Ambulatório de Pneumologia Hospital Júlia Kubitschek- BH, MG

Ambulatório de Pneumologia

Hospital Júlia Kubitschek- BH, MG

Asma não eosinofílica

Luiz Eduardo Mendes Campos

Asma e os diferentes fenótipos

Asma leve

Asma moderada

Asma grave

Asma quase fatal

Asma alérgica (IgE)

Asma não alérgicaAsma

ocupacional

Asma eosinofílica

Asma não eosinofílica

Asma neutrofílica

Asma leucotrienos (+)

Asma leucotrienos (-)

Asma do obeso

Asma do Fumante

Asma /co-morbidades RNS

RGE Disfunção laríngea gravidez

S. de hiperventilação

Asma da infância

Asma do adolescente

Asma do adulto

Asma do idoso

Asma com remodelamento

Clínica Etiologia

Patologia

Asma com OFA reversível

Asma com OCFA

Função Pulmonar

Asma não eosinofílica

Qual a prevalência?

1- 5-10%

2- 10-20%

3- 20-30%

4- 40-50%

Godon et al; ERJ 2002 Gibson et al; Chest 2001

Asma grave (n=56)

CI (~1650mcg)

Asma leve (n=51)

Sem usar CI

Nem toda asma é eosinofílica

eos. ≤1%

N=15 (29%)

eos. >1%

N=36 (71%)

eos. ≤1,9%

N=33 (59%)

eos. >1,9%

N=23 (41%)

Asma leve não fumante

Asma leve fumante

Sadio não fumante

Sadio fumante

Neut 106/ml

3,2 (0,8-7)

9,1* (6,9-17,8)

3,0 (0,5-9,3)

3,6 (1,4-9,8)

Eos % 3,6* (0,8-6,3)

0,4 (0-1)

0 (0-0)

0 (0-2)

IL-8 pg/ml 660 (486-1045)

945* (701-2482)

561 (78-1090)

1310† (770-3300)

ECP g/L 129 (35-604)

93 (45-309)

18 (12-48)

70 (50-90)

Chalmers et al; Chest 2001

* Asmático fumante vs não fumante

† Sadio fumante vs não fumante

Asma não eosinofílica: asmático fumante

controle Leve Mod. Grave

MPO (mg/ml)

Jatakanon et al; AJRCCM 1999

controle Leve Mod. Grave

Neutrófilos (%)

controle leve Mod Grave

IL-8 (mg/ml)

Inflamação na asma grave

Asma grave

↑ Neut; IL-8; MPO

Escarro induzidoPizzichini et al; AJRCCM 1998

Parâmetro Fase aguda (d4)

Convalescença (d21)

Neutrófilo

Eosinófilo

IL-8

ECP

Asma não eosinofílica: infecção virótica (resfriado comum)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

n/m

m2

epitélio Sub-epitélio

epitélio Sub-epitélio

Crise quase fatal Asma estável

neutrófilo eosinófilo

Crise quase fatal: neutrofilia e eosinofilia Qiu et al; Thorax 2007

Autor N Grupo de asma estudado

% eosPto de corte

% Asma Não Eos.

Turner et al 1995 34 Leve 4 53

Pizzichini et al 1996 19 Estável 2 42

Pavord et al 1999 23 26

Leve Gravidade variável

33

4912

Jatakanon et al 1999 55 Gravidade variável

2 40

Lemière et al 1999 6 Gravidade variável

2 67

Berlyne et al 1999 84 Gravidade variável

2 48

De la Fuente et al 1999 38 Gravidade variável

2 66

Wenzel et al 1999 34 Grave córtico-dep.

Biópsia brônquica

41

Wark et al 2000 32 Gravidade variável

2,75 66

Gibson et al 2001 56 Gravidade variável

2 59

Ottonelli et al 2001 26 Estável em CI 2 38

Fahy et al 2001 56 Mod-grave 2 41

Nem toda asma é eosinofílica (adultos)

Autor N Grupo estudado % eosPto de corte

% asma não eos.

Gibson et al 1998 1625623

População geralSintomas < 2 sem.HRB

2,5 735938

Wilson et al 2000 36 Gravidade variável 2 81

Gibson et al 2001 19 Sibilos nos últimos 12m

2,5 55

Autor N Grupo de asma estudado

% eosPto de corte

% asma não

eosinofílica

Grootendorst et al 1999

20 Mod-grave 2 53

Kips et al 2000 60 Moderada 2,5% 54

Green et al 2002 259 Leve-moderada 2 48

Green et al 2002 74 Grave 2 32

Nem toda asma é eosinofílica (adultos)

Crianças

Autor N Exacerbções estudadas

% eosPto de corte

% Exac. Não eos.

Fahy et al 1995 18 Crise grave 2 50

Gibson et al1999 37 Crise grave em crianças

2,5 12

Ordoñez et al 2000 10 Crise quase fatal aspirado traqueal

2 30

Jayaram et al 2006 117 Gravidade variável

3 70

Nem toda exacerbação é eosinofílica

Sintomáticos usando CI Sintomáticos sem CI

50% 25%Asma eosinofílic

a

Asma eosinofílic

a

Asma não eosinofílica

2- Quais as características clínicas e inflamatórias?

Existem dados clínicos sugestivos?

Gibson et al; Chest 2001

Variável Asma eosinofílica

( n=23)

Asma não eosinofílica

(n=33)

Controle (n=8)

p

Eos. (%) 8 (5-24)†* 1,0 (0,5-1,9)*‡ 0,5 (0,1-1,7) 0,0001

Neut (%) 14 (9-52) 64 (37-76)*‡ 34 (23-55) 0,0001

ECP (ng/ml) 2665†* 1081* 110 0,001

IL-8 (ng/ml) 9,6 (6-37)†* 45 (11-90)*‡ 3,5 (2,1-4,2) 0,0001

* Grupo de asma vs controle

† ‡ entre grupos de asma

Dois fenótipos inflamatórios 56 pacientes com asma em uso de CI em altas

doses (m= ~1650 g/d)

Gibson et al; Chest 2001

Variável Asma eosinofílica (n=23)

Asma não eosinofílica (n=33)

Idade (anos) 47,7 46,6

Atopia (%) 83* 58

Ex-fumante (%) 61 45

VEF1 (%) 71 74

PD20 ml 6,5 7,4

Despertar/ 2sem 2,9 2,2

Dose CI (g/d) 1626 694

* p=0,04

Dois fenótipos inflamatórios

Características clínicas: grupos homogêneos

≥ 1 Visita a SE/a Sintomas diários ≥ 3 cursos cort./a VEF1< 80%,...

Asma Grave (n=34)

+ 2 critérios menores

Cri

téri

os

maio

res

Cri

téri

os

menore

s

fibrobroncoscopia

Sally Wenzel et al. AJRCCM 1999

1- Cort. oral > 6m /1a e/ou2- CI >1000mcg/d

11

Asma grave- eosinofílica e não eosinofílica

Normal Leve Mod. Eos(-) Eos(+)

Grave

EG

2+

/m

m2

150

100

50

0

P<0,05

P<0,05

P<0,05

linfócitomastócito

Espessamento M. basal

Asma grave

↑ eos; mast; linf. ↑ esp.M.basal

↓ eos; linf; mast; ↓ Esp. M. basal

MESMA MORBIDADE

Sally Wenzel et al. AJRCCM 1999

Eos(+) Eos(-) NormalEspe

ssam

ento

mem

bran

a ba

sal

neutrófilo

Asma grave- eosinofílica e não eosinofílica:Remodelamento

Característica Asma eos. (+) n=20

Asma eos (-) n=14

p

Idade (a) 34 ± 3 28 ± 3 0,22

M/F 8/12 7/7 0,68

Duração da asma (a)

19 ±3 22 ±3 0,51

Dose de pred. (mg/d)

29 ±5 27 ±4 0,81

História de entubação

12 1 0,004

Asma grave- eosinofílica e não eosinofílicaSally Wenzel et al. AJRCCM

1999Características clínicas

Asma não eosinofílica

3- Como definir e qual a fisiopatologia?

paucigranulocític

a

Asma não eosinofílica

Eos. ≤ 1,9%

neutrofílica

Asma eosinofílica

Eos. > 1,9%Neut. ≤ 61%

Neut. > 61%

▪Asma definida: □ pac. sem tratamento □ pac. em uso de CI mas não bem controlado ▪2 exames de EI ▪Excluir DPOC, bronquiect.

critérios

Como definir asma não eosinofílica?

Asma-fisiopatologia clássica

Remodelamento

Sintomas tosse- dispnéia-

chieira peito apertado

Hiperreatividade brônquica

Inflamação eosinofílica

Th2- Mast GATA3 - IL-5

Exacerbações

FNT-

IL-1βFNk-B

IL-8

NEUT

TLR

MAC

CD14

Endotoxina- LPS- Vírus Partículas- poluentes

Imunidade inata na asma neutrofílica

TLR receptores Toll-like

Simpson et al; Thorax 2007

Bronquiectasia n=9

Controle n=13

Asma eosinofílica eos. > 1%; n=26

Asma neutrofílica neut. > 61%; n=7

Asma paucigranulocítica

eos. <1% e neut. <61% n=16

Asma n=49

Imunidade Inata (EI)

• Receptores TLR2; TLR4; CD14

• Citocinas inflam. IL-8; IL-1

• Endotoxina

Imunidade inata na asma neutrofílica

Caract. Clínicas*

* Sem diferenças entre os 3 grupos de asma

• Idade • Duração da asma • Sexo • Atopia • Tabagismo • VEF1; VEF1/CVF • Dose CI

TL

R2

mR

NA

x 1

0-2

Neut. Eos. Pauci Bronq Cont

Asma

Neut. Eos. Pauci Bronq Cont

CD

14

RN

Am

Asma

Simpson et al; Thorax 2007

Imunidade inata na asma neutrofílicaReceptores

Neut. Eos. Pauci Bronq Contr Neut. Eos. Pauci Bronq

Contr

AsmaAsma

TN

F-

RN

Am

x 1

0-2

IL-1

β R

NA

m x

10

-1

Simpson et al; Thorax 2007

Imunidade inata na asma neutrofílica

Citocinas pró-inflamatórias

Neut. Eos. Pauci Bronq Cont

IL-8

mR

NA

x 1

0-1

Neut. Eos. Pauci Bronq Contr

En

do

tox

ina

U/m

l

Asma Asma

Simpson et al; Thorax 2007

Imunidade inata na asma neutrofílica

IL-8 Endotoxina

4- Como é a resposta ao CI?

Asma não eosinofílica

2,0

1,5

1,0

0,5

0

-0,5

0,2

0,1

0

-0,1

-0,2

VE

F1

(l)P

C20

Met

acol

. (m

g/m

l)

Resposta após Budesonida

neut eos

14Green et al; Thorax 2002

Asma leve-moderada (VEF1=87%)

(n=254)

Eos ≥ 2% Neut

<65%

N=194

Eos < 1,9% Neut

>65%

N=60N=25N=38

Budesonida 400mcg bid/2 meses

Asma neutrofílica: menor resposta do CI

Asma Não Eosinofílica (<1,9%)

n=24

Eos. CI dose inicial 1930

mcg

BTS CI dose inicial

1680 mcg

CI dose final 699

mcg

CI dose final 2144

mcg

• Exacerbações (p=0,47)

• HRB (p=0,20)Redução da dose de CI sem

comprometer o controle

Asma grave não eosinofílica: menor dose de corticóide inalatório

Green et al; Lancet 2002

Asma grave n=74

Eos.(EI) < 1% = ↓CI 1-3% = ↔CI >3%

= ↑CI

BTS Clinica-FP

↓ exacerbações graves (p=0,01)

↓ HRB (p=0,015)

Dose final de CI: ~1700g nos 2 grupos

Asma não eosinofílica: conclusões

Prevalência

• Asma sem usar CI: 25%

• Asma em uso de CI: 40-50%

Principais grupos

• Asmático fumante

• Asma grave

• Asma ocupacional

• Exacerbações infecciosas

Características Clínicas

• Asma não eos. = asma eos.

• Asma não eos.= menor número de crise quase fatal

Fisiopatologia

• Imunidade inata na asma neutrofílica

Resposta ao CI

• Menor resposta na asma neutrofílica

• Menor dose de CI

Opções de tratamento ??

• Macrolídeos? Anti-TNF-?