A Síntese Orgânica Como Ferramenta da Química Medicinal: o...

A Síntese Orgânica Como Ferramenta da Química Medicinal: o Caminho

Para a Descoberta de Novos Fármacos

Dr. Frederico S. Castelo Branco

Laboratório de Síntese de Fármacos - LASFAR

Departamento de Síntese de Fármacos e Bioativos

Vice-Diretoria de Educação, Pesquisa e Inovação - VDEPI

Instituto de Tecnologia em Fármacos - Farmanguinhos / FIOCRUZ

e-mail: frederico.branco@far.fiocruz.br

Aula 1 – A Síntese orgânica como ferramenta

• Introdução

• Química Medicinal

• Síntese Orgânica como ferramenta

• Estudos de Casos

Aula 2 – A Química Medicinal aplicada na Fiocruz

• Nossos trabalhos em Farmanguinhos

• Doenças Negligenciadas

• Química Medicinal

• Desenvolvimento tecnológico

Aula 3 – A vida em um laboratório de Química Medicinal

• Exemplos Práticos

• Equipamentos

• Dicas de laboratório

• O uso de ferramentas para auxiliar o planejamento e síntese de novas substâncias

Aula 4 – Atividade prática de planejamento e proposta de síntese

• Apresentação do problema;

• SwissADME;

• Proposta de síntese: Scifinder e Reaxys

Química Medicinal

Missão:

o planejamento, descoberta, identificação e preparação de compostos

biologicamente ativos,

o estudo do metabolismo, interpretação do mecanismo de ação a nível

molecular

a construção das relações entre estrutura química e a atividade

farmacológica.

IUPAC : http://www.chem.qmul.ac.uk/iupac/medchem/

É uma disciplina baseada na Química, envolvendo aspectos das

ciências biológica, médica e farmacêutica.

Identificação

do alvo

HTS

Hit-to-Lead

(HtL)

Lead

Optimisation

Candidato

a fármaco

Active-to-Hit

(AtH)

3 meses a

2 years

3-4 meses

3 meses

6-9 meses

2 anos

O processo de Drug Discovery na Indústria

O processo de Drug Discovery na Indústria

O processo de Drug Discovery na Indústria

Biological

10%

Receptor

Agonist

12%

Receptor

Antagonist

24%

Ion Channel

Modulator

8%

Enzyme

Inhibitor

38%

Misc

8%

Inibição Enzimática

Reversível Competitivo

Incompetitivo

Não competitivo

Inibição Enzimática

Irreversível

Biodisponibilidade - Ionização

Time

intravenosa

oral

Plasma

conc

Absorção Eliminação

Biodisponibilidade - Ionização

Fluid pH

Humor Aquoso 7.2

Sangue 7.4

Cólon 5-8

Duodeno (jejum) 4.4-6.6

Duodeno (alimentado) 5.2-6.2

Saliva 6.4

Intestino 6.5

Estômago (jejum) 1.4-2.1

Estômago (alimentado) 3-7

Suor 5.4

Urina 5.5-7.0

https://chemicalize.com/

Biodisponibilidade – LogP

LogP: Logaritmo da divisão entre a concentração da substância

na fase octanol pela concentração na fase água. Sistema neutro.

Como alterar o LogP?

Biodisponibilidade – LogD

LogD: Coeficiente de distribuição. É o LogP em um

determinado pH.

https://chemicalize.com/

Biodisponibilidade – LogS

LogS: coeficiente de solubilidade em mol/L.

Regra dos 5 de Lipinski

Para ter bom potencial de biodisponibilidade oral, a substância deve ter:

<10 aceptores de lig. de H

<5 doadores de lig. de H

LogP <5

Peso molecular menor que 500 g/mol

0

5

10

15

20

25

100-

150

150-

200

200-

250

250-

300

300-

350

350-

400

400-

450

450-

500

500-

550

550-

600

600-

650

650-

700

700-

750

750-

800

800-

850

850-

900

900-

950

950-

1000

Molecular Weight

fre

qu

en

cy %

Além da regra dos 5

Número de ligações rotacionáveis

Área de superfície polar

A síntese orgânica como ferramenta

A síntese orgânica como ferramenta

A síntese orgânica como ferramenta

A síntese orgânica como ferramenta

A síntese orgânica como ferramenta

A síntese orgânica como ferramenta

A síntese orgânica como ferramenta

A síntese orgânica como ferramenta

A síntese orgânica como ferramenta

A síntese orgânica como ferramenta

Estudo de casos

Caso 1: Análogos do Tipifarnib

Tipifarnib

Tipifarnib

Caso 2: Aspirina

1860

1852

Caso 3: Quinina

Caso 4: Artemisinina

G. Schmid e W. Hofheinz – 5%

Caso 5: Paclitaxel (Taxol®)

Rota de síntese simplificada do paclitaxel realizada por Robert A. Holton e colaboradores - 1,9% .

Método de síntese resumido do paclitaxel desenvolvido por Nicolaou e colaboradores - 0,01% .

Método semissintético do paclitaxel desenvolvido pela indústria Bristol-Myers Squibb.

Caso 6: Morfina e Codeína

Até 26%

Até 3%

Síntese de Gates - 0,001%

Síntese de Gates - 0,001%

Rice e colaboradores – 11%