regulamentação
RDC 48: 6/10/2009
• Classifica as modificações pós-registro de medicamentos
• Estabelece a documentação e os ensaios exigidos pela ANVISA
– Local de fabricação
– Processo de produção
– Equipamento
– Excipientes
– Matéria prima (Fármaco)
• produtos semi-sólidos e líquidos (- as soluções perfeitas)
– Apresentar resultados comparativos entre a taxa de permeação cutânea da condição anteriormente registrada e da nova condição.
– Incluir discussão relativa ao impacto de eventuais alterações da taxa de permeação cutânea;
RDC 48: 6/10/2009
– Inclusão de nova concentração
– Inclusão de nova forma farmacêutica
• produtos semi-sólidos e líquidos (- as soluções perfeitas)
– Determinar, com metodologia adequada, a taxa de permeação cutânea
• Disposição final
– A obrigatoriedade da apresentação de documentos relacionados à determinação da taxa de permeação cutânea nos termos deste regulamento, se iniciará no prazo a ser determinado em norma específica.
RDC 48: 6/10/2009
• Exigências muito semelhantes a do FDA
• Contudo não entra na definição de como deve ser coletado dados de permeação cutânea
• Possível confusão entre Liberação X Permeação Cutânea –Não está claro
FDA - Guidance for Industry
• Maio de 1997
• Nonsterile Semisolid Dosage Forms
• Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls; In Vitro Release Testing and In Vivo Bioequivalence Documentation
• Teste de liberação + Teste in vivo
• Teste de liberação = controle de qualidade
– Substitui ensaios físico-químicos: solubilidade, tamanho de partícula, forma cristalina, viscosidade e homogeneidade do produto.
– Não precisa ser validado
FDA - Guidance for Industry
MUDANÇA NÍVEL in vitro in vivo
• Componente/Composição
1 X X
2 Sim X
3 Desejável Sim
• Equipamento1 X X
2 Sim X
• Processo 1 X X
2 Sim X
• Tamanho do Lote1 X X
2 Sim X
• Local de manufatura
1 X X
2 X X
3 Sim X
U.S. Pharmacopeia - USP
• Capítulo 1724
– Teste de performance para produtos semissólidos
– Cremes, pomadas, géis e loções
• Avalia: Qualidade / Performance
– Performance in vitro não equivale in vivo
• Realizado usando célula de Franz
• Usa membrana sintética
OECD
• Testing & Assessement No. 28 (Mar, 04)
• in vitro (428: Abr, 04); in vivo (427: Abr, 04)
• Não usa membrana sintética
• Descreve metodologia in vitro de Absorção Percutânea.
• Guideline
Em Cosmética
• Anvisa
– Guia de Avaliação de Segurança em Cosméticos 2ª Ed.-2012
– Parecer Técnico nº 5, de 6 de julho de 2005
Guia de Avaliação de Segurança
• Usado na Avaliação de Margem de Segurança (MS)
– Cálculo de SED (Dose de Exposição Sistêmica - Diária)
• De acordo com OECD 428
SED= PA(µg/cm2) x S(cm2) x F
60Kg x 1000
MS = NOAEL
SED
Maior dose que não causa efeito Sistêmico
Absorção Percutânea
Área de Contato
No. de aplicações Diárias
Parecer Técnico nº 5
• Utilização da Uréia em produtos cosméticos
• Considerando
“uréia aumenta a penetração cutânea de outras SUBSTÂNCIAS ATIVAS”
• Determina:
“Para concentrações acima de 3% e máxima de 10% de uréia, classificar os produtos cosméticos com Grau 2, devendo ser apresentado à Autoridade Sanitária, para fins de registro: testes de segurança (irritabilidade primária, acumulada e sensibilização) e ensaios de PERMEAÇÃO CUTÂNEA.”
Princípio Teórico
Difusão Passiva
Meio 1 = Meio 2
Membrana
Semipermeável( )C1 = X C2 = 0C1 = X C2 = Y
(mol.cm-2.s-1)
J = -D C2-C1
Δx
• Lei da difusão de Flick
(mol.cm-3)
(cm)
Coeficiente de
Difusão
(cm2.s-1)
CinéticaMembrana
Semipermeável( )
MdentroMforaC2 ≈ 0
MdentroMforaC1 > C2
MdentroMforaC1 = C2
Meio 1 = Meio 2
Representação Gráfica
2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
Tempo (Horas)
100
80
60
40
20
Molé
cula
no M
eio
Recepto
r
(mol.cm
-2)
0
Concentração (C2) = Jss x Tempo
inclinação = Jss,max (mol.cm-2.h-1)
MdentroMFora
MdentroMFora
MdentroMFora
Sink Condition
Dose infinita
Dose finita
Efeito da [ ] da molécula
inclinação = Jss,max
Jss,max = Kp Cv
Coeficiente de permeabilidade
[ ] ativo no veículo
2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
Tempo (Horas)
100
80
60
40
20Molé
cula
no M
eio
Recepto
r (
mol.cm
-2)
0
CvDose infinita
Jss ao longo de todo o estudo
Dose semi-infinita
Jss apenas no início do estudo
Dose finita
Não atinge Jss
Dose Infinita x Finita
Fluxo no estado Estacionário (Jss)
2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
Tempo (Horas)
5
4
3
2
1
J (
mol.cm
-2.h
-0,5)
0
Dose Finita
Dose infinita
Dose semi-infinita
Variação do Fluxo
2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
Tempo (Horas)
100
80
60
20
Porc
enta
gem
Concentr
ação inic
ial (
%)
0
Dose Finita
Dose infinita
Dose semi-infinita
40
Variação na Concentração
> 10% permeado
Linerização da Curva
2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
Tempo (Horas)
100
80
60
40
20
Flu
xo d
e p
erm
eação (
μg/c
m2)
0
0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0
Tempo (Horas0,5)
100
80
60
40
20
Flu
xo d
e p
erm
eação (
μg/c
m2)
0
Não se determina inclinação (Jss,max)
Pode ser usado na comparação de produtos
inclinação (mol.cm-2.h-0,5) ≠ Jss,max = 2 Cv Dπ√
Meios diferentesMembrana
Semipermeável( )
MdentroMfora
Meio 1 ≠ Meio 2
J=-D K C2-C1
Δx
• Lei da difusão de Flick
K = [Meio 1]
[Meio 2]
[ ] < 10% da saturação
↑ Solubilidade ↓ Solubilidade
Coeficiente de partição
Absorção Percutânea
• Pele Membrana heterogênea
– Difusão varia entre as diferentes camadas
– Etapa mais lenta determina a velocidade de permeação
Difusão & Partição
[ ] >> 0
[ ] ≈ 0
• Pele Membrana heterogênea
– Difusão varia entre as diferentes camadas
– Etapa mais lenta determina a velocidade de permeação
Difusão
+
Partição
Disponibilização
Sistêmica
Fatores que afetam
• estrutura da pele
• Molécula (tamanho, polaridade)
• Veículo
Difusão na Pele
Aplicação
Produto
Aplicação
Produto
Epiderme
Barreiras energéticas
Superfície Disponibilidade
Sistêmica
Determina Fluxo de entrada
Representação Gráfica
2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
Tempo (Horas)
100
80
60
40
20
Molé
cula
no M
eio
Recepto
r
(mol.cm
-2)
0
inclinação = Jss,max (mol.cm-2.h-1)Tempo Lag
Retenção Cutânea
Epiderme
Barreiras energéticas
Superfície Disponibilidade
Sistêmica
Retirada do
Produto
Formulando para a Eficácia
Conceito
• Eficácia
– Molécula com atividade biológica
– Sua entrega na localização e concentração para promover o efeito biológico desejado
• Depende muito da formulação
• Possível regular a entrega do ativo pela seleção e controle do sistema emoliente / agente emulsificante
Falhas comuns
• Incorporação em formulações base
– Molécula com atividade biológica comprovada
– Testes preliminares com resultado negativo
– Molécula é descartada para a proposição de uso esperada
• Erros
– não considerar a importância da composição da fórmula na farmacocinética das moléculas ativas por via tópica
– Não ser mensurada a entrega da molécula ativa
Controlando a AbsorçãoParâmetro Mudança Efeito Como Obter?
kp
↑ ↑ taxa de permeação↑ K, D
↓ MW, L
↓ ↓ taxa de permeação↓ K, D
↑ MW, L
D↑ ↑ difusão Uso de Promotores de Penetração
↓ ↓ difusão↑ afinidade do ligante pela pele / retardar penetração
Koct/H2O
↑ ↑ níveis no estrato córneo Tornar molécula mais lipofilica
↓ ↓ níveis no estrato córneo Tornar molécula mais hidrofilica
Kec/formulação
↑ Depende da polaridade da formulação
Mudar a polaridade da formulação↓
ΔC
↑ ↑ fluxo s/ afetar Kec/formulação
Formular mais próximo possível da solub. máxima do ingrediente na formulação
↓ ↓ fluxo s/ afetar Kec/formulação
Formular mais distante possível da solub. máxima do ingrediente na formulação
L – constante na pele
Parâmetros
Alterar a Molécula
Alterar a Formulação
Mais Usado / Menos eficiente
Mais eficiente
Trabalhando com a polaridade
• Princípio:
– Tornar a solubilidade do ativo maior no estrato córneo do que na formulação
– Quanto maior a quantidade de ativo solubilizada no Estrato Córneo (etapa mais lenta do processo difusivo), maior será a absorção do ativo
Índice Relativo de Polaridade (IRP)
• Princípio:
– Considera o Estrato Córneo como um solvente com polaridade homogênea
– Polaridade assumida para o EC ≈ 1-butanol
log Koctanol/water = 0,80
Koctanol/water = 100,80 = 6,3Solubilidade do EC no octanol 6,3 x > que na H2O
Índice Relativo de Polaridade (IRP)
• Casos:
– Polaridade do Ativo = Estrato Córneo
• Pouco comum
– Polaridade do Ativo > Estrato Córneo
– Polaridade do Ativo < Estrato Córneo
IRPHidrofílico
Lipofílico
0
-∞
+∞
Escala
Log
0,80 Estrato Córneo
0,01 Arbutina
Expresso em Koctanol/water
Afetado pela hidratação do estrato córneo
Δ log Koctanol/water = 0,79
Intervalo de Polaridade do Penetrante = |polaridade do penetrante - polaridade do estrato córneo|
- 0,78 Formulação
IPP
+ IPP
- IPP
↑ mais ativo
dissolve no Estrato Córneo
Multifase, multipolaridade = emulsãoConsidera-se polaridade em que o ativo é solúvel
Hidrofílico
Lipofílico
0
-∞
+∞
0,80Estrato Córneo
0,01 Arbutina
- 0,79 Formulação
Força Motriz para difusão
Hidrofílico
Lipofílico
0
-∞
+∞
0,80Estrato Córneo
0,01 Arbutina
- 0,79 Formulação
Solubilidade da molécula na fórmula
Mais Hidrofílico
Mais Lipofílico
Solubilidade Penetrante
Força Motriz da difusão
Polaridade do Penetrante
+ IPP- IPP
Polaridade ótima da Formulação
Faixa de trabalho
Conclusão
• Formulação deve ter polaridade:
– O mais distante possível da polaridade do penetrante para gerar força motriz de difusão.
Ao mesmo tempo
– O mais próximo possível para permitir atingir quantidades de ativo suficiente para garantir a dose necessária para se obter a eficácia do produto.
Otimizando a formulação
Passo 1- Otimizando a Solubilidade
• Escolha do emoliente ou solvente primário
A) calcular a polaridade do penetrante
B) definir se a fase QUE CONTÉM o ativo será hidrofílica ou lipofílica (Formulação pode ser hidrofílica ou lipofílica independente da fase)
C) Escolher fase com mesmo IRP do penetrante
Penetrantes
Lipofílicos
Penetrantes
Hidrofílicos
Nome INCI IRP (log) Nome INCI IRP (log)
Glycerin -1,76 Isopropyl isostearate 7,4
Dipropyleneglycol -1,2 Ethylhexyl palmitate 9,12
Propylene glycol -0,92 Ethylhexyl isostearate 10,05
Ethanol -0,32 Vegetable squalane 14,93
Triethylhexanoin 2,7 Triisostearin 18,6
Glyceryl isostearate 4,76Trimethylolpropanetriisostearate
20,27
Isopropyl myristate 5,41Pentaerythrityltetraisostearate
25,34
Propylene glycolisostearate
6,08 Isostearyl isostearate 26,98
Solventes Emolientes
Otimizando a formulação
Passo 2 – Otimizando a força motriz
• Escolha do emoliente ou solvente Secundário
A) Reduzir solubilidade do emoliente/solvente primário
B) Adição gradual de solvente/emoliente secundário onde ativo é muito menos solúvel mas ainda miscível
C) Até atingir 90% da solubilidade máxima na mistura de solvente
Cuidado para considerar possíveis alterações de
temperatura durante transporte que podem levar a
cristalização do penetrante
Otimizando a formulação
Alternativa – Uso de apenas um Solvente/Emoliente
• Escolha do emoliente/solvente Com o IRP correto
• Desvantagem:
– Não permite a seleção de combinações de emoliente
– Flexibilidade para oferecer outras características importantes: ex. sensoriais
Exemplo
• Formulação de ácido dióico – IRP = 5,8
– 0,8< polaridade > 10.8
• Emoliente 1° = Propileno glicol isoestearatoIRP = 6,08
– [ ] 17% p/p.
• Emoliente 2° = trietilhexanoina – IRP = 2,7
– Reduzir solubilidade a 2% p/p na formulação
– 10% na fase oleosa
Formula Otimizada para a Penetração
Formula Otimizada para a Estabilidade Físico-Química
Matéria prima p/p% Matéria prima p/p%
Propylene glycol isostearate (1º) 15 Caprylic/capric triglyceride 10
Triethylhexanoin (2º) 3 Glyceryl stearate SE 3
Octadecenedioic acid 2 Steareth-21 5
Steareth-21 5 Steareth-2 1
Steareth-2 1 Cetyl alcohol 2
Glycerin 4 Octadecenedioic acid 2
Xanthan gum 0,2 Glycerin 3
Phenoxyethanol (and) Methylparaben (and) Propylparaben (and) 2-bromo-2-nitropropane-1,3-diol
0,7
Benzoic acid 0,2
2-Amino-2-methyl-1-propanol, to pH 5,5
qs
Aqua ad 100 Aqua ad 100
15
10
5
0
Formulação Não Otimizada
Formulação Otimizada
Entr
ega d
o á
cid
o d
ióic
o(µ
gcm
-2)
Fitas Adesivas
Pele
LQR
Resultado Experimental
Promotores Químicos de Permeação (PPs)
O que são PPs
• Compostos inativos farmacologicamente
• Particionam no EC interagindo com lipídeos e facilitando a difusão de outras moléculas
• ↑ entrega de moléculas pequenas através
da pele
Exemplos de PPs
Solventes Terpenos Surfactantes
• Etanol
• Propileno glicol
• Dietileno glicol monoetil éter (transcutol)
• Ácido Oleico
• Mentol
• Nerol
• Cânfora
• Salicilato de Metila
• Tween 80
• SDS
• Cloreto de benzalcônio
• Óleo de castor hidrogenado polioxil 40 (Cremophor RH40)
• Brometo de didecildimetil amônio (DDAB)
• Brometo de didecilTrimetil amônio (DTAB)
Ação
• Alteração da estrutura dos lipídeos do EC e de sua fluidez
• ↑ do coeficiente de partição da molécula dentro da
pele assim como difusividade da droga no EC
• Efeito de desordem nas cadeias alquil dos lipídeos do EC
• Separação localizada de domínios de lipídeos criando poros hidrofílicos e/ou estabelecendo um reservatório de droga no EC
Ação
• causam ↑ desordem do empacotamento
lateral das lamelas de lipídeos da barreira cutânea (exceto propileno glicol & etanol)
• Maior efeito por surfactantes (SDS, DDAB, andDTAB) seguido de terpenos (como nerol)
Alterações Estruturais
Mudança da Polaridade↑ solubilidade molécula
Modelo Molecular
Mecanismo Sugerido p/ Aumento da Permeação
Leve desordem na estrutura lamelar
Modelo Molecular
Mecanismo Sugerido p/ Aumento da Permeação
Desordem na estrutura lamelar
Rompimento da estrutura lamelar
Incorporação de PP na estrutura Lamelar
Estrutura Normal da Lamela lipídica
Efeito de PPQs
- Etanol
- PropilenoGlicol
Modelo Molecular
PP
Modelo Molecular
- SDS
- Transcutol
- Mentol
- Cânfora
- Ácido Oleico
- Nerol
- Salicilato Met.
- DDAB+
- DTAB+
- Tween 80°
- Cloreto Benzalcônio+
- Cremofor°
SOLVENTES
TERPENOS
SURFACTANTES
PP
Outros sistemas de entrega
Partículas
• Alterar a farmacocinética de moléculas
– Absorção, retenção, localização
• Conferir outras propriedades à formulação
• Estabilização do ativo
• Tipos
– Lipossomos − Transferossomos
– Niossomos ─ Nanopartículas
Considerações
0,1 nm 1 nm 10 nm 100 nm 1 µm 10 µm 100 µm
Átomos
Pequenas Moléculas
Lipídeos
ProteínasVírus
Célula Bacteriana
Célula Eucariótica
Barreira Química Barreira Física
Nanopartículas
Micela Micro emulsão
Lipossomos
• Membrana composta de bicamada de fosfolipídeos e colesterol
• Diferentes possibilidades de construção
• Pode carregar moléculas hidrofílicas e lipofílicas
• Transita em substâncias solúveis em lipídeos e água
• Classificam-se:
- Pequena vesícula unilamelar
- Pequena vesícula oligolamelar
- Grande vesícula unilamelar
- Vesícula multilamelar
• Funde a membranas biológicas
• Penetração na barreira cutânea
• Biodegradáveis e não tóxicos
• Possível alterar carga superficial + ou -
- Altera entre retenção / penetração
Niossomos
• Vesículas uni- ou multilamelares compostas de surfactantes não iônicos
• Não apresentam a instabilidade dos lipossomos, baixo custo em comparação aos fosfolipídeos, sem problema de pureza como nesses últimos
• Pode carregar moléculas hidrofílicas e lipofílicas
Transferossomos
• Bicamada da vesícula em estado líquido + elasticidade
• Fosfolípide /surfactantes não iônicos + ativador de borda (surfactante de cadeia única)
• Penetra poros muito menores que seu tamanho
• Menos agregação e fusão
• Maior resistência a estresse osmótico
Nanopartículas
• Tecnologia inovadora – sistema sólido
• Partículas esféricas de lipídio sólido (contem o ativo) + cobertura de fosfolipídeos
• Tamanho = 1000–20 nm
• Controle da liberação
- Capa lipídica: liberação rápida
- Miolo: liberação prolongada
• Formação de filme: oclusão
Emulsões Múltiplas / Microemulsões
Emulsões múltiplas
• Emulsão w/o e o/w coexistem
• Tipos
- w/o/w - o/w/o
• Alta capacidade de retenção de moléculas
• Combinação de substâncias incompatíveis em uma formulação
• Liberação controlada / prolongada
• Estéticas e de fácil aceitação
Microemulsãoes
• Sistemas água e óleo fluido, transparente e estável
• Estabilizado por surfactante + cosurfactante
• Formado a partir da mistura dos componentes
Outros métodos
• Ruptura Física
– Termal − Laser
– Magnética − Modulação Mecânica
– Pressão − Hidratação
– Iontoforese − Fonoforese
– Microagulhas − Abrasão cutânea
– Punção
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Alexandre HP Ferreira, Ph.D.
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