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• É a utilização de técnicas computacionais/informáticas aplicados a uma variedade de problemas no campo da química.
• Combinação de recursos de informação para transformar dados em informação e informação em conhecimento com o objetivo de fazer rápidas e melhores decisões na área de identificação de novos fármacos e otimização.
1. Armazenamento2. Indexação3. Busca
APLICAÇÃO
Frank K. Brown. (1998) Chapter 35 – Chemoinformatics:What is it and How does it Impact Drug Discovery.Annual Reports in Medicinal Chemistry, 33, 375-384.
40% dos medicamentos, incluindo antibióticos, anti-tumoral e agentes redutores de colesterol
Produtos Naturais
Produtos Naturais
• Plantas• Microbiana• Marinha
• Purificações tediosas
• Tempo• Materiais
Isolamento Dados espectraisElucidação estrutural
Compostos conhecidosCompostos conhecidos
Se conhecêssemos antecipadamente os constituintes de um
extrato??
Se conhecêssemos antecipadamente os constituintes de um
extrato??
Comparação com dados espectroscópicos
previamente descritos
Comparação com dados espectroscópicos
previamente descritosFocar os esforços no
isolamento de compostos novos e
promissores
Focar os esforços no isolamento de
compostos novos e promissores
DIFICULDADES
• Natureza química• Difícil isolamento • Purificação• Quantidade de amostra• Estruturas complexas• Pouca informação
• Espécie vegetal rara• Obtenção de amostra vegetal• Gênero pouco estudado • Rendimento baixo
A identificação e determinação de
compostos naturais é uma operação
complexa, que necessita formação e
treinamento do investigador em
resolver problemas estruturais.
Também apresentam relevância
biológica, sendo utilizados diariamente
como agentes terapêuticos de diversas
enfermidades. Outros servem como
matéria de partida para semisíntese de
compostos bioativos, contribuindo
direta ou indiretamente no
desenvolvimento de outras ciências.
Conhecido
Identificar
SIM NÃO
Determinar
Procedimento rápidoO que fazer em seguida?
Defini propriedades• Químicas • Físicas• Biológicas• Farmacológicas SOMENTE IDENTIFICAÇÃO
1. Identificação direta com uma amostra original2. Por comparação de propriedades espectroscópicas – NAPROC13
COMPOSTO CONHECIDO
RMN bidimensionais 2DHOMONUCLEAR
1H, 1HHETERONUCLEAR
1H, 13C
• Permitem correlacionar hidrogênios e/ou carbonos que possuam alguma relação escalar ou espacial entre si.
mapeamento
estrutural preciso
mapeamento
estrutural preciso
(homonuclear COrrelation SpectroscopY) - correlacões entre os hidrogênios que estão acoplados por 2-3JH,H
(Nuclear Overhauser Enhancement SpectroscopY) –interações entre os hidrogênios que estão espacialmente próximos (em geral, menor do que 4 Å). Através desta técnica é possível estabelecer a configuração relativa de cada hidrogênio na molécula e geralmente a geometria molecular como um todo.
• com este experimento pode-se assinalar os carbonos que contém hidrogênios, caso já tenhamsido assinalados todos os hidrogênios do espectro de RMN 1H, ou vice e versa, pois a técnicadepende dos acoplamentos 1 JC,H. O espectro é apresentado com o eixo horizontal (dimensão F2)correspondendo aos δH e o eixo vertical (dimensão F1) correspondendo aos δC
Heteronuclear MultipleQuantum Coherence
Heteronuclear MultipleBond Coherence
• correlações referem-se aos acoplamentos a longa distância nJC,H
HETCOR (HETeronuclear CORrelation spectroscopy)COLOC (COrrelation spectroscopy for LOng-range Couplings)
7,05 T (300 MHz)
10 mg500 Da
NAPROC-13: Base de dados online de RMN de carbono para elucidação estrutural de Produtos Naturais e derivados
• Contém dados de RMN de carbono de mais de 21.000 produtos naturais ederivados relacionados.
• Ferramenta que facilita a identificação estrutural de compostos naturais,mesmo antes de sua purificação.
• A base de dados NAPROC-13 permite pesquisas flexíveis através da estruturaquímica, subestrutura, bem como características espectrais, comodeslocamentos químicos e multiplicidades.
• A busca pode ser através de nomes, fórmulas, pesos moleculares, família, tipoe grupo de composto de acordo com a classificação IUPAC.
• A ampla capacidade de busca em conjunto com ferramentas visuais interativas,permitem a elucidação estrutural de compostos conhecidos e desconhecidos,por comparação dos seus dados de RMN de carbono.
TIPOS DE BUSCA
• Por NOME
• Por SUBESTRUTURAS
• Por DESLOCAMENTO• Sem Posição
• Com Posição
• Iterativa
• Por Grupo
• Por TIPO DE ÁTOMOS
Otimiza a busca de informação espectroscópicana web integrando pesquisa baseada naestrutura e desvios químicos de RMN de 13C.
BUSCA POR NOME• Selecione uma Família disponível na base de dados.
• Os Tipos disponíveis para essa Família, se houver.
• Os Grupos pertencentes a esse Tipo, se houver.
• Exemplo de família: TerpenoidsExemplo de tipo: TriterpenoidsExemplo de grupo: Oleananes
• Pode-se incluir a fórmula molecular completa ou só os símbolos atômicos incluindo um asterisco em cada uma das casas correspondente.
• Pode preencher ou deixar em branco os campos que deseje.
1. Pela seleção da família, tipo e grupo
2. Pela fórmula molecular
3. Pelo nome trivial ou sistemático
DEPT135
DEPT90
No marcador da esquerda dispõede uma cunha para indicar aestereoquímica e os símbolosatômicos.
No marcador da esquerda dispõede uma cunha para indicar aestereoquímica e os símbolosatômicos.
Pode-se limitar a busca a uma família,tipo ou grupo de produtos naturais.
Deslocamento ± tolerância
Definir a hibridação de cada um dos átomos de carbono
Pode-se diminuir o tempo de busca quando se conhece a família, o tipo ou o grupo a que corresponde o composto.
DETERMINAÇÃO ESTRUTURAL DO DRIMANIAL ISOLADO DA Drimys winteri
Extrato etanólico das cascas do tronco da D. winteri
Fração CHCl3
Isolado como sólido amarelo claro
Partição liquido-liquido
Obtidos espectros:• RMN de 1H e 13C• HETCOR C-H (longa distância)• Massa• Infravermelho
Comparação dadosde carbono combase de dadosNAPROC 13
• Espécie rica em furanoditerpenos e Diterpenos• Extrato bruto de acetato de etila purificado por cromatografia em coluna resultando
em três novos compostos denominados bonducellpins E-G• 3 compostos conhecidos identificados como α-caesalpin, bonducellpins B e C,
caesalmins D e E, ε-caesalpin, caesalpinins K, P e C, 17-dehydrocaesalpin F,caesalpinin I, caesalmin B e 2-acetoxycaesaldekarin por comparação dos dados físicose espectroscópicos comos relatados na literatura.
23 carbonos 3 metilos 3 metilenos 3 carbonos oxigenados 4 carbonos aromáticos do anel furano Uma carbonila cetona 2 grupos acetilo e éster metílico
Espectro 13C e HSQC HMBC
Busca na base de dados NAPROC-13 encontra 11 dos 13compostos conhecidos.
Todos podem ser identificados fácil e rapidamente como umgrupo de diterpenos, chamado Vouacapanes, pelo uso deNAPROC-13 banco de dados.
Uma pesquisa posterior por tipo de composto,Vouacapanes, nos permitiu encontrar dadosespectroscópicos de 78 compostos e visualizar graficamenteos seus deslocamentos químicos sobre a estrutura.
Apenas com RMN decarbono já foi possívelidentificar o composto
FERRAMENTA ANALÍTICA VISUAL
Espectro (1)
Sistema
Coordenadas Paralelas (2)
Painel Botões (3)
Visor de estruturas (4)
Famílias e Compostos Selecionados (5)
Painel Informação (6)
Esquema geral para elucidação de compostos naturaisEsquema geral para elucidação de compostos naturais
Isolar o compostoObter espectro de massa para obter informações sobre o peso molecularObter espectro de 1H – informações sobre numero de prótons, tipos de hidrogênios e
acoplamento entre elesObter espectro de 13C – informações sobre numero de carbonoObter DEPT135 - permite identificar o grau de substituição de cada carbono do esqueletoObter espectro H-H COSY – informações sobre conectividade dos prótons e estabelece
conexão parcial da estruturaExperimento de correlação H-C uma ligação (HMQC) – permite assinalar os hidrogênios
ligados a cada carbonoExperimento HMBC o qual permite determinar as conectividades H-C a dois e três ligaçõesPor último determinar a estereoquímica molecular com experimentos NOESY y ROESY
BASES DE DADOS – permite inspecionar e comparar os
dados de RMN para identificação de compostos já conhecidos
Exemplo 1
C13
1. Obtidos os dados de 1H e 13C2. Correlação C-H mediante 2D –
HMQC3. Correlação a longa distância C-H
2D-HMBC
14 C
DEPT90
DEPT135
5 CH
4 CH2
5 CH3
NÚCLEO XANTONA TETRAHIDROXILADA
HMBC
H-7 correlaciona com C-5 (135,7), efeito desblindante sugere presença do grupo hidroxila em C-5
H-1` correlaciona com C-1 (157,9) e com C-3 (161,7), cujo deslocamento sugere um grupo –OH em C-3, e portanto o grupo geranil está em C-2
Position 1H NMR δ (m, J:Hz) 13C RMN HMBC1 157.9 (C)2 109.3 (C)3 161.7 (C) 4 106.0 (C)4a 152.5 (C)10a 142.8 (C)5 135.7 (C)6 7.20 (d, 9.0) 122.8 (CH) C8(153.8), C10a(142.8), C5(135.7) 7 6.64 (d, 9.0) 109.7 (CH) C8(153.8) C5(135.7) C8a(107.1)8 153.8 (C)8a 107.1 (C)9 184.6 (C=O)9a 102.1 (C)1' 3.47 (d, 7.4) 21.9 (CH2) C3(161.7), C1(157.9), C3’(140.2), C2’(120.9), C2(109.3)
2' 5.29 (t, 7.0) 120.9 (CH) C2(109.3), C4’(39.7), C1’(21.9), C10’(16.2)
3' 140.2 (C)4' 2.13 (m) 39.7 (CH2) C3’(140.2), C7’(132.1), C6’(123.6, C2’(120.9), C4’(39.5) 5' 2.14 (m) 26.2 (CH2)6' 5.07 (t, 6.3) 123.6 (CH) C4’(39.7), C9’(17.7)7' 132.1 (C)8' 1,70 (s) 25.6 (CH3) C7’(132.1), C6’(123.6), C9’(17.7)9' 1,62 (s) 17.7 (CH3) C7’(132.1), C6’(123.6), C8’(25.6)10' 1.85 (s) 16.2 (CH3) C3’(140.2), C2’(120.9), C4’(39.7)1'' 3,49 (d, 7.0) 21.5 (CH2) C3(161.7), C4a(152.5), C3’’(133.4), C2(109.3), C4(106.0)
2'' 5.24 (t, 6.6) 122.0 (CH) C4(106.0), C5’’(25.6), C4’’(17.9)3'' 133.4 (C)4'' 1.86 (s) 17.9 (CH3) C3”(133.4), C2”(122.0), C5”(25.6)5'' 1.75 (s) 25.6 (CH3) C3”(133.4), C2”(122.0), C4”(17.9)OH-1 12.33 (s) C1(157.9), C2(109.3), C9a(102.1)OH-8 11.24 (s) C8(153.8), C7(109.7), C8a(107.1)OH-3 6.63 (s) C3(161.7), C2(109.3), C4(106)OH-5 5.10 (s) C10a(142.8), C5(135.7), C6(122.8)
1º - 1H 2º - C133º - DEPT4º - Comparação com dados da literatura 5º - Espectros 2D6º - Determinação da estrutura
Isolamento e caracterização de lignanas bioativos de Piper fimbriulatum
7’-epi-fimbriulatina 7’-epi-sesartemina A Diayangambina
C δ ppm Multipl. C δ ppm Multipl.
4 149,2 C 3’a 101,4 CH2
3’ 148,8 C 2’ 99,8 CH
3 148,7 C 7 87,6 CH
5’ 143,5 C 7’ 82,0 CH
4’ 134,2 C 9 70,9 CH2
1 133,5 C 9’ 69,6 CH2
1’ 132,9 C 5’a 56,6 CH3
6 118,5 CH 4 a 55,9 CH3
5 110,9 CH 3 a 55,9 CH3
2 109,0 CH 8 54,4 CH
6’ 104,8 CH 8’ 50,0 CH
Exemplo 2
LIGNANAS
• 20-24 Carbonos: 12 aromáticos
• 2 a 6 substituições: –OCH3, -O-CH2-O-
• Molécula simétrica: 2-3 sinais a menos
Anéis benzênicos mais frequentes
Os sinais aromáticos são os mais constantes, enquanto que a unidade propil varia de acordo com a funcionalização.
Os substituintes determinam o numero de CH aromáticos e seus deslocamento químicos.
Bornyl-p-coumarate
Isolado e realizados os espectros de RMN 1H, 13C, DEPT, HSQC e HMBCExemplo 3
ENCONTROU PORÇÃO CUMARATO
Extração de alcaloides a partir de folhas de Psychotria nuda
(E) vallesiachotamine
Exemplo 4
Espectro HMBC 2D
Exemplo 5
RMN de 13C e DEPT 27 carbonos3 metilas2 metilenos16 metino
Exemplo 6
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