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Farmacologia do Pâncreas Farmacologia do Pâncreas EndEndóócrino: crino:
Insulina e Insulina e AntidiabAntidiabééticos Oraisticos Orais
Universidade Federal Fluminense Universidade Federal Fluminense --UFFUFFInstituto BiomInstituto BioméédicodicoDisciplina de Farmacologia BDisciplina de Farmacologia Báásicasica
Profa. Elisabeth MarProfa. Elisabeth Maróósticastica
I. INTRODUÇÃO
II. INSULINA
1. Síntese2. Secreção3. Regulação da Secreção 4. Distribuição e degradação5. Mecanismo de Ação6. Ações Fisiológicas
III. GLUCAGON E SOMATOSTATINA
IV. CONTROLE DA GLICEMIA
V. DIABETES MELLITUS
VI. TRATAMENTO DIABETES MELLITUS
Farmacologia do Pâncreas EndFarmacologia do Pâncreas Endóócrino crino
• 1869 -
pâncreas contém dois tipos de células (Paul Langerhans)
• 1889 -
pancreatomia
em cães causa síndrome semelhante ao diabetes mellitus
(Oskar
Minkowski
e Joseph von
Mering)
• início anos 1900 -
tratamento de paciente com extrato depâncreas (Gurg
Ludwig Zuelzer)
• 1911-
tratamento de cães diabéticos com extratos alcoólicos de pâncreas (E. L. Scott)
• 1916-1920 -
injeções de extratos pancreáticos reduziu açúcar e cetonas na urina de cães diabéticos (Nicolas Paulesco)
• 1921-
extração da insulina a partir das ilhotas pancreáticas (Frederick
G. Banting
e Charles H. Best)
I. INTRODUI. INTRODUÇÇÃOÃO
(B) ou β−cells(insulin)
D-cells(somatostatin)
F-cells(Pancreatic
Polypeptide)A-cells
(glucagon)
Endocrine:
O PÂNCREAS ENDO PÂNCREAS ENDÓÓCRINOCRINO
II. II. INSULINAINSULINA
A Chain
B Chain
Pre´-proinsulina
(110 aa)
→
proinsulina
→
Insulina
(51 aa)(RE) (Golgi)
1. Síntese:
2. Secre2. Secreçção da insulinaão da insulina
K+
Glic
ose
G-6
-P
K+
AMPcíclico
Célula β
SUR1
ATPADPG
LU
T 2 PLA2, PLA2,
PLC, PLC, ACAC
↑↑[Ca[Ca++++]]i i
GlicoseGlicose
+
+
Ca++
[Ca++]i
Fosforilação
InsulinaInsulina
P
3. Regula3. Regulaçção da secreão da secreççãoão
4. 4. FarmacocinFarmacocinééticatica
Distribuição:• Circula como monômeros livres• Acúmulo principalmente no fígado e rim• Pouco acúmulo no cérebro e hemáceas
Metabolização:• Meia vida de 5-6 minutos • Fígado (50%), rins e músculo
Excreção:• Urina
P P
Receptor de Insulina
β
α
Insulina
IRS-2P IRS-3 PIRS-1 P
•Crescimento celular•Síntese de DNA
•Genes de resposta imediata
MEK
Grb2/SOS/ShcRas
MAPK
PI 3-quinase
•Translocação
de proteínas
*•Atividade enzimática•Transcrição gênica
GLUT
* G
G
GLUT
Akt/PKB aPKC
SHP2(-) ?
5. Mecanismo de a5. Mecanismo de aççãoão
6. A6. Açções ões FisiofarmacolFisiofarmacolóógicasgicas
Tipo de metabolismo Células hepáticas Células adiposas Músculo
Metabolismo de ↓gliconeogênese↓ glicogenólise↑glicólise↑glicogênese
↑captação de glicose↑síntese de glicerol
↑captação de glicose↑glicólise↑glicogênese
Metabolismo delipídios
↑ lipogênese↓ lipólise
↑síntese de triglicerídios↑ síntese de ácidos graxos↓ lipólise
____
Metabolismo deproteínas
↓ fracionamento dasproteínas
_____ ↑ captação de aa↑ síntese de proteínas
carboidratos
Ações sobre DNA e RNAInterferência na síntese de enzimas relevantesEstimula a proliferação e diferenciação celular
Efeitos a longo prazo:
INSULINA
MÚSCULO TEC. ADIPOSOFÍGADO
GLICOSEÁCIDOS GRAXOS
AMINO ÁCIDOS
PROTEÍNAS TRIGLICERÍDEOS
GLICOGÊNIO
Ácidos Graxos
AAçções Fisiolões Fisiolóógicasgicas
III. GLUCAGON E SOMATOSTATINAIII. GLUCAGON E SOMATOSTATINA
GLUCAGON:
• Síntese : células A ; 29 aa, = todas sp• Secreção: estimulada por aminoácidos, ↓
G, ↓AG
• Ações: ↑
glicogenólise↑
gliconeogênese
↓
glicogênese
↓
oxidação de glicose↑
lipólise
Efeito inotrópico
positivoRelaxamento do TGI
SOMATOSTATINA:
• Secretada pelas células D• Regulação inibitória parácrina
da insulina e glucagon
• Inibe homônio
do crescimento
↑ captação
de glicose↑ síntese
de glicogênio↓ glicogenólise↓ gliconeogênese
↓ GLICEMIA
↑ glicogenólise↑ gliconeogênese
↑ glicogenólise↓ captação
de glicose ↑ GLICEMIA
↑ gliconeogênese↓ captação e utilização de glicose
↓ captação
de glicose
Homônio Principais ações Principal efeito
Principal hormônio reguladorInsulina
Principal hormônio contra-reguladorGlucagon
Catecolaminas
Glicocorticóides
Hormônio do crescimento
IV. CONTROLE DA GLICEMIAIV. CONTROLE DA GLICEMIA
V. DIABETES MELLITUSV. DIABETES MELLITUS
• hiperglicemia• glicosúria• poliúria• polidipsia• cetose
e desgaste proteico
Sintomas:
Deficiência na secreção de insulina, diminuição da resposta do tecido periférico à
insulina (resistência
à
insulina) ou ambos, levam à
DM
Retinopatias, Nefropatias, Neuropatias, Complicações vasculares
Diabetes Diabetes MellitusMellitus
Valores de referência para diagnóstico:
Normal
Pré-Diabetes
Diabetes Mellitus
Glicemia jejum (8h)
Glicemia após 2h daadm
de 75g glicose
< 100 mg/dL
≥
126 mg/dL
100-125 mg/dL
< 140 mg/dL
≥
200 mg/dL
140-199 mg/dL
Diabetes Diabetes MellitusMellitus
Tipos de D.M.:
• DM tipo 1 (dependente de insulina)
• DM tipo 2 (não dependente de insulina)
Diabetes Diabetes MellitusMellitus
DM tipo 1 (dependente de insulina)
Deficiência na secreção de insulina • destruição células B –
autoimune
• Fatores genéticos e ambientais• Anticorpos contra ilhotas (ICA), • Anticorpos
anti-insulina (IAA),
• Anticorpos
anti-descarboxilase ácido glutâmico (GAD),
• Anticorpos
contra tirosina fosfatase
(IA2)• DM 1 idiopática
Diabetes Diabetes MellitusMellitus
DM tipo 2 (não dependente de insulina)• Resistência à
ação da insulina
• Deficiência na secreção de insulina
Obesidade, vida sedentária, envelhecimento
diabetes, hipertensão, dislipidemia
SSííndrome Metabndrome Metabóólicalica
•• Obesidade visceralObesidade visceral•• ↑↑TGC, TGC, ↓↓HDLHDL
•• MicroalbuminMicroalbuminúúriaria
•• FibrinFibrinóóliselise
anormal anormal
•• HiperandrogenismoHiperandrogenismo
•• HiperuricemiaHiperuricemia
VI. Abordagem TerapêuticaVI. Abordagem TerapêuticaEducaEducaçção.ão.
Conscientização do paciente
de todos os riscos e sintomas da doença
ExercExercíícios fcios fíísicossicos. Contribui para o controle da glicemia e dislipidemia, diminui a insulino-resistência
e ajuda a perder peso.
DietaDietaDoença crônica → não impor ao indivíduo uma dieta muito restritiva.
Plano Alimentar
→ nutricionalmente adequado e individualizado visa o controle metabólico, pressórico e prevenção de complicações valor calórico total (VCT) compatível com o peso corpóreo desejável.
50-60% do VCT de carbohidratos, Composição da Dieta
<
30% do VCT de gorduras,
0,8 a 1,0 g/kg de proteínas, rica em fibras, vitaminas e minerais
VI. Tratamento do DiabetesVI. Tratamento do Diabetes
A) Insulinoterapia
- D.M. Tipo 1- D.M. Tipo 2 (se necessário)- D.M. Gestacional
B) Hipoglicemiantes orais
-
D.M. Tipo 2
20-3624-3618-24
16-1814-205-24
4-64-62-5
hrhrhr
UltralentaProtamina
zincoGlargina
Prolongada
18-2418-24
6-126-12
1-21-2
hr, p, bhr, p, b
NPH (isófana)Lenta
Intermediária
5-81,5-40,5-0,7hr, p, bRegular solúvel(cristalina)
Rápida
2-50,5-1,50,25hrLisproUltra Rápida
duraçãopicoinício(tempo de ação)
Ação (horas)fontepreparadosCategoria
Classificação das Insulinas
A) A) InsulinoterapiaInsulinoterapia
* Mistas: regular/lispro
+ NPH/Glargina
(s.c.)
(EV, IM,
s.c.)
(s.c.)
(s.c.)
InsulinoterapiaInsulinoterapia
Medidor de glicemia Aplicador de insulina
Insulina Insulina InalInaláávelvel
InsulinoterapiaInsulinoterapia
% d
aTa
xaM
áxim
ade
Infu
são
de G
licos
e
Heise T. et al. Diabetes 2000;49(Suppl 1):A100
20
40
60
80
100
0 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600
Tempo (min)
Insulina InalávelInsulina LisproInsulina Regular
Tempo de Tempo de aaççãoão ppóóss--absorabsorççãoão
InsulinoterapiaInsulinoterapia
Efeitos Adversos:
• Hipoglicemia
• Reações alérgicas• Lipodistrofia• Resistência à insulina
dosagem erradafalta de alimentação exercício não programado
Interações medicamentosas
1. Sulfoniluréias
• Análogos de 1a. Geração:
TolbutamidaClorpromamidaAcetohexamida
• estimulam liberação de insulina -
bloqueiam canais de K+/ATP sensíveis• diminuem eliminação hepática do hormônio• uso contínuo: -
redução dos níveis de insulina,
-
níveis de glicose continuam baixos.
Mecanismo de Ação:
SO2
NH-C-NH R2R1
O
B) Hipoglicemiantes oraisB) Hipoglicemiantes orais
•Análogos de 2a. Geração:
GlibenclamidaGlipizidaGlimepirida
(ap)
Mecanismo de Ação
+
+
K+
Ca++
Glicose
Aminoácidos
Met
abol
ism
o
[ATP][ADP]
K+
AMPc
ADP+
P
[Ca++]i
Fosforilação
Célula β
Insulina
Sulfoniluréias
Sulfoniluréias
Absorção, metabolismo e excreção:• Absorção pelo trato gastro-intestinal• Ligação a proteínas plasmáticas (90%)• meia vida rápida (3-5 h), mas efeito prolongado.• Metabolismo hepático• Excreção urinária
Usos terapêuticos:• D.M. tipo 2 associadas com dieta e/ou insulina
Efeitos colaterais• hipoglicemia
(interação com drogas que ligam proteínas plasmática)
• ganho de peso-
contra-indicada na gravidez e lactação
2.1. Repaglinida
(Prandin)(Derivado do ácido benzóico)
Absorção e Metabolismo
:• abs. rápida, pelo trato gastro-intestinal• meia-vida: 1h• metab. hepático (maior parte)
e renal
Efeitos colaterais:• hipoglicemia
NH
COOH
OC2
H5
CH3
H3
C
N
O
2. Outros fármacos que ↑ secreção de insulina
2.2. Nateglinida
(Starlix)
↑
Secreção rápida, mas menos sustentada-
adm. 10 min antes das refeições
- menos hipoglicemia- menor ganho de peso
Absorção e Metabolismo
:• rápida, pelo trato gastro-intestinal• meia-vida: 1h• Metab. hepático (maior parte) e renal
Uso terapêutico:• redução glicemia pós-prandial
no diabetes tipo 2
(Derivado da D-fenilalanina)
Mecanismo de Ação
+
+
K+
Ca++
Glicose
Aminoácidos
Met
abol
ism
o
[ATP][ADP]
K+
AMPc
ADP+
P
[Ca++]i
Fosforilação
Célula β
Insulina
RepaglinidaNateglinida
3. Biguanidas
Mecanismo de ação:-
diminui produção hepática de glicose (gliconeogênese)
- aumenta sensibilidade à
insulina no músculo e tec. adiposo- anti-hiperglicemiante
(não interfere insulina)
- ↓
absorção intestinal de glicose- ↓
enzimas lipogênicas, ↓
TGC
Absorção e excreção:-
intestino delgado, excretada na urina (inalterada)
-
não liga à
proteínas plasmáticas-
meia-vida curta, adm. 2-3x ao dia às refeições (máx. 2,5g/dia)
Uso terapêutico:-
sozinha ou associado com sulfoniluréias
e/ou insulina
- reduz complicações vasculares e infarto
(menos dislipidemia)- pacientes obesos (anorexia) c/ resistência
Fenformina (acidose lática)Metformina
4. Tiazolidinedionas
Mecanismo de ação:
• Agonistas seletivos para receptor γ
ativado por proliferador
de peroxissoma
(PPARγ)
• ↓
resistência periférica insulina (requer insulina p/ agir)• ↓
produção de glicose pelo fígado
• ↑
transportadores de glicose no músculo e tecido adiposo • ativam genes que regulam metabolismo de ácidos graxos• ↓
lipólise, ↑
HDL, ↓
TGC
• ↑
adiponectina, ↓
leptina, ↓TNFα
Metabolismo:
fígado
TroglitazonaRosiglitazonaPioglitazona
Tiazolidinediona
PPAR-γ
GLUT-4
Genes sensíveis Insulina
Glicose
GlicoseGlicose
Ác. graxos
FATP
aP2, acilCoa
sintase
lipogênesedifer. adipócito
lipoproteínalipase
Mecanismo de Ação
5. Inibidores de α-glucosidase
Mecanismo de ação:
• inibição da α-glucosidase
intestinal, diminuindo aabsorção de carbohidratos.
• bloqueia o aumento da glicose plasmática pós-prandial
Uso terapêutico:
• pacientes idosos com hiperglicemia pós-prandial.
Acarbosemiglitol
6. Outros antidiabéticos orais
Análogo de GLP1 (incretina) - Exedin-4
Inibidor de DPP-4 - Vidagliptina, Sitagliptina(dipeptidil-peptidase-4, degrada GLP1)
AAççõesões::•• ↑↑
secresecreçção de insulina induzida por nutrientesão de insulina induzida por nutrientes
•• ↑↑
biossbiossííntesentese
de insulina via de insulina via AMPcAMPc--PKAPKA•• Estimula crescimento e neogênese de cEstimula crescimento e neogênese de céélula lula ββ•• Promove saciedadePromove saciedade
ANANÁÁLOGOSLOGOS
HIPERGLICEMIA
Pós-absortiva
Diminuição da captação periférica
de glicose
Aumento da produção
hepática de glicose
Diminuição da secreção de insulina
Inibidores de α-glicosidase
Biguanidas
Sulfoniluréias Repaglinida
Nateglinida
Tiazolidinedionas
AntidiabAntidiabééticos Oraisticos Orais
Tratamento do Diabetes Mellitus
Perspectivas:
• Terapia gênica
• Transplante de ilhotas
Diretrizes para tratamento do Diretrizes para tratamento do DiabetsDiabets
Tipo IITipo II
Acarbose
ouMetformina
(Glinidas,Glitazonas)Acarbose
(Metformina,Glinidas,
Glitazonas)
Metformina
ouSulfoniluréia
(Glinidas,Glitazonas)
ou antes do jantar
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