Farmacologia dos Anestésicos

Venosos

DR. LEANDRO BRAZ DE CARVALHO

29 DE SETEMBRO DE 2014

Anestesia Intravenosa

Indução da Anestesia Balanceada TIVA – Anestesia Venosa Total TCI – Infusão alvo-controlada

Drogas de ação rápida Sistemas de infusão dinâmica farmacocinética Monitores cerebrais baseados no EEG

Anestésico Venoso Ideal Solubilidade aquosa e estabilidade em solução Sem dor a injeção, sem irritação venosa ou dano

tecidual Baixo potencial de liberação histamínica ou reação

alérgica Início de ação hipnótica rápido e suave sem atividade

excitatória Rápido metabolismo a metabólitos farmacologicamente

inativos

Anestésico Venoso Ideal Relação dose-resposta previsível para permitir

titulação e evitar acúmulo tecidual Sem depressão aguda cardiovascular ou respiratória Redução do metabolismo cerebral e pressão

intracraniana Retorno rápido e suave da consciência e habilidades

cognitivas com analgesia residual Ausência de náuseas e vômitos pós-operatórios,

amnésia, reações psicomiméticas, tonteira, cefaleia ou sedação prolongada (ressaca)

Mecanismos de ação

Benzodiazepínicos: ligam-se receptor específico no complexo do receptor GABAA, aumentando a eficiência do acoplamento GABA com canal de cloro;

Barbitúricos e propofol: ligam-se receptor específico no complexo do receptor GABAA , reduzindo a dissociação do GABA de seu receptor, aumentando a duração da abertura do canal de cloro;

Etomidato aumenta as correntes de cloro no receptor GABA, mesmo na ausência de GABA;

Cetamina antagoniza receptores N-metil-D-aspartato (NMDA); Clonidina e dexmedetomidina são agonistas α2-adrenérgicos,

inibindo a liberação de noradrenalina.

Farmacocinética e metabolismo Solubilidade lipídica facilita difusão dos anestésicos,

inclusive na barreira hemato-encefálica, mas só a forma não-ionizada atravessa membranas (proporção definida pelo pKa)

Efeito rápido dos anestésicos venosos no SNC determinado pela alta lipossolubilidade e alta proporção do débito cardíaco que vai para o cérebro (20%)

Variável grau de histerese (“tempo de equilíbrio”) entre a concentração sanguínea da droga hipnótica e seu início de ação no SNC

Percentual de ligação protéica também tem importância no efeito da droga e na sua velocidade de metabolização

Farmacocinética e metabolismo Hipnóticos venosos tem rápida redistribuição em

compartimentos, de acordo com o fluxo sanguíneo em diversos tecidos.

A duração de efeito é determinada pela velocidade de redistribuição do compartimento central para os periféricos.

Eliminação comumente por metabolismo hepático e excreção renal, alguns metabólitos ativos (como diazepam e cetamina)

A taxa de eliminação reduz-se com a redução da concentração plasmática (cinética de primeira ordem), exceto quando há acúmulo em infusões prolongadas, com a eliminação tornando-se independente da concentração (cinética de ordem zero)

Farmacocinética e metabolismo A meia-vida de eliminação (t1/2β) é o tempo necessário para

que a concentração plasmática caia 50% na fase final da curva.

O t1/2β depende do volume de distribuição e da eficácia do sistema de eliminação.

Os volumes de distribuição dos anestésicos venosos são similares, portanto o t1/2β varia de acordo com a velocidade de clearance (eliminação).

O “estado-de-equilíbrio” é alcançado em um tempo correspondente a 3 vezes o t1/2β, dependendo portanto da velocidade de infusão e do clearance

Farmacocinética e metabolismo Biofase é o local onde os fármacos ajem KeO é uma constante que determina a velocidade em que o fármaco

deixa a circulação e entra na biofase

T1/2 KeO representa o tempo para que ocorra a metade do fenômeno de equilíbrio, se a concentração plasmática permaneceu constante.

A histerese (tempo de equilíbrio entre a concentração plasmática e a biofase) para fármacos venosos é de 4,32 vezes a meia vida do fármaco

Meia vida contexto-dependente determina o tempo para que ocorra redução da concentração plasmática para metade, após o ponto de equilíbrio entre concentração plasmática e biofase. Incorpora as meias vidas de eliminação e distribuição lenta e rápida

Farmacodinâmica dos Anestésicos Venosos

Farmacodinâmica dos Anestésicos Venosos Devido a variabilidade farmacodinâmica entre indivíduos, a

concentração de um anestésico venoso necessária para alcançar um determinado efeito é descrita como um intervalo, ou “faixa terapêutica”.

A maior parte dos sedativos-hipnóticos produz redução do metabolismo cerebral (CMRO2) e fluxo sanguíneo cerebral, consequentemente reduzido a pressão intracraniana. Alguns ainda tem efeitos neuroprotetores adicionais.

Baixa concentrações de hipnóticos produzem padrões de alta frequência no EEG (15 a 30 Hz) enquanto altas concentrações levam a redução da frequência e aumento da amplitude.

Depressão respiratória e dos reflexos de tosse dose-dependente

Farmacodinâmica dos Anestésicos Venosos Efeitos hemodinâmicos dependem do status do paciente

(idade, doenças preexistentes, volemia, uso de medicamentos, tônus simpático) e da velocidade de injeção e outros anestésicos.

Anestésicos venosos deprimem a resposta do SNC e periférico, inibem a resposta barorreceptora, deprimem o miocárdio e reduzem a resistência vascular sistêmica

Reações alérgicas raras, liberação histamínica frequente. A função neuroendócrina é influenciada pelo estímulo cirúrgico,

com elevação da resistência sistêmica, redução do débito urinário e intolerância a glicose.

Barbitúricos: Tiopental Tiopental é metabolizado no fígado para metabólitos pouco ativos;

Clearance de eliminação lento (3,4 ml/kg/min) com t1/2β 11 horas;

Doença renal ou hepática reduz ligação protéica aumentando efeitos cardiovasculares e no SNC;

Infusões prolongadas levam a aumento da concentração tecidual, passando a eliminação dependente de metabolismo (cinética de ordem zero);

Dose de indução maior em crianças, reduzida em idosos, baseada no peso de massa magra;

Redução proporcional de metabolismo e fluxo cerebral, levando a redução da pressão intracraniana, além de efeitos neuroprotetores;

Depressão respiratória dose-dependente;

Efeito cardiovascular por venodilatação e depressão miocárdica.

Propofol Insolúvel em solução aquosa;

Formulação de emulsão em óleo de soja (10%), glicerol (2,25%) e ovo (1,2%);

Novas formulações apresentam menor conteúdo lipídico (Ampofol) ou pró-droga solúvel em água (Aquavan);

Em modelo tri-compartimental, distribuição inicial em 1 a 8 minutos e distribuição lenta em 30 a 70 minutos, t1/2β de 2 a 24 horas;

Metabolismo hepático, Clearance de 20 a 30 ml/kg/min;

Meia vida contexto-sensitiva em infusões de até 8 horas de 40 min;

Redução do metabolismo e fluxo cerebral, consequentemente da PIC, porém redução da pressão arterial sistêmica pode comprometer PPC;

Depressão respiratória, apnéia em 25 a 35% dos pacientes;

Efeitos cardiovasculares por cardiodepressão e vasodilatação arterial e venosa

Benzodiazepínicos Diazepam e lorazepam são insolúveis em água;

Midazolam tem formulação aquosa, com pH 3,5, tornando-se mais lipossolúvel em pH fisiológico;

Metabolismo hepático por oxidação e conjugação;

Efeitos de ansiólise, amnésia anterógrada, sedação, hipnose, anticonvulsivante e relaxante muscular (espinhal) dependentes de dose;

Podem ser hipnóticos, com efeito teto, mais ansiolíticos e sedativos;

Meia vida de equilíbrio do midazolam é de 2 a 3 minutos;

Reduzem metabolismo e fluxo cerebral, mas não levam a supressão do EEG;

Depressão respiratória dose-dependente, especialmente associado a opiáceos;

Redução da pressão arterial, antagonizada pela laringoscopia e intubação.

Etomidato Solução aquosa instável em pH fisiológico, contém propileno-glicol,

contribuindo para dor à injeção, irritação venosa e hemólise;

Rápido início da anestesia, produz mioclonias, despertar rápido mesmo após doses repetidas;

Clearance elevado (18 a 25 ml/kg/min) devido a hidrólise no fígado;

Reduz metabolismo e fluxo cerebral, reduz PIC e mantém PPC, usado para proteção cerebral (cirurgia de carótida, angiografia, eletroconvulsoterapia);

Mínima depressão cardiorrespiratória, sem liberação histamínica, não abole resposta a intubação ;

Alta frequência de náusea e vômitos pós-operatórios;

Efeito inibitório na síntese de cortisol (por 5 a 8 horas), aumento de mortalidade relacionado a sepse, inibe função plaquetária.

Cetamina Solução aquosa com pKa 7,5; Isômero S (+) com maior potência analgésica e

anestésica;

Metabolizado pelo citocromo P450, norcetamina com 1/3 a 1/5 da potência;

Meia vida de distribuição reduzida, clearance de 1 l/min, t1/2β 2 a 4 horas;

Depressão dose-dependente do SCN , anestesia dissociativa, profunda analgesia e amnésia, embora possa manter consciência e reflexos protetores de vias aéreas;

Duração de ação de 20 min após bolus, orientação recuperada em 60 a 90 min;

Utlizado para analgesia preemptiva e resistência a opiáceos;

Reaçoes psicomiméticas, reduzida pela administração de benzodiazepínicos, barbitúricos ou propofol;

Pode elevar metabolismo e fluxo cerebrais, aumentando PIC;

Produz mioclonias, mas pode ser utilizado como anticonvulsivante;

Pode ser usado em broncoespasmo, instabilidade hemodinâmica, depressão.

Dexmedetomidina

Aprovada para sedação em UTI por período < 24 horas, menos depressão ventilatória que outros sedativos ou opiáceos

Uso para sedação em procedimentos diagnóstico ou terapêuticos “off-label”

Maior incidência de hipotensão e bradicardia que os benzodiazepínicos

Reduz ansiedade, resposta simpática e necessidade de opiáceos perioperatórios

Efeito sedativo, amnéstico e analgésico mesmo em baixas doses de infusão

Como pré-medicação, comparável ao midazolam, ou como adjuvante na indução ou manutenção da anestesia geral

Adjuvante potencialmente útil durante anestesia local ou regional

Sedação comparável ao midazolam, início de ação e despertar mais lentos que o propofol

Dexmedetomidina

Referências Paul F. White, “Intravenous Anesthetics” , In: Barash, Clinical

Anesthesia, Chapter 18, 6th edition, 2009

T. E. Peck, S. A. Hill. Pharmacology for anaesthesia and intensive care ・ Fourth edition.

Joseph Antognini (Ed). Neural mechanisms of anesthesia , 2003D

Duarte, Nádia. Anestesia Venosa Total. Rio de Janeiro: Sociedade Brasileira de Anestesiologia/SBA, 2011. 248 p.

Fernando Squeff Nora. Infusão Alvo-Controlada de Drogas Venosas. In: Curso de Educação à Distância em Anestesiologia, volume III / Comissão de Ensino e Treinamento.– São Paulo: Office Editora 2003

Fernando Squeff Nora. Farmacocinética das Drogas Intravenosas. In: Curso de Educação à Distância em Anestesiologia, volume II / Comissão de Ensino e Treinamento.– São Paulo: Office Editora 2002