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Angiotensina-(1-7) como um regulador do Sistema
Cardiovascular
Aluna: Thauana Luiza de Oliveira
Orientador: Prof. Dr. Anderson José Ferreira
Departamento de Morfologia-ICB-UFMG
PAD-Morfologia 2005
Visão Clássica do SRA
PRINCIPAIS EFEITOS DA ANGIOTENSINA II E SEUS MECANISMOS FISIOLÓGICOS
AlteraçõesAlteraçõesna função na função renalrenal
AlteraçõesAlteraçõesna resistênciana resistênciaperiféricaperiférica totaltotal
RespostaResposta AgudaAgudadada PressãoPressão
AlteraçõesAlteraçõesna estrutura na estrutura
cardiovascularcardiovascular
HipertrofiaHipertrofia e e RemodelamentoRemodelamento
Vascular e Vascular e cardíacocardíaco
RespostaResposta PressóricaPressóricaa Longo a Longo PrazoPrazo
Córtex Córtex AdrenalAdrenal
RimRim IntestinoIntestino SNCSNC
AldosteronaAldosterona
ReabsorçãoReabsorçãonéfronnéfron distaldistal
ReabsorçãoReabsorçãosódiosódio e e águaágua
SedeSede e e apetiteapetiteparapara o o salsal
SistemaSistema NervosoNervosoPeriféricoPeriférico
DescargaDescargasimpáticasimpática
FacilitaçãoFacilitaçãoadrenérgicaadrenérgica
MúsculoMúsculo LisoLisoVascularVascular
VasoconstriçãoVasoconstrição
CoraçãoCoração
ContratilidadeContratilidade
DébitoDébitoCardíacoCardíaco
ManutençãoManutenção ouou aumentoaumentodo volume extrado volume extra--celularcelular
ResistênciaResistênciaperiféricaperiférica totaltotal
AT1
AngAng IIII
SaralasinaSaralasina
LosartanLosartan
ValsartanValsartan
IrbesartanIrbesartanvasos, coração, rins, SNC, órgãos vasos, coração, rins, SNC, órgãos reprodutores, trato urinário, adrenal, reprodutores, trato urinário, adrenal, pulmãopulmão
7 domínios 7 domínios transmembranatransmembrana
Santos & Simões e Silva, 1995; Santos & Simões e Silva, 1995; GasparoGasparo et et al, 2000.al, 2000.
7 domínios 7 domínios transmembranatransmembrana
AngAng IIIIPD 123177PD 123177
PD 123319PD 123319
Tecidos fetais Tecidos fetais
injúria tecidualinjúria tecidual
Modulador da Modulador da diferenciação e diferenciação e reparo tecidualreparo tecidual
rim, vasos,rim, vasos,
cérebrocérebro
Modulador Modulador das ações das ações
dada AngAng II em II em AT1AT1
Santos e Simões, 1995;Santos e Simões, 1995; GASPAROGASPARO et et al 2000; al 2000; SANTOSSANTOS et et al 2000; SUMNERSal 2000; SUMNERS et et al, 2000.al, 2000.
AT2
Medula adrenal, pâncreas, ovário, Medula adrenal, pâncreas, ovário, tecidos fetais e SNCtecidos fetais e SNC
Angiotensinogen
Angiotensin I
Angiotensin II Angiotensin-(1-7)
Angiotensin III
Angiotensin IV
Angiotensin-(1-9)
Renin
ACEChymase
ACE 2
ACE, NEP PEP, NEP
ACE2, PEP, PCP
AMP
AMP
Angiotensin-(1-5)
ACE
RENIN-ANGIOTENSIN SYSTEM
Angiotensina-(1-7)
• Presente na circulação, coração, vasos sangüíneos , rins, fígado, cérebro, etc
• ACE2 e receptor Mas: evidências de significância biológica
ANGIOTENSINA IANGIOTENSINA I
ANGIOTENSINA IIANGIOTENSINA II ANGIOTENSINAANGIOTENSINA--(1(1--7)7)
ANGIOTENSINOGÊNIOANGIOTENSINOGÊNIO
ANGIOTENSINAANGIOTENSINA--(1(1--5)5)
Renina
PEPNEP
ECA
ANGIOTENSINAANGIOTENSINA--(1(1--9)9)
ECA2
ECANEP?, PEP?
PEP,CBP
ECA 2
ECA
TipnisTipnis et et al, 2000; al, 2000; DounhueDounhue et et al, 2000;al, 2000;
CrackowerCrackower et et al, 2002; al, 2002; VickersVickers et et al, 2002al, 2002
ECA2ECA2
Angiotensina-(1-7)
AT1-LIKEAT2-LIKE
Mas
G
? Facilitação do barorreflexo
? Ausência de ação dipsogênica
? Liberação de AVP
? Modulação do tônus simpático
? Ação anti-proliferativa
? Antiarritimogênica
? Preserva a função cardíaca
? Vasodilatação periférica e coronariana
? Potenciação da bradicinina
? Liberaçãode NO e prostaglandinas
? Ação anti-proliferativa
? Ação anti-angiogênica
? Aumenta o fluxo sangüíneo renal
? Efeito variável sobre a reabsorção
tubular proximal de Na+
? Aumenta a reabsorção de água em
túbulos distais e coletores
? Efeito antidiurético ou natriurético
(espécie/ modelo experimental)
ECA
ANGANG--(1(1--7)7)
FacilitaçãoFacilitação do do BarorreflexoBarorreflexoLiberaçãoLiberação de AVPde AVPModulaçãoModulação do do tonotono simpáticosimpático
AntiAnti--proliferativaproliferativaAntiAnti--arritmogênicaarritmogênica
VasodilataçãoVasodilatação periféricaperiféricaPotenciaçãoPotenciação dada BKBKEfeitoEfeito liberadorliberador de NOde NOEfeitoEfeito liberadorliberador dede prostaglandinasprostaglandinasAntiAnti--proliferativaproliferativaAntiAnti--angiogênicaangiogênica
AumentoAumento do do fluxofluxo sangüíneosangüíneo renalrenalEfeitoEfeito variávelvariável nana reabsorçãoreabsorção de Nade Na++
AntiAnti--diuréticadiurética ouou natriuréticanatriurética((espécieespécie animal/ animal/ modelomodelo experimental/experimental/anestesiaanestesia))
ATAT22MasMasAA--779779
DD--ProPro77--AngAng--(1(1--7)7)AVE 0991AVE 0991
Coração
• Um dos principais alvos de ação da ANG-(1-7)
• Formada no leito vascular do miocárdio intacto e infartado
• Expressão de ACE2: constitutiva e influenciada por patologias
• Vasodilatação coronariana: papel do NO, prostraglandinas e bradicinina
• Melhora da função cardíaca:
diminuição da incidência de arritmias de reperfusão
melhora da capacidade contrátil pós-isquêmica
modulação dos níveis de ANG II
altos níveis de ANG-(1-7): efeitos deletérios
Animais transgênicos e knockout
Cininogênio
AngiotensinogênioCalicreína
Pró-renina
Renina
ECA
ECA 2
Angiotensina I
Angiotensina II
Angiotensina –(1-7)
Bradicinina
Bradicinina (1-5)
[des-Arg9]BK
x
PEP,NEP
B2B2 B1B1 AngAng--(1(1--7)7)
VasodilataçãoRespostas inflamatóriasinibidas
Vasodilatação
Potenciação das açõesde BK em B2
Vasos sangüíneos
-9 -8 -7 -6 -5 -4-100
-80
-60
-40
-20
0
Ang-(1-7)
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
Ang II
Log Molar
% R
ela
xa
tio
n % C
on
stric
tion
Bases moleculares das ações da Angiotensina-(1-7)
Perspectivas