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Agentes Antineoplásicos

Profa. Dra. Ivone Carvalho

Química Farmacêutica II 2016 - Noturno

Epidemiologia do câncer 14 milhões de novos casos / 8,2 milhões de mortes em 2012 (OMS)

Proporção global de mortes

antes dos 70 anos (2012)

Câncer, tumor, neoplasia...

• Células cancerosas: perdem mecanismos regulatórios

de controle de crescimento e multiplicação

• (Des)diferenciação: perda das características

especializadas que distinguem os tipos celulares

• Entre 100 e 200 tipos de

câncer: diferentes

defeitos celulares

• Causas do câncer (multifatorial): fatores de risco

genéticos, ambientais, ocupacionais, comportamentais*

• Carcinogênese: iniciação por mutágenos químicos,

físicos, patógenos

• Acúmulo de mutações

Vírus associados ao câncer:

Epstein-Baar: Linfoma de Burkitt

Hepatite B: câncer de fígado

Papilomavírus: câncer colo do

útero

HIV: sarcoma de Kaposi

Carcinogênese

Falhas genéticas que levam ao câncer

• Ativação de (proto)oncogenes

– Gene ras proteína Ras: sinalização para divisão

celular, auto-controlada

• Inativação de genes supressores de tumor

(anti-oncogenes)

– Gene TP53 proteína p53: processos de

verificação, reparo e apoptose

2007, v 7, p 961-967

As marcas do câncer

Invasão tecidual e metástase

(malignidade)

Insensibilidade a fatores de

inibição de crescimento

(TGF-β)

Evasão da apoptose

(morte celular programada)

Ilimitada divisão celular

(imortalidade)

Angiogênese (crescimento

de novos vasos sanguíneos)

Vias de sinalização anormais

(fatores de crescimento:

TGF-α, PDGF)

2000, v 100, p 57-70 The Hallmarks of cancer.

Regulação da divisão celular

Transdução de sinais: Quinases

Estímulo da divisão celular:

Fatores de crescimento

Inibição da divisão celular:

Fatores de inibição de crescimento

Processos de sinalização

Alterações no processo de sinalização

celular instruem a célula a se multiplicar

constantemente

Processos de sinalização

Vias estimulatórias da

divisão celular

Fatores de crescimento

Vias inibitórias da

divisão celular

Fatores de inibição de

crescimento

Proteínas de contenção

Regulação da progressão

do ciclo celular (CDK-Ciclins)

Ciclo celular: ciclinas e quinases dependentes de ciclinas

CDK 2

Ciclina A

CDK 2

Ciclina A

CDK 1

Ciclina B

CDK 2

Ciclina E

CDK 4, 6

Ciclinas D1, 2, 3

Ponto de

restrição (G1)

Decisão se a célula

realizará todo o

ciclo de divisão

Tamanho celular

Nutrientes

Sinais externos

Ponto de

verificação (G2)

Integridade DNA

e cromossomos

Fosforilação

de pRB

Sinais celulares que conduzem à Apoptose

Sinalização externa (extrínseca) ou interna (intrínseca)

p53

(envolvida)

Apoptose

DNA, Cromatina e Telômeros

Células tumorais expressam enzima Telomerase: Tornam-se imortalizadas porque não existe um limite

para o número de vezes que podem se multiplicar

Busca por inibidores da enzima Telomerase

Angiogênese

VEGF: “vascular endothelial growth factor”

FGF-2: “fibroblast growth factor”

Liberação de:

Inibidores de angiogênese:

fármacos em uso clínico

Tratamentos contra o câncer

Intervenção cirúrgica

Radioterapia

Terapia gênica

Imunoterapia

Quimioterapia

Terapias

combinadas

Dificuldade em atingir alvos

seletivamente (câncer é “self”)

Mais efetiva em tumores de rápido

crescimento

Toxicidade (tecidos de rápido

crescimento)

Principais alvos:

- ácidos nucléicos DNA

- enzimas (antimetabólitos)

- microtúbulos

- processos de sinalização

- receptores de hormônios

Resistência

Glicoproteína P – bomba de efluxo

1.Fármacos que agem diretamente sobre o ácido nucléico

2. Fármacos que agem em enzimas: antimetabólitos

3. Fármacos que agem em proteínas estruturais

4. Inibidores dos processos de sinalização

Classificação: segundo Patrick 2005

5. Terapia baseada em hormônios

6. Outros fármacos

1. Fármacos que agem diretamente sobre o

Ácido nucléico - Intercalantes

Isolada de Streptomyces peucetius em 1967

Ação da topoisomerase II

O DNA superenrolado é uma molécula de DNA que está

retorcida ou sofre giros sobre si mesma, de tal modo que o

eixo da dupla hélice própria do DNA não segue uma curva

plana mas que forma outra hélice, uma super-hélice.

Supercoiling:

1. Fármacos que agem diretamente sobre o

Ácido nucléico - Intercalantes

Isolada de Streptomyces parvullis em 1953

Outros exemplos

Bleomicina

1. Agentes não-intercalantes que inibem a

ação da enzima topoisomerase sobre o DNA

Previne a síntese de

microtúbulos no processo

de mitose Inibição do complexo covalente

formado entre DNA e topoisomerase II

Envenenadores de topoisomerase

Ação sobre topoisomerase I

Isolada de Camptotheca acuminata em 1966

1.Fármacos que agem diretamente sobre o ácido nucléico

2. Fármacos que agem em enzimas: antimetabólitos

3. Fármacos que agem em proteínas estruturais

4. Inibidores dos processos de sinalização

Classificação: segundo Patrick 2005

5. Terapia baseada em hormônios

6. Outros fármacos

Mecanismo de

alquilação do

DNA pela

mostarda

de nitrogênio:

Clormetina

(1942)

1.Fármacos que agem diretamente sobre o ácido nucléico

- como alquilantes

Agentes alquilantes da classe das

Mostardas nitrogenadas

Agentes alquilantes

Pode ser consumida

pelo uso de N-acetil-cisteína

ou 2-mercaptossulfonato de

sódio (mesna)

Ciclofosfamida

Grupo fosforamida

Mecanismo de ação dos fármacos da classe

das nitrosouréia (cloroetilnitrosouréia- altamente lipofílico e atravessa a BHE)

Relacionadas

a enzimas

que reparam

o DNA

(oral) (intravenoso)

Sítios de ligação de nitrosouréias na guanina e

citosina do DNA

Formação de ligação cruzada no DNA,

promovido por bussulfan

Usado em leucemia granulocítica crônica)

Cisplatina e análogos injeção intravenosa para tratamento de câncer de ovário e testículo

Cisplatina apresenta efeitos graves relacionados à náusea e vômito que podem

ser revertidos pelo uso de antagonista de receptor de 5-HT3, como ondansetron.

Menor efeito

colateral Primeiro da série

Oralmente ativo

Aprovado em

1999

Inibição do processo de transcrição

Mecanismo de ação de

dacarbazina

AIC: 5-aminoimidazol-4-carboxamida

Procarbazina: Temozolomida:

Ligação cruzada no DNA pela ação de mitomicina C (Streptomyces caespitosus)

1.Fármacos que agem diretamente sobre o ácido nucléico

2. Fármacos que agem em enzimas: antimetabólitos

3. Fármacos que agem em proteínas estruturais

4. Inibidores dos processos de sinalização

Classificação: segundo Patrick 2005

5. Terapia baseada em hormônios

6. Outros fármacos

Antimetabólitos

DHFR: diidrofolato redutase

Caminho biossintético de timidilato, envolvendo as

enzimas timidilato sintase, diidrofolato redutase e

serina hidroximentiltransferase

Estrutura do ácido fólico e cofatores

relacionados

Diidrofolato redutase

Fármaco inibidor da diidrofolato redutase:

metotrexato

Substrato natural:

Substrato natural: Diidrofolato Inibidor: Metotrexato

Principais interações com a enzima diidrofolato redutase

Timidilato sintase

Potente inibidor irreversível

Mecanismo de formação de ácido timidílico

e a influência de 5-fluoruracil

Inibidores de TS que ligam-se na

região do cofator folato

Inibidores de ribonucleotídeo redutase

Presença de um cofator de ferro crucial para estabilizar um

radical livre de tirosina, responsável pela remoção de próton do

substrato: ácido ribonucléico.

Inibidor

dATP é um inibidor alostérico de ribonucleotídeo redutase:

próximo slide

Inibidores de adenosina desaminase

adenosina inosina Intermediário tetraédrico

* Inibição de adenosina desaminase aumenta os níveis de dATP na célula e,

portanto, inibe alostericamente ribonucleotídeo redutase.

Exemplo de um potente inibidor de adenosina

desaminase: Pentostatin (Ki= 2,5 pM)

Inibidores de DNA polimerase

* Inibidores enzimáticos ou, quando incorporados no DNA, interrompe o

elongamento da cadeia.

Antagonistas de purina

HN

N N

N

S

6-mercaptopurina

N

N N

N

SH

O

OH OH

H H

H H

O P O-

O-

O

hipoxantina-guanina

fosforibosiltransferase

6-tioinosinato

inibe a conversão do

5-fosforibosilpirofosfato em 5 fosforibosilamina

(1a.

etapa da biossíntese dos nucleotídeos purínicos)

no organismo

inibe a conversão de ácido inosínico

em ácido adenílico nas duas etapas

inibe a oxidação do ácido

inosínico a ác. xantílico

os metabólitos di- e tri- fosfato

podem ser incorporados no DNA e RNA

degradação metabólica

guanase

HN

N N

N

S

6-tioxantina

HO

xantina oxidase HN

NH

N

HN

S

ácido tioúrico

O

O

HN

N N

N

O

ALOPURINOL

inibição

ALOPURINOL

- aumenta potência e toxicidade da

mercaptopurina

- adjuvante quimioterápico

- impede toxicidade renal causada

pela liberação de purinas das

células cancerígenas destruídas

1.Fármacos que agem diretamente sobre o ácido nucléico

2. Fármacos que agem em enzimas: antimetabólitos

3. Fármacos que agem em proteínas estruturais

4. Inibidores dos processos de sinalização

Classificação: segundo Patrick 2005

5. Terapia baseada em hormônios

6. Outros fármacos

4. Fármacos que agem em proteínas estruturais

4.1. Inibem a polimerização de tubulina

Catharanthus roseus

Também inibem a polimerização de

tubulina: triagem clínica

Esponja marinha das ilhas Malvinas

Árvore de Costa Rica

Mais exemplos em triagem clínica

Atividade 1000 vezes maior

que vincristina

Inibe também o suprimento

sanguíneo para o tumor e previne

angiogênese

4. Fármacos que agem em proteínas estruturais

4.2. Inibem a despolimerização de tubulina: estabilizam

microtúbulos

TAXOL

(câncer de ovário e mama) (câncer de mama)

Taxus spp.

Derivados de paclitaxel com melhor biodisponibilidade oral,

propriedades farmacológicas e ativo em câncer resistente

ao tratamento com paclitaxel: triagem clínica

Outros exemplos de inibidores recentes de

despolimerização de microtúbulos

2. Fármacos que agem em enzimas: antimetabólitos

3. Fármacos que agem em proteínas estruturais

4. Inibidores dos processos de sinalização

Classificação: segundo Patrick 2005

5. Terapia baseada em hormônios

6. Outros fármacos

1.Fármacos que agem diretamente sobre o ácido nucléico

Processos de sinalização anormais

Alteração no processo de sinalização

celular instrui a célula a se multiplicar

constantemente

5. Inibidores dos processos de sinalização

5.1. Inibição da enzima farnesil transferase e proteína Ras, a qual

controla a multiplicação e crescimento celular (proteína G: GDP x GTP)

Mecanismo envolvido:

Inibidores de farnesil transferase

Mimetizam a região tetrapeptídica da proteína Ras

Problemas relacionados com a variação molecular

empregando isósteros

Alta seletividade e baixa toxicidade

Inibidor de farnesil transferase planejado

pela Astra Zeneca: pró-fármaco duplo

(Ki< 1 nM)

Inibidores de farnesil transferase com

estrutura não-peptídica

Obtido por “screening”

5.2. Inibição da enzima proteína quinases

que fosforilam aminoácidos específicos Câncer: excesso de hormônios e fatores de crescimento e,

portanto, altas proporções de proteína quinases ou seus receptores

Envolvida nos processos de transdução de sinal: direcionando o

crescimento e divisão celulares

Ligação de ATP ao

sítio ativo de

proteína quinase

do receptor do

fator de

crescimento

epidérmico: EGF-R

Não ocupado e

explorado para

preparação de

inibidores

Gatekeeper

residue

Gefitinib: inibidor de EGF-R

Tratamento de câncer refratário de pulmão

Mimetiza ATP e se liga na

mesma região de ATP

no sítio ativo da proteína

quinase

Gefitinib

Outros inibidores de EGF-R em ensaio

clínico

Erlotinib -

Inibidor de tirosina quinase Abelson – Imatinib:

primeiro fármaco da classe lançado no mercado

Leucemia mielóide crônica e estômago

Alvo específico da célula cancerígena (proteína-quinase Bcr-Abl)

Marco histórico no tratamento do câncer

Desenvolvimento de Imatinib

Novos Derivados de Imatinib

Inibidores de quinases dependentes de ciclina

Inibidores de quinases de FGF-R (receptor de fator de

crescimento de fibroblasto) e VEGF-R (receptor de

fator de crescimento de endotélio vascular)

1.Fármacos que agem diretamente sobre o ácido nucléico

2. Fármacos que agem em enzimas: antimetabólitos

3. Fármacos que agem em proteínas estruturais

4. Inibidores dos processos de sinalização

Classificação: segundo Patrick 2005

5. Terapia baseada em hormônios

6. Outros fármacos

3. Terapia baseada em hormônios

Hormônios esteróides combinam-se com receptores nucleares

para formar complexos que atuam como “Fatores de transcrição

nuclear”

3. Terapia baseada em hormômios

Glicocorticóide: (leucemias e linfomas)

Estrógeno: (câncer de prótata)

Gliconeogênese

Inibe hormônio luteinizante

e diminui a síntese de

testosterona

3. Terapia baseada em Hormônios

Progestinas: (carcinoma endometrial

e mama)

Andrógenos: (câncer metastático de

mama)

Diminui hormônio

luteinizante e, portanto,

síntese de Estrógeno

(efeito masculinizante)

3. Terapia baseada em Hormônios

Agonistas LHRH: estimulam a liberação de hormônio luteinizante (LH)

Quando os receptores são dessensibilizados levam a uma diminuição de LH

Diminui nível de testosterona

Câncer de próstata

3. Terapia baseada em Hormônios

Antiestrogênio: inibem a ligação de estrogênio no receptor, Usado para tratamento de câncer de mama dependente de hormônio.

OH

Mecanismo comparativo da interação de estradiol (A) e o

antagonista raloxifeno (B) no receptor de estrógeno

3. Terapia baseada em Hormônios

Antiandrogênico: câncer de próstata

Inibidores de aromatase

Fármacos de segunda escolha para tratamento de câncer

de mama dependente de estrogênio e resistentes a tamoxifen

Atua como antiestrogênio

Exemplos de inibidores de aromatase

Reversível:

Irreversível:

Supressor adrenocortical

Outros: Anticorpo e gene terapia

1.Fármacos que agem diretamente sobre o ácido nucléico

2. Fármacos que agem em enzimas: antimetabólitos

3. Fármacos que agem em proteínas estruturais

4. Inibidores dos processos de sinalização

Classificação: segundo Patrick 2005

5. Terapia baseada em hormônios

6. Outros fármacos

ADEPT: terapia por pró-fármaco de

anticorpos direcionados por enzimas

Outros: Terapia fotodinâmica