2- FARMACODINÂMICA MECANISMO DE AÇÃO DAS DROGAS (1)

FARMACODINÂMICA:

MECANISMO DE AÇÃO DAS DROGAS

Prof. Enilton A Camargo

(eniltoncamargo@ufs.br)

Disciplina de Farmacologia

Depto de Fisiologia - CCBS/UFS

COMO AS DROGAS AGEM???

• Identificar os alvos celulares de ação das drogas;

• Compreender as relações quantitativas da ligação da droga ao receptor (conceitos de agonismo x antagonismo);

• Avançar no entendimento de como as drogas induzem efeitos celulares.

Objetivos

Farmacodinâmica

Farmacocinética: “o que o organismo faz com o fármaco”

Farmacodinâmica: “o que o fármaco faz com o organismo”

Qual o mecanismo de ação? Qual o efeito bioquímico e fisiológico?

Fármaco Organismo

Farmacocinética

Farmacodinâmica

Farmacodinâmica

EFEITO

FÁRMACO

Entender o mecanismo de ação pode permitir

o desenvolvimento de novos fármacos.

?

5

John Langley 1905

Corpora non agunt nisi fixata

(As drogas não agem se não estiverem

ligadas)

Paul Elrlich 1909

“O efeito das drogas resulta de sua interação

com substâncias receptivas existentes na

superfície da célula.”

Como agem os fármacos?

Como agem os fármacos?

Interações com componentes macromoleculares

RECEPTORES

Alterações bioquímicas e fisiológicas

Resposta ao fármaco

Alvos celulares:

RECEPTORES

Enzimas

Transportadores

Canais Iônicos

Ácidos Nucléicos

Outras macromoléculas

Conceito de Receptor

Proteínas

Receptor: qualquer componente da célula ou organismo

com o qual o fármaco se combina para conduzir ao efeito.

Especificidade dos fármacos:

Capacidade de se ligar a determinados alvos.

Receptores

Enzima-substrato ~ Fármaco-receptor

Nenhuma substância atua com total especificidade. (dependência com a dose: DOSE = ESPECIFICIDADE)

ASPECTOS QUANTITATIVOS DA LIGAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR

0% 10% 50%

80% 90% 100%

Adaptado de Lullman e col; Color Atlas of Pharmacology, 2a ed, 2000

Dose Resposta

2 10%

10 50%

20 80%

100 90%

140 100% Dose para causar

50% do efeito máximo

Dose de morfina (mg/kg)

Resposta

0

%

100

50

Interações fármaco-receptor

Curva dose-resposta

20 40 60 80 100 120 140 160 180 200

Resposta máxima

Interações fármaco-receptor

12

Interações fármaco-receptor

Banho de órgão isolado

Mantido a 37oC

Incubado em meio fisiológico

Conectado a transdutor de

força isométrico e a sistema de

captação de dados

Objetivo:

Medir a variação de força realizada

pelo órgão isolado (vasos ou tecidos)

em resposta a aplicação de drogas.

Relaxado Contraído

EC 50

Emax

Concentração do agonista

Resposta

0

%

100

50

Interações fármaco-receptor

Curva concentração-resposta

Resposta cumulativa do tecido à adição de droga com atividade agonista.

Emax R

esposta

0

%

100

50

Interações fármaco-receptor

EC 50 Potência

Curva concentração-resposta em escala logarítmica

Logarítimo da concentração do agonista

Interações fármaco-receptor

Emax

[log Agonista]

Resposta

0

%

100

50

Agonista A

(Pleno)

Agonista B

(parcial)

EC50A=EC50B

Mesma potência,

porém diferentes eficácias.

Emax

[log Agonista] R

esposta

0

%

100

50

Agonista A

Agonista C

EC50C EC50A

Mesma eficácia,

porém diferentes potências.

Interações fármaco-receptor

Emax

[log Agonista]

Resp

osta

0

%

100

50

Agonista A

Agonista D

EC50D EC50A

Diferentes eficácias e potências.

Emax

[log Agonista]

Resposta

0

%

100

50

Interações fármaco-receptor

Agonista pleno

(MAIOR EFICÁCIA)

Agonista parcial

(MENOR EFICÁCIA)

Interações fármaco-receptor

R* R Estado

inativado

Estado

ativado

*

Comparação entre as curvas de concentração-resposta para ações mediadas por

um agonista -adrenérgico pleno (isoprenalina; ) ou parcial (prenalterol; ) sobre

diferentes tecidos. (Kenakin and Beek, J. Pharmacol. Exp. Ther. 213, 306-413, 1980)

Traquéia

de cobaia

Átrio

esquerdo

de gato

Átrio

esquerdo

de cobaia

Átrio

esquerdo

de rato

Músculo

papilar de

gato

Músculo

extensor de

cobaia (Longus

digitorum)

Concentração do ligante (M)

Re

sp

os

ta (

%)

0

50

100

10-10 10-8 10-6 10-4

Agonista

pleno

Interações fármaco-receptor

A resposta de um agonista pleno pode ser deslocada

para a direita por um agonista parcial

Agonista pleno na presença

de agonista parcial

Ocupação do receptor vs efeito

Receptores de reserva

(Furchgott e Nickerson , 1954-56)

O efeito máximo pode ser obtido

com o agonista ocupando apenas

uma pequena proporção dos

receptores.

Teoria da Ocupação:

Clark (1937)

A ocupação dos receptores seria proporcional ao efeito observado.

% d

e r

esp

osta

0

100

50

% d

e o

cu

pação

do

s

rec

ep

tore

s

100

50

0

Interações fármaco-receptor

R

Antagonista

Resposta

Antagonista: eficácia zero!

Agonista

(Competição)

Resposta em animais

Dose Resposta tratados com antagonista

2 10% 0%

10 50% 10%

20 80% 20%

100 90% 50%

140 100% 50%

Interações fármaco-receptor

Competitivo: há competição entre o antagonista e o

agonista pelo sítio de ligação no receptor.

Competitivo Reversível

Competitivo Irreversível

Não competitivo: o antagonista bloqueia em algum

ponto a cadeia de eventos que induz ao efeito ou se

liga a outro sítio modificando a ligação ao agonista.

Antagonismo

Interações fármaco-receptor

Concentração do agonista

Re

sp

os

ta (

%)

0

50

100

10-10 10-8 10-6

Agonista

10-2 10-4

1 10

Antagonismo competitivo

Antagonismo competitivo reversível

Ex: propanolol, haloperidol, nimesulida.

Pode ser superado com o ↑ da concentração do agonista.

Concentração do

antagonista

100 1000

Antagonismo competitivo irreversível

Ex: aspirina, omeprazol, selegina.

Antagonismo competitivo

Agonista

Concentração do agonista

Re

sp

os

ta (

%)

0

50

100

10-10 10-8 10-6 10-4

1

100

10

0

Concentração do

antagonista

Não pode ser superado com o ↑ da concentração

do agonista.

Antagonismo não competitivo

Ex: verapamil, nifedipina

Antagonismo não competitivo

Agonista

Concentração do agonista

Re

sp

os

ta (

%)

0

50

100

10-10 10-8 10-6 10-4

Concentração do

antagonista

0

1

10

100

Outros tipos de Antagonismos

Antagonismo químico: combinação química de duas

substâncias (Ex. Anticorpo anti-citocinas);

Antagonismo farmacocinético: uma droga afeta a

absorção, metabolismo ou excreção de outra (Ex.

fenobarbital acelera o metabolismo da varfarina);

Antagonismo fisiológico: 2 substâncias fisiológicas

produzem efeitos opostos (Ex. histamina e misoprostol

na mucosa gástrica; acetilcolina e noradrenalina no

coração).

Janela

terapêutica

Índice terapêutico

Concentração do agonista

Re

sp

os

ta (

%)

0

50

100

Efeito

terapêutico

(desejado)

Efeito

tóxico

(indesejado)

(Penicilina)

Concentração do agonista

Re

sp

os

ta (

%)

0

50

100

Janela

terapêutica

(Varfarina, lítio)

Índice terapêutico

Dose

Efe

ito

Diminui a

percepção da

dor

Morfina

Depressão respiratória

Overdose

de morfina

Controle da

dor

Depressão

respiratória

Dose

Efe

ito

Aumento da

sensibilidade

do centro

respiratório

Dose normal

de morfina

Aumento da

sensibilidade à ação do

fármaco

Como agem os fármacos?

O que acontece depois

que o fármaco se liga?

Como é que os efeitos

celulares são alcançados?

? ?

?

Canais Iônicos regulados por ligantes

Receptores Acoplados à Proteína G

Receptores Enzimáticos (ligados a quinase)

Receptores Nucleares

Tipos de Receptores

?

Sinal

intracelular

Efeito

Tipos de Receptores

Canais Iônicos Regulados

por Ligantes

Recepotres ionotrópicos

Escala de tempo: milisegundos

Íons

Íons

Despolarização ou

Hiperpolarização

Efeitos celulares

Canais iônicos regulados por ligantes

Estrututa do canal

Canal iônico regulado por ligante

1 ms 50.000 íons Na+

Adaptado de: Hang HP et al; Farmacologia; 2004

Tipos de Receptores

Receptor nicotínico

Na+ Na+

Na+

Receptor nicotínico de acetilcolina

Na+

Na+

Na+

Na+ Na+

Receptor nicotínico

=acetilcolina

Receptor GABAA

Canal de Cl- com vários sítios para diferentes ligantes.

GABA

Esteróides Picrotoxina

Barbitúricos Benzodiazepínicos

Cl-

Exterior

Interior

Tipos de Receptores

Receptores

Acoplados à

Proteína G

Receptores acoplados a proteína G

Estrututa do receptor

N

exterior

interior

Receptores acoplados a proteína G

GDP

C

GTP

GDP

N

C

Alvo 1 Alvo 2

Receptor em repouso

N

C

Receptor ocupado

Proteínas alvo ocupadas

N

C

Segundo

mensageiros

GDP P +

GTP hidrolisado

GDP

Uma mesma proteína G pode ativar vários alvos.

Receptores acoplados a proteína G

Segundo mensageiros:

1- AMP cíclico

(Via de ação da Adenilil ciclase)

Adenilil ciclase

ATP cAMP

+

N

exterior

interior

GDP

C Gs

Receptores acoplados a proteína G

Exemplos

Receptores adrenérgicos β1 e β2

Receptor de serotonina

Ca2+

Ca2+

Ativação proteína

quinase A

Fosforilação de outras

proteínas

Respostas

celulares

- P

Gs:

Ativação da adenilil ciclase

Ativação de correntes de Ca2+

Receptor acoplado a proteína Gs

N

exterior

interior

GDP

C

ATP cAMP

Gi

Receptores acoplados a proteína G

Exemplos

Receptores opióides

Receptores adrenérgicos 2

Inibição da adenilil ciclase

Diminuição de correntes de Ca2+

Ativação de correntes de K+

Ativação proteínas

quinases

Fosforilação de outras

proteínas

K+

Abertura

dos canais

de potássio

Ca+

x

Respostas

celulares

Adenilil ciclase

Receptor acoplado a proteína Gi

43

Receptores acoplados a proteína G

Receptor

acoplado a Gi Enzima

alvo

Receptor

acoplado a Gs

+

Gi

Gs

44

Regulação do metabolismo

energético pelo cAMP

Glicogênio sintase

(ativa)

Glicogênio sintase

(inativa)

Lipase

(inativa)

Glicogênio

Lipase

(ativa)

Fosforilase quinase

(inativa)

Fosforilase quinase

(ativa)

Glicose-1-fosfato

Aumento da quebra de

glicogênio

Diminuição da síntese de

glicogênio

Aumento da lipólise

Proteína quinase

(inativa)

Proteína quinase

(ativa)

Agonista

Fosforilase b

(inativa)

Fosforilase a

(ativa)

(exemplo de modulação diferenciada

através da ativação do mesmo tipo de

receptor em diferentes tecidos)

Receptores acoplados a proteína G

Segundo mensageiros:

2- Trifosfato de Inositol e

diacilglicerol

(Fosfolipase C)

IP3

PIP2

DAG

Retículo

Endoplasmático

Ca+2

N

exterior

interior

GDP

C

PLCβ

+

Ca+2

IP3R

Ca+2

IP3R

Ca+2 Ca+2

Respostas

celulares

Gq

Gq:

Ativação da PLC

Aumento do Ca2+

intracelular

Fosforilação de

proteínas

e

Respostas celulares

PKC

- P

Receptores acoplados a proteína G

Receptor acoplado a proteína Gq

47

Adenilil

ciclase

Receptores Proteína G

Enzimas

alvo

Segundo

mensageiros cAMP IP3

DAG c GMP

Efetores Proteínas

contráteis

Enzimas,

Proteínas tranportadoras

etc

Canais

iônicos

Fosfolipase C Guanilil

ciclase

Proteínas

quinase PKC PKA

[Ca2+]i

PKG

A administração repetida ou contínua de

uma droga

Dessensibilização do receptor;

(Mecanismo de proteção da célula contra a

estimulação excessiva)

Dessensibilização de Receptores

Receptor dessensibilizado

Não responde a ligação do

fármaco

(perda do acoplamento a

proteína G)

Sofre internalização

Reciclagem Degradação

49

P

Arre

DESSENSIBILIZAÇÃO

GDP

Agonista

RECICLAGEM

GRK

DEGRADAÇÃO

Dessensibilização de Receptores – Internalização mediada por -Arrestina

-GRK: kinase de receptores

acoplados a proteína G

--Arre: -arrestina

P

P Arre

P

P Arre

INTERNALIZAÇÃO

P

50 Simaan et al., Cellular Signalling, vol. 17(9), pg 1074–1083, 2005.

Receptor B2 -arrestina Sobreposição

Controle

Estimulado

com agonista

(Bradicinina)

51

Receptores ativados por proteases

Clivagem pela trombina

Agonista unido

ATIVO INATIVO DESSENSIBILIZADO

Fragmento

liberado

Fosforilação

52

Tipos de Receptores

Domínio de ligação

Domínio

Catalítico

Receptores Ligados a Quinase

Receptores ligados a quinase

Ação ocorre

horas após

a ligação

Ex: Citocinas

Fatores de crescimento

Insulina

Leptina

Receptor tem atividade enzimática

Receptores Nucleares

Tipos de Receptores

Domínio de

ligação

Domínio

de ligação ao DNA

Receptores Nucleares

Ex: Glicocorticóides

Vitamina D, hormônios (estrogênio)

Ação ocorre

horas após

a ligação

Vias de

Sinalização

Intracelular

O que nós estamos

comentando…

Quiz 1

Assinale a(s) alternativa(s) correta(s):

A. Se 10 mg do fármaco A produzem a mesma resposta que

100 mg do fármaco B, o fármaco A é mais eficaz que o

fármaco B.

B. Quanto maior a eficácia, maior a potência do fármaco.

C. Na seleção de um fármaco, a potência em geral é mais útil

do que a eficácia.

D. O antagonismo competitivo reversível aumenta a EC50.

E. Variações na resposta a um fármaco entre pessoas

diferentes ocorre mais provavelmente com fármacos que

têm índice terapêutico amplo.

A. Não, é mais potente.

B. Não, um agonista parcial pode ser mais potente e menos

eficaz que um pleno.

C. Nao

D. Sim pois tem-se o deslocamento a direita.

E. Não necessariamente.

Quiz 2

Se considerada a escala de tempo para alcançar um efeito

celular, a resposta mais rápida e mais lenta respectivamente

será mediada por qual tipo de receptores:

A. Um receptor acoplado a proteína G e um canal iônico

B. Um canal iônico e um receptor nuclear

C. Um receptor nuclear e um receptor ligado a quinase

D. Um receptor ligado a quinase e um receptor acoplado a

proteína G.

E. Um receptor acoplado a proteína G e um receptor nuclear.

A. Não, é mais potente.

B. Não, um agonista parcial pode ser mais potente e menos

eficaz que um pleno.

C. Nao

D. Sim pois tem-se o deslocamento a direita.

E. Não necessariamente.

Quiz 3

Assinale a(s) alternativa(s) correta(s):

A. Todo agonista de receptores acoplados a proteína G deve

mediar efeitos estimulatórios.

B. A fosforilzação intracelular de receptores acoplados a

proteína G é necessária para sua ativação.

C. A dessensibilização de receptores ocorre mediante

excesso de agonista e pode envolver internalização do

receptor mediada pela arrestina.

D. O DAG e o IP3 são os segundo mensageiros

predominantes na via dos receptores acoplados a proteína

Gs.

E. Tanto os receptores acoplados a proteína Gs quanto os

acoplados a proteína Gi atuam via ativação da adenilil

ciclase.

F. Um antagonista de canal iônico regulado por ligante deve

levar a inibição de efeitos celulares.

A. F

B. F

C. V

D. F

E. F

F. F

Quiz 4

Assinale a(s) alternativa(s) correta(s):

A. Quanto maior a EC50 de um agonista maior sua potência.

B. Um antagonista pode ter alta afinidade pelo receptor mas

sua eficácia vai depender do modo que ele se combina

com o receptor.

C. Agonistas plenos tem maior EC50 que os agonistas

parciais.

D. Fármacos com janela terapêutica mais ampla são mais

seguros.

E. Os agonistas parciais podem ser usados clinicamente

porque aumentam o efeito dos agonistas plenos

fisiológicos.

A. F

B. F

C. F

D. V

E. F