Anestésicos Venosos

Lyvia Gomes

Anestésicos venosos

IntroduçãoObjetivos clássicos da anestesia

Inconsciência

Analgesia

Relaxamento muscular

Anestésicos venosos

Propofol

Introduzido na prática clínica no final da década de 80

Passou a ser bastante utilizado – fármaco de extrema eficiência

Hipnose e sedação

Despertar isento de efeitos residuais

Propriedades antieméticas

Anestésicos venosos

Propofol

Anestésico venoso com perfil farmacológico mais adaptado à administração por infusão contínua

Propofol

Características físico-químicas

2,3-diisopropilfenol

Alcalifenol com propriedades hipnóticas

Insolúvel em solução aquosa

Preparado em solução a 1% em emulsão leitosa branca : 10% de óleo de soja, 2,25% de glicerol e 1,2% de fosfato purificado de ovos

↑↑↑ lipossolúvel

Propofol

Propofol

Características físico-químicas

Ph de 7,0

Pode ser diluído em solução glicosada a 5% ou salina a 0,9%

Ausência de substâncias bactericidas ou bacteriostáticas

Algumas preparações: edetato dissódico(EDTA)

Outras: Metabisulfito

Propofol

Apresentação

Seringas de 50 mL

Frascos/Ampolas 20mL

Frascos/Ampolas 50 ou 100mL

Solução: 1% e 2%

Bombas de infusão: infusão alvo-controlada

Propofol

Mecanismo de Ação

Exato mecanismo de ação permanece não totalmente compreendido

Inibição da neurotransmissão de atividade excitatória

Ativação da neurotransmissão inibitória

Algumas pesquisas propõem também inibição da atividade de receptores colinérgicos

Propofol

Farmacocinética

Rápido declínio da concentração sanguínea e cerebral → após dose única em bolus

Extensa distribuição e rápida eliminação

↑↑↑ lipofílico → extensivamente distribuído tec. bem perfundidos →redistribuído tec. menos perfundidos

Propofol

Propofol

Farmacocinética

A farmacocinética de eliminação:

- Modelo bi-compartimental:

t1/2β = 1 até 3hs

- Modelo tri-compartimental:

t1/2β = 3 até 6hs

Propofol

Farmacocinética

Pode ser descrito por um modelo tricompartimental aberto:

- 1ªfase: distribuição muito rápida

(1/2 vida distrib 2-4 min)

- 2ªfase: rápida eliminação

(1/2 vida 30-60min)

- 3ªfase: mais lenta, representa a redistribuição para tec. menos perfundidos

Propofol

Farmacocinética Extensamente metabolizado no

fígado e metabólitos são eliminados pela urina

Infusão contínua oferece mais vantagens

Infusão bem conduzida → despertar ocorre em 5 a 15 minutos após o término da infusão

Propofol

Farmacocinética Otimizar a administração deste

fármaco Criaram equipamentos que atingem

uma concentração plasmática alvo baseada na farmacocinética do propofol e em fatores que sabidamente influenciam nesta, como idade e peso

Hipnose: 2 a 6 µg.ml / Sedação: 0,5 a 1,5 µg.ml

Propofol

Propofol

Propofol

Efeitos Sistêmicos

Cardiovasculares

↓↓ da pressão arterial → 2µg.Kg → ↓↓ PA em torno 30%

Causa principal: ↓↓ da RVP

Atenção: pacientes hipovolêmicos, idosos, cardiopatas

Associado com opióides → proteção aumento da atividade simpática

Propofol

Efeitos Sistêmicos

Respiratórios

Profundo depressor respiratório: apnéia, ↓volume corrente, ↓CRF

↓↓ reflexo de vias aéreas → agente de escolha para introdução ML

Indutor eficaz em asmáticos

Propofol

Efeitos Sistêmicos

Hepáticos e Renais

Não causa causa aumento de enzimas hepáticas

Também não altera função renal

Propofol

Efeitos Sistêmicos

Sistema Nervoso Central

Causa depressão dose-dependente do sistema nervoso central

↓↓ FSC em até 51%

↓↓ consumo metabólico em até 36%

↓↓ PIC

Muito utilizado em neuroanestesia

Propofol

Uso em idosos

A diminuição do compartimento central destes pacientes faz com que doses menores de indução sejam necessárias nesta população de pacientes (1,25 - 2,25 mg.kg)

Propofol

Uso em crianças

Por apresentarem um maior volume de distribuição a dose de indução em crianças é maior do que em adultos

Crianças acima de 3 anos

Dose (1,6 a 3mg/Kg)

Propofol

Uso Clínico

Indução e manutenção de anestesia geral (balanceada ou AVT)

Sedação para cirurgia

Sedação em UTI

Propofol

Uso e doses de propofol

Indução de anestesia 1-2,5mg.kg, ↓a partir de 50 ageral

Manutenção 80-150µg.kg.min com N20 ou opióides

Sedação 10-50µg.kg.min

Etomidato

Considerações Gerais

Foi sintetizado em 1964 por Paul Janssen na Bélgica

1983 foi aprovado para uso clínico nos EUA → estudo retrospectivo de 4 anos mostrou aumento da mortalidade do etomidato de 25 para 44% como sedativo em inf.cont. quando comparado aos benzodiazepínicos

Etomidato

Considerações Gerais

A causa das mortes foi infecção → supressão adrenocortical

Atualmente é utilizado apenas como agente indutor anestésico

Etomidato

Características Físico-químicas

É um derivado imidazólico

O núcleo imidazólico propicia hidrossolubilidade em pH ácido e lipossolubilidade em pH fisiológico

A solução aquosa de etomidado é instável em pH fisiológico

Etomidato

Características Físico-química

Solução 0,2% contendo propilenoglicol

Compatível com todas as medicações intravenosas

Estável a temperatura ambiente

Etomidato

Mecanismo de Ação

Receptores GABA: ↓↓conc. do etomidado: potencializam o efeito do GABA nos recep. GABAA (Efeito modulador). ↓ ↑↑ na condutância dos íons cloreto ↓ inibição pós-sináptica

Etomidato

Mecanismo de Ação

Receptores GABA: ↑↑ conc. do etomidado: ativam diretamente o recep. GABAA (Efeito Ativador).

Subunidades β2 e β3 são mais sensíveis

Distribuição desigual do GABAA no SNC poderia explicar mioclonias

Etomidato

Mecanismo de Ação

Etomidato

Farmacocinética

½ vida de distribuição: 2,7min

½ vida de redistribuição: 29min

½ vida de eliminação: 2,9 a 5,3 horas

75% do fármaco ligado ás proteínas plasmáticas

Hipoalbuminemia → ↑ fração ativa de etomidato no plasma

Etomidato

Farmacocinética

Metabolização rápida : Hidrólise do grupo éster; enzimas microssomais hepáticas; esterases

Metabólito inativo: ácido carboxílico Excreção: 85% eliminado pela urina Doenças hepáticas ou renais:

↑ ↑potência do fármaco

Etomidato

Ações no SNC Hipnose Dose 0,25mg.kg induz ao sono em

10 a 15 segundos Reduz PIC, não altera PAM e assim

mantêm pressão de perfusão cerebral Normalização é mantida na indução

e durante IOT Manutenção estabilidade → inf.cont.

de etomidato 60µg.kg.min

Etomidato

Ações no Sistema Respiratório

Em doses equivalentes,causa menor depressão do que propofol

Apnéia de curta duração, principalmente em pacientes pré-medicados

Não altera tônus broncomotor,podendo ocorrer tosse ou soluços

Não causa liberação de histamina

Etomidato

Ações no Sistema Cardiovascular

Boa estabilidade cardiovascular

Doses clínicas convencionais (0,3mg/kg), alterações insignificantes na elevação do DC, e uma discreta diminuição na FC, RVS, e PA.

Essa dose → efeito nitroglicerina na circulação coronariana

Não sensibiliza o miocárdio ás catecolaminas

Etomidato

Ações no Sistema Endócrino Etiologia da supressão supra-renal: Inibição dose-dependente e reversível da

enzima 11-β-hidroxilase (11-deoxicortisol em cortisol)

Ativid. Inibitória sobre 17-α-hidroxilase-↓↓ nas taxas do cortisol e aldosterona- Supressão curto período (2-6hs após indução)- Repercussão → infusão contínua por dias ou semanas.

Etomidato

Ações no Sistema Endócrino

Essa inibição enzimática causada pelo etomidato, parece estar

relacionada com radicais livres originários da estrutura molecular

desse agente, os quais se ligam ao citocromo P450

Etomidato

Paraefeitos

- Alta incidência de náuseas e vômitos (30 a 40%) → aumentado quando em associação com opióides- Flebites e tromboflebites- Incidência variável de contrações tônico-clônicas ( 0 – 70%) →reduzidas em associação com BZD ou opióides

Etomidato

Uso Clínico

-Pacientes com doença cardiovascular: Melhor estabilidade hemodinâmica em relação a outros anestésicos-Hiperreatividade brônquica-Hipertensão Intracraniana-Perfil farmacocinético favorece infusão contínua

Benzodiazepínicos

Fazem parte de um grupo de fármacos que atuam no sistema nervoso central,atenuando sua

função, produzindo sonolência e calma. São amplamente utilizados

na atualiadade.

Benzodiazepínicos

Sedativos

Amnésicos

Ansiolíticos

Relaxantes musculares

Anticonvulsivantes

Benzodiazepínicos

Os três BZD utilizados em anestesia

São classificados de acordo com seu metabolismo e clearance:

Curta duração: Midazolam

Intermediária: Lorazepam

Longa duração: Diazepam

Benzodiazepínicos

Fármacos t1/2β(h) Clearance(L.min)

Volume de distribuição(L.Kg)

Ligação protéica(%)

Diazepam 20-50 0,2-0,5 0,7-1,7 97

Lorazepam 11-22 0,8-1,8 0,8-1,3 88-92

Midazolam 1,3-1,7 6,4-11 1,1-1,7 95

Benzodiazepínicos

Mecanismo de Ação Ligações com receptores

específicos relacionados ao GABA Agem como agonistas e ativam os

receptores Promovendo abertura do canal de

cloro e hiperpolarizando a membrana e tornando-a resistente à excitação neuronal,resultando em sua atividade - Ansiolítica/sedativa/anticonvulsivante

Benzodiazepínicos

Diazepam

Sintetizado em 1959 Foi demonstrado em testes

laboratoriais ter potência de 3 a 10 vezes maior que seu antecessor (clordiazepóxido)

Recebeu o nome de Valium Foi comercializado a partir de

1963

Diazepam

Estrutura Química

- CH3 no R1

- =0 no R2

- -H no R3

- Cl no R7

- H no R2

Anel benzeno fundido ao composto benzodiazepínico

Diazepam

Farmacocinética

Vias de Administração: IV,IM, oral,retal(pediatria)

Retal( propilenoglicol a 50% em água)

Alta solubilidade lipídica

Meia vida superior a 24hs

Diazepam

Farmacocinética

Sofre metabolização sistema de oxirredutases do citocromo P-450 → nordiazepam→hidroxilado(oxazepam) e temazepam

Estes produtos metabólicos são excretados via renal

↑ da idade { t1/2β aumenta

clearance diminui

Diazepam

Farmacodinâmica Efeito dose-dependente variando da

sedação à hipnose Não causa analgesia → amnésia

anterógrada Efeito sobre a respiração também é

dose dependente, cuidado especial extremos de idade, álcoolatras e hepatopatas

Boa estabilidade cardiovascular

Diazepam

Doses

Como anticonvulsivante:

Eficácia comprovada nas doses de 5 a 10mg IV, podendo ser repetido a cada 15min, numa dose total máxima

de 30mg.

Diazepam

Doses comumente usadas

USO VIA DOSE

PRÉ-MEDICAÇÃO

ORAL 0,2-0,5MG.KG

SEDAÇÃO IV 0,04-0,2MG.KG

INDUÇÃO IV 0,3-0,6MG.KG

Midazolam

Foi sintetizado em 1976 por Fryer e Walser

Primeiro BZD hidrossolúvel para uso clínico

Vastamente utilizado em anestesiologia e terapia intensiva

Midazolam

Estrutura Química

bB

B

A

D

I A – Anel arilB – Anel benzenoD – Anel diazepínico I - Anel imidazólico - Incorporação do F no anel benzênico

Midazolam

Características Físico-Químicas

Principal característica que o difere dos outros BZD: hidrossolubilidade

Dispensa uso de propilenoglicol diminuindo incidência de flebites

Preparado em solução aquosa sob forma de sal, tamponado em um pH de 3,5

Midazolam

Características Físico-Químicas

Torna-se lipossolúvel em pH fisiológico → atravessa barreiras lipídicas com facilidade

Rápido início de ação

Grande volume de distribuição

Apresentações: 5 e 1mg/ml

Benzodiazepínicos

Fármacos t1/2β(h) Clearance(L.min)

Volume de distribuição(L.Kg)

Ligação protéica(%)

Diazepam 20-50 0,2-0,5 0,7-1,7 97

Lorazepam 11-22 0,8-1,8 0,8-1,3 88-92

Midazolam 1,3-1,7 6,4-11 1,1-1,7 95

Midazolam

Farmacocinética

Curta duração de efeito após dose única IV

Duração mais prolongada para infusões contínuas

Meia Vida contexto dependente de 40min para infusões de 60min (modelo de Shafer)

Midazolam

Situações que alteram farmacocinética

Gestação: vol.distr.↑↑

Obesidade: ↑↑vol.distr. ;↓↓clearance e t1/2β (2,6-8,4horas)

Insuf.renal: ↑↑vol.distr.

Insuf.hep.: ↓↓clearance do fármaco

Tabagismo: aumento do clearance por indução enzimática

Midazolam

Metabolismo

Principal metabolismo: hepático

1-hidroxi-midazolam(70%); 4-hidroxi-midazolam e 1,4-di-hidroxi-midazolam

Por apresenterem uma taxa de depuração maior que a droga mãe, não contribuem para duração de seu efeito.

Midazolam

Efeitos no Sistema Nervoso Central

SEDAÇÃO E HIPNOSE: dose de indução anestésica: 0,2mg.kg.

- Não produz inconsciência em todos os pacientes

- Mais importante do que elevar dose de midazolam é associá-lo à outro hipnótico

Midazolam

Efeitos no Sistema Nervoso Central

AMNÉSIA: doses subhipnóticas: 0,1mg.kg.

- Não produzem analgesia

- Paciente não tem memória explicíta do evento doloroso o que não significa memória implicíta

- Para estímulos nociceptivos: fármacos analgésicos

Midazolam

Efeitos no Sistema Nervoso Central

ANSIOLÍTICO: todos têm efeito ansiolítico

ANTICONVULSIVANTE: midazolam e diazepam são usados para crises agudas

- Lorazepam: tratamento a longo prazo

Midazolam

Efeitos no Sistema Cardiovascular

Pequena diminuição da PAM e discreta variação na FC (pequeno efeito intrópico negativo)

Não apresenta atividade arritmogênica

Midazolam

Efeitos no Sistema Respiratório

Doses de indução(0,15-0,2mg/kg) causam diminuição no volume corrente e eleva a FR

Embora doses sedativas causem mínimas alterações na função respiratória, é preciso ficar vigilante

Cuidado especial:DPOC e associação com opióides

Midazolam

Efeitos no Sistema Respiratório

Quando associado midazolam (0,05mg/kg) com fentanil (2µcg.kg), eleva-se a incidência de fenômenos hipóxicos em 50%

Flumazenil

Antagonista específico e competitivo dos receptores GABA

Possibilita a reversão de todos os efeitos resultantes da administração de diazepam e midazolam

Recomenda-se o uso, em doses tituladas e intermitentes, de 0,2mg até completar 1mg.

Apresentação: ampolas de 5ml com 0,5mg

Cetamina

É um agente anestésico

Com propriedades analgésicas

De ação rápida

Depressora do SNC

Que promove efeito dissociativo

O qual pode provocar alucinações

Cetamina

Amplamente utilizada

Por suas propriedades analgésicas

Estabilidade cardiorespiratória

Abrangente utilização

Anestesia pediátrica, em idosos e em anestesia veterinária

Pode ser administrada por diferentes vias

Cetamina

Foi sintetizada por Calvin Stevens em 1962

1970: aprovação clínica pelo Food And Drugs Administration(FDA)

Fator limitante:efeitos pissicomiméticos

É considerado o primeiro fármaco desenhado e utilizado em larga escala em anestesia venosa total

Cetamina

Estrutura química

É uma arilcicloalquilamina

Mistura racêmica de dois isômeros opticamente ativos

Os quais possuem propriedades farmacológicas diferentes

Cetamina S(+) - lev

Cetamina R(-) - dex

Cetamina

Estrutura Química

-Derivado fenciclidínico-Núcleo quiral

CetaminaCetamina

Figura 2 – Cetamina S (+)

CetaminaCetamina

Figura 1 – Cetamina R (-)

Cetamina

Características Físico-Químicas

Parcialmente hidrossolúvel

Solução comercial tem pH 3,5 -5,5

Contêm um conservante: cloridrato de benzotônio

Concentrações 10,50 e 100mg.ml

Cetamina

Farmacocinética

Queda desse fármaco no plasma tem características bifásicas

Fase de distribuição inicial rápida

Seguida de fase de eliminação longa

Não se liga intensamente às proteínas plasmáticas (27 e 47%)

Cetamina

Vias de administração

Endovenosa (0,5 - 3,0mg.kg)

Intramuscular (1,0 - 5,0mg.kg)

Oral

Retal

Intranasal

Transdérmica (25-100mg)

Neuroeixo

Cetamina

Metabolismo

Sistema enzimático microssomal hepático

Via metabólica mais importante:

N-desmetilação: Norcetamina

- É um metabólito ativo ( 20 - 30% da atividade da cetamina)

Cetamina

Mecanismo de ação

Complexa,multimodal

Interage com vários tipos receptores

Mais importante mecanismo de ação

- Sobre os receptores de glutamato

- Bloqueio não competitivo dos receptores NMDA

Cetamina

Mecanismo de ação Liga-se ao local fenciclidínico do receptor NMDA → que recobre parcialmente o local de fixação do magnésio ↓ alterando assim o tempo de abertura do canal ↓ Inativa o receptor → bloq.não compet

Cetamina

Mecanismo de ação

Cetamina

Mecanismo de ação

→ A afinidade da cetamina S(+) por este local de ligação é três a quatro vezes maior em relação ao isômero

→ O poder analgésico e anestésico da cetamina S(+) é duas vezes superior à mistura racêmica

→ Justificando a hipótese do principal mecanismo de ação

Cetamina

Efeitos no SNC ↑↑ PIC Estado cataléptico – anestesia

dissociativa -Levando profunda analgesia e amnésia -Embora consciente e com reflexos protetores mantidos

Inibição eletrofisiológica das vias tálamo-corticais e estimulação do sistema límbico

Cetamina

Efeitos no Sistema Respiratório Em doses clínicas (0,5mg.kg) não

ocasiona depressão respiratória

Aumenta a produção de secreções: laringoespasmo

Ação broncodilatadora:agente de escolha pac. com maior risco de broncoespasmo

Cetamina

Efeitos no Sistema cardiovascular Estimulação simpática

Inibição da recaptação de catecolaminas (central e periférica)

↑↑ FC e PA → coronariopatas graves

↑↑ pressão da artéria pulmonar → contraindica seu uso nos pac. com baixa reserva de VD

Cetamina

Uso no Neuroeixo• Década 70 – cetamina racêmica espaço

peridural• Uso intratecal em humanos • Cloreto benzetônio • Cetamina racêmica sem preservativo –

indicada

(Mankovitz, 1982; Karpinski et al, 1997, Errando et al, 1999)(Mankovitz, 1982; Karpinski et al, 1997, Errando et al, 1999)

Cetamina

Uso no Neuroeixo• Cetamina S (+)• Estudos recentes com cetamina S (+)• Resultados satisfatórios• Menor incidência efeitos colaterais• Sem sinais de danos à medula

(Togal et al, 2005, Vranken et al, 2004)(Togal et al, 2005, Vranken et al, 2004)

Cetamina

Uso no neuroeixo• Apesar resultados promissores com

cetamina S (+) no neuroeixo

• Recente relato de caso com alterações histopatológicas na medula espinhal

• Neuropatia oncológica – cetamina S (+) sem conservantes pela via intratecal

(Vranken et al, 2005)(Vranken et al, 2005)

CetaminaCetamina

Uso no neuroeixo• Primeiro relato neurotoxicidade com

cetamina S (+) em humanos• Contraindicado uso intratecal em

humanos• Estudos em animais com avaliação para

neurotoxicidade sejam consistentemente realizados

Uso no neuroeixo• Primeiro relato neurotoxicidade com

cetamina S (+) em humanos• Contraindicado uso intratecal em

humanos• Estudos em animais com avaliação para

neurotoxicidade sejam consistentemente realizados

(Vranken et al, 2005)(Vranken et al, 2005)

Cetamina

A administração da cetamina S (+) mesmo sem conservantes no espaço intratecal e em dose única, causa alterações histopatológicas que indicam toxicidade ao sistema nervoso central de cães.

Assim, até que novos estudos possam determinar consistentemente a ausência de neurotoxicidade, esse fármaco não é seguro para uso subaracnóideo em seres humanos.