Atualizado em marzo de 2011 Segurança dos medicamentos para o tratamento do tabagismo

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Segurança dos medicamentos para o

tratamento do tabagismo

Atualizado em marzo de 2011

Comitê de segurança

Chair Neal Benowitz University of California San Francisco, USA

Carolyn Dresler Arkansas Department of Health, USA

Steve S Hecht University of Minnesota, USA

John Hughes University of Vermont, USA

Anne M Joseph Minneapolis VA Medical Center, USA

Jacques Le Houezec Freelance consultant (France),and University of Nottingham, UK

Cheryl Oncken University of Conneticut, USA

Maxine Stitzer Johns Hopkins University, USA

Atualizado em marzo de 2011

1 USDHHS. The Health Consequences of Smoking: Nicotine Addition. 1988.

2 Royal College of Physicians. London: 2008.

3 Benowitrz. In Nicotine Safety and Toxicity; pp 185–195 NY: OUP.

4 Hoffman and Hoffman. J Toxicol Environ Health 1997; 50: 307–64.

5 Smith et al. Food Chem Toxicol 2003; 41: 807–817.

Nicotina vs. fumaça do tabaco

• O principal efeito adverso da nicotina é a dependência, que mantém o uso do tabaco1-2

• Outros toxicantes da fumaça do tabaco, não a nicotina, são responsáveis pela maioria dos efeitos nocivos à saúde3,4

– > 4000 substâncias químicas diferentes– Alcatrão, monóxido de carbono, gases irritantes e oxidantes

– > 80 carcinógenos (11 são carcinógenos do grupo 1)5

• Dependência da nicotina leva à exposição continuada aos toxicantes da fumaça do tabaco

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1 US Department of Health and Human Services, Bethesda, MD, 2001.

2 Surgeon General's report 2010

3 Hoffman and Hecht. IN Handbook of Experimental Pharmacolgy, pp 63–102; 1990 Heidelberg: Springer-Verlag

4 Hecht. J Natl Cancer Inst. 1999; 91: 1194–1210.

Nicotina e câncer

• Nicotina per se não é uma causa substancial de câncer1-

2

• Quaisquer riscos de câncer pelo uso de TSN por curto prazo são insignificantes comparados aos riscos de fumar

• Outros constituintes da fumaça do cigarro são os responsáveis pelos cânceres3,4

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1 US Department of Health and Human Services, Bethesda, MD, 2001.

2 Benowitz et al. J Pharmacol Exp Ther 1994; 268: 296–303.

3 Hecht et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2000; 97: 12493-12497.

4 Carmella et al. Carcinogenesis 1997; 18: 101–106.

Nicotina e câncer

• Estudos realizados em roedores demontram que, em condições normais, nicotina não é carcinogênica1

• Nitrosaminas carcinogênicas derivadas da nicotina podem se formar no organismo sob certas condições2–4

– níveis seriam baixos e representariam risco mínimo durante TSN de curto prazo

– pesquisa adicional necessária para estabelecer qualquer risco associado a uso de TSN por longo prazo

• Nicotina pode inibir apoptose (morte celular) e aumentar angiogênese em modelos experimentais com células ou animais5-9

• Teoricamente, isto poderia promover a disseminação de cânceres. Entretanto, este risco não foi documentado em humanos

5 Porubin et al. J Agric Food Chem, 2007; 55: 7199-7204.6 Stepanov et al. Cancer Res. 2009; 69: 8236-8240.7 Cooke. Life Sci, 2007; 80: 2347-2351.8 West et al. J Clin Invest, 2003; 111: 81-90.9 Dasgupta et al. Proc Natl Acad Sci USA, 2006; 103: 6332-6337.

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Tabagismo e doença cardiovascular

• Fumar aumenta o risco de doença cardiovascular• Fatores associados a fumar que contribuem para risco CV:

– trombogênese aumentada– monóxido de carbono– lesão oxidativa– hiperlipidemia

• Parar de fumar reduz significativamente o risco dentro de 1-3 anos1-2

• Parar de fumar usando TSN tem efeito positivo nos fatores de risco acima3

1 Rosenberg et al. N Engl J Med. 1990; 322: 213–217.

2 Rosenberg et al. N Engl J Med. 1985; 313: 1511–1514.

3 Ludviksdottir et al. J Intern Med. 1999; 246: 61–66.

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1 Joseph et al. N Engl J Med. 1996; 335:1792–1798.

2 Tzivoni et al. Cardiovasc Drugs Ther. 1998; 12:239–244.

3 Working Group. Arch Intern Med. 1994; 154:989–995.

4 Greenland et al. Drug Saf. 1998; 18: 297–308.

TSN e doença cardiovascular

• TSN pode ser usada com segurança pela maioria das pessoas com doença cardiovascular, mesmo concomitantemente a fumar1–3

• Meta-análises não mostram diferença nas taxas de IAM entre TSN por adesivos e placebo4-6 – obs. : a maioria dos estudos excluiu pacientes com DCV à

entrada

• Os benefícios da TSN superam seus riscos, mesmo em fumantes com doença cardiovascular7–9

5 Mills et al. Tob Induc Dis. 2010; 8: 8.

6 Hays & Ebbert. Drugs. 2010; 70: 2357-2372.

7 Benowitz. Prog Cardiovasc Dis. 2003; 46: 91-111.8 Joseph & Fu. Prog Cardiovasc Dis. 2003; 45: 429-441.9 Hubbard et al. Tob Control. 2005; 14: 416–21.

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1 USDHHS. Surgeon General's Report. 2001. 2 Steyn et al. Paediatr Perinat Epidemiol. 2006; 20: 90-99. 3 Fried et al. Neurotoxicol Teratol. 1998; 20: 293-306.4 Jacobsen et al. Neuropsychopharmacology. 2007; 32: 2453-2464.

5 Romano et al. Pediatrics, 2006; 117: 2101-2110.

6 Slotkin et al.. Brain Res Bull. 1995; 38: 69-75.

7 Slotkin et al. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 2462-2475.

8 Benowitz & Dempsey. Nicotine Tob Res. 2004; 6 Suppl 2: S189-202.

Tabagismo, TSN e gestação

• Tabagismo materno é associado a desfechos desfavoráveis na gestação e na infância1–5

• Muitos toxicantes na fumaça do tabaco podem ser responsáveis

• Nicotina é potencialmente teratogênica para o feto• Nicotina pode contribuir para complicações obstétricas em

gestantes e para síndrome da morte súbita na infância6,7

• Benefícios da TSN superam os riscos de fumar na gestação8

– reduz ou elimina exposição do feto a outros toxicantes da fumaça de tabaco

– reduz dose e duração total da exposição à nicotina

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Terapia de substituição de nicotina

• Administração de nicotina sem os toxicantes do tabaco1

• TSN ajuda a combater os sintomas da anstinência2

• Dose de nicotina com TSN é menor e sua administração é mais gradual do que quando fumada, o que diminui o potencial de dependência1,3

1 Benowitz & Gourlay. J Am Coll Cardiol. 1997; 29: 1422-1431.2 Silagy et al. Cochrane Database Syst Rev. 2004; (3): CD000146. 3 Le Houezec. Int J Tuberc Lung Dis. 2003; 7: 811-819.

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Minutos

Au

men

to d

a con

centração

de n

icotin

a ( n

g/m

l )

CigarroGoma 4 mg

Goma 2 mg

InhalerSpray nasalPatch

5 10 15 20 25 30 0

2

4

6

8

10

12

14

Níveis plasmáticos de nicotina (fumar e TSN)

Fonte: Balfour DJ & Fagerström KO. Pharmacol Ther. 1996; 72: 51-81.

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1 West et al. Psychopharmacology. 2000; 149: 198-202.2 Stitzer & de Wit. In: Benowitz, NL. Nicotine Safety and Toxicity. pp. 1998 119-131 New York, Oxford University Press.3 Henningfield & Keenan. J Consult Clin Psychol. 1993; 61: 743-750.4 Hughes. In Nicotine Safety and Toxicity, 1998; pp. 147-157. New York: OUP

Risco de abuso de TSN

• Prevalência de abuso e dependência com os atuais produtos para TSN é nula (adesivo) ou muito baixa (<10 % goma, spray nasal, inhaler)1

• Possivelmente maior com produtos que administram nicotina rapidamente, porém menor do que com cigarros2–4

• Mesmo se houver desenvolvimento de dependência, é provável que haja benefícios para a saúde global se a pessoa parar de fumar

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1 Hurt et al. N Engl J Med. 1997; 337: 1195-1202.2 Jorenby et al. N Engl J Med. 1999; 340: 685-691.3 Cox et al. J Gen Intern Med. 2004; 19: 828-834.4 Joseph & Fu. Prog Cardiovasc Dis. 2003; 45: 429-441. 5 Tonstad et al. Eur Heart J. 2003; 24: 946-955.

6 Peck et al. Br J Clin Pharmacol. 1979; 7: 469-78.7 Miller & Griffith. Psychopharmacology. 1983; 80: 199-205.8 Margolin et al. Drug Alcohol Depend. 1995; 40: 125-31.9 Rush et al. Exp and Clin Psychopharmacol. 1998; 6: 32-44.

Segurança da bupropiona

• Em geral, bupropiona é bem tolerada por fumantes• Os benefícios da bupropiona para ajudar a parar de

fumar superam seus riscos na maioria dos fumantes1–3 • Ensaios clínicos com a bupropiona em fumantes

portadores de doença cardiovascular não encontraram nenhum efeito adverso cardiovascular significativo4-5

• Dados sobre segurança na gestação são inconclusivos• Aparentemente, não há potencial significativo de abuso

de bupropiona6–9

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1 Williams et al. Curr Med Res Opin. 2007; 23: 793-801.2 Cahill et al. Cochrane Database Syst Rev. 2011; (2): CD006103.3 Stapleton et al. Addiction. 2008; 103: 146-54.4 Gonzales et al. JAMA. 2006; 296: 47-55.

Segurança da vareniclina

• Em geral, a vareniclina é bem tolerada por fumantes1-3

• Efeito colateral mais comum é náusea (30-40%), algumas vezes com vômitos4-6

• Varenicllina é licenciada para todos os fumantes 18, exceto os com disfunção renal importante, gestantes ou lactantes

• Publicados alertas sobre diversos relatos de problemas psiquiátricos, incluindo suicídio, em fumantes tomando vareniclina, o que não foi constatado em estudos7-8

5 Jorenby et al. JAMA. 2006; 296: 56-63. Erratum in: JAMA, 2006; 296: 1355.6 Tonstad et al. JAMA. 2006; 296: 64-71.7 Gunnell et al. BMJ. 2009; 339: b3805.8 Stapleton et al. Addiction. 2008; 103: 146-154.

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1 Hughes et al. Cochrane Database Syst Rev. 2007; (1): CD000031.2 Hughes et al. Nicotine Tob Res. 2005; 7: 491-499.3 Berlin et al. Clin Pharmacol Ther. 1995; 58: 444-452.4 Gourlay et al. Cochrane Database Syst Rev. 2004; (3): CD000058.5 Fiore. Respir Care. 2000; 45: 1200-1262.

Segurança de outras medicações

• Estudos constataram que a nortriptilina, a moclobemida e a clonidina são seguras para fumantes saudáveis quando usadas nas doses aprovadas para o tratamento de depressão/hipertensão1-5

• Não aprovadas pelas autoridades regulatórias para esse uso

• Todas estas drogas são associadas com toxicidade grave em superdosagem

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1 Benowitz et al. J Pharmacol Exp Ther. 1998; 287: 958-9622 Bjornson-Benson et al. Addict Behav. 1993; 18: 491-502. 3 Hurt et al. N Engl J Med. 1997; 337: 1195-202.4 Jorenby et al. N Engl J Med. 1999; 340: 685-91.5 Zevin et al. Clin Pharmacol Ther. 1998; 64: 87-96.6 Gonzales et al. JAMA. 2006; 296: 47-55.

Fumar concomitantemente

• O uso de TSN, bupropiona ou vareniclina concomitante a fumar é bem tolerado1–7

• O número de cigarros fumados será provavelmente menor do que na situação basal

• Isto pode resultar em menores riscos à saúde• Este benefício ainda requer demonstração científica• Redução do consumo auxiliada por TSN aumenta

cessação posterior8-12

7 Jorenby et al. JAMA. 2006; 296: 56-63.8 Bolliger et al. BMJ. 2000; 321: 329-333.9 Wennike et al. Addiction. 2003; 98: 1395-1402.10 Batra et al. Clin Pharmacol Ther. 2005; 78: 689-696.11 Rennard et al. Nicotine Tob Res. 2006; 8: 555-564.12 Kralikova et al. BMC Public Health. 2009; 9: 433.

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1 NCI Monograph 13. 2001. 5 Bernert et al. Nicotine Tob Res. 2005; 7: 729-738.2 NCI Monograph 7. 1996. 6 Blackford et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006; 15: 1799-1804.3 Hecht et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005; 14: 693-698. 7 Fagerström et al. Tob Control. 2000; 9: 327-333. Erratum in: Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006; 15: 1568. 8 Pauly et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1998; 7: 967-979.4 Benowitz et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005; 9 Buchhalter & Eissenberg. Nicotine Tob Res. 2000; 2: 39-43. 14: 1376-1383.

Cigarros 'de menor risco'

• Incluem cigarros 'light' e com baixos teores de alcatrão e novos produtos que liberam nicotina com mínima combustão de tabaco

• Não se demosntrou que cigarros com baixos teores de alcatrão reduzam substancialmente os riscos à saúde, mas eles provêm nicotina suficiente para manter a dependência1-6

• Alguns novos produtos podem liberar menor número ou menores níveis de toxicantes, mas alguns liberam mais monóxido de carbono. Não se demonstrou que reduzam o risco de fumar ou ajudem a parar7-9

• O mais provável é que as medicações para tratamento do tabagismo sejam mais seguras do que qualquer cigarro 'de menor risco'

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Dispositivos eletrônicos para liberação de nicotina

• Dispositivos eletrônicos para liberação de nicotina são basicamente dispositivos para administração orofaríngea de nicotina

• A dose sistêmica de nicotina obtida com os DELN é relativamente pequena, mas a quantidade de nicotina no cartucho é substancial (até 16-18 mg)1

• Pequenas quantidades de contaminantes (p. ex., NAET) encontradas em alguns produtos, o que causa preocupações com a saúde2

• Alguns relatos de caso, inquéritos e pequenos estudos parecem indicar que os DELN podem ajudar fumantes a parar de fumar3-6

• Padronização dos produtos (regulamentação e fiscalização) e estudos clínicos e não clínicos são necessários2

1 Bullen et al. Tob Control. 2010; 19: 98-103. 4 Siegel et al. Am J Prev Med. 2011; 40: 472-475.2 Etter et al. Tob Control. 2011; 20: 243-248. 5 Trtchounian et al. Nicotine Tob Res. 2010; 12: 905-912.3 Etter. BMC Public Health. 2010; 10: 231. 6 Vansickel et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2010; 19: 1945-1953.

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Tabaco não fumado

• Rapé ou tabaco de mascar já cogitados como auxílio potencial para redução de danos ou parar de fumar1

• No entanto, esses produtos causam câncer oral2–3

• Variação da composição entre países pode significar que a toxicidade dos produtos de tabaco não fumados varie4–7

• Tabaco não fumado causa dependência e não é recomendado para parar de fumar

• Segurança e eficácia de TSN, bupropiona e vareniclina são mais bem demonstradas

1 Radical strategies for prevention and harm reduction in nicotine addiction. Royal College of Physicians; 2008.2 International Agency for Research on Cancer. IARC Monographs Vol. 89. Smokeless Tobacco and Some Tobacco-specific N-Nitrosamines. 2007.3 US Surgeon General. Public Health Service, Bethesda, MD, NIH Publ. No. 86-2874, 19864 Hecht. Chem Res Toxicol. 1998; 11: 559-603.5 Hoffmann et al. J Natl Cancer Inst. 1995; 87: 1832-1869.6 Osterdahl. International Agency for Research on Cancer Scientific Publications 105, 235-237, 1991.7 Stepanov et al. Nicotine Tob Res. 2008; 10: 1773-1782.

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Tratamento farmacológico por longo prazo

• Objetivo de tratamento farmacológico por longo prazo é substituir o tabagismo1-3

• Uso por longo prazo de TSN, bupropiona ou vareniclina é provavelmente muito mais seguro do que fumar, mas eficácia ainda não foi demonstrada4-7

• Experiência com uso prolongado de bupropiona para depressão sugere que é bem tolerado6

• Evidência de risco persistente à saúde, mesmo com redução prolongada do consumo de cigarros8

1 Anderson & Hughes. Addiction. 2000; 95 Suppl 1: S9-11.2 IOM report. Clearing the Smoke: Assessing the Science Base for Tobacco Harm Reduction. Washington DC, 2001.3 Radical strategies for prevention and harm reduction in nicotine addiction. Royal College of Physicians; 2008.4 Stead & Lancaster. Cochrane Database Syst Rev. 2007; (3): CD005231.5 Murray et al. Chest. 1996; 109: 438-445.6 Cox et al. J Gen Intern Med. 2004; 19: 828-834.7 Tonstad et al. JAMA. 2006; 296: 64-71.8 Godtfredsen et al. J Epidemiol Community Health. 2003; 57: 412-416.

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1 USDHHS. A Report of the Surgeon General. 1994.2 Colby & Gwaltney. JAMA. 2007; 298: 2182-2184.3 Hanson et al. Nicotine Tob Res. 2003; 5: 515-526.4 Hanson et al. Drug Alcohol Depend. 2008; 95: 164-168.5 Killen et al. J Consult Clin Psychol. 2004; 72: 729-735.

Segurança em adolescentes

• Muitos dependentes são dependentes da nicotina1

• Pouco motivos para crer que algum risco associado à TSN, bupropiona ou vareniclina seja maior para adolescentes fumantes do que para adultos fumantes

• Eficácia de TSN e bupropiona em adolescentes é pouco clara2-10

• Eficácia de vareniclina em adolescentes não foi estudada

6 Monuteaux et al. J Clin Psychiatry. 2007; 68: 1094-1101.7 Moolchan et al. Pediatrics. 2005; 115: e407-e414.8 Muramoto et al. Arch Pediatr Adolesc Med. 2007; 161: 1068-1074.9 Roddy et al. Tob Control. 2006; 15: 373-376.10 Upadhyaya et al. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2004; 43: 199-205.

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Recomendações

• Todos os fumantes, mesmo aqueles com doença cardiovascular, deveriam receber oferta de terapia de substituição de nicotina, bupropiona ou vareniclina para ajudar a parar.

• Gestantes fumantes devem ser encorajadas a tentar parar usando intervenções educacionais e comportamentais antes de usar medicamentos. Se tais tentativas de parar foram mal sucedidas, riscos e benefícios de tratamento farmacológico devem ser considerados e explicados à mulher. A decisão de usar farmacoterapia deve ser feita em base individual após discussão entre a mulher e seu médico.

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Área para pesquisa adicional

• Segurança de nicotina e outros medicamentos para ajudar na cessação do tabagismo em gestantes fumantes, incluindo o impacto na saúde e desenvolvimento de recém-nascidos de mães que receberam medicação durante a gestação.

• Estudos clínicos e pré-clínicos sobre o papel da nicotina vs outros toxicantes no síndrome da morte súbita do recém-nascido.

• Segurança da bupropiona em grupos de alto risco (gravidez, abuso de álcool, história de acidente vascular ou outra lesão cerebral).

• Segurança da vareniclina em grupos de alto risco (doença psiquiátrica, doença cardiovascular, abuso de álcool ou outras drogas, gestação).

• Segurança da nicotina e outros medicamentos para ajudar na cessação do tabagismo em adolescentes.

• Benefícios e efeitos nocivos à saúde dos novos dispositivos para administração de nicotina, incluindo seu potencial para facilitar o início do tabagismo (em adolescentes), para aumentar o consumo global de nicotina através do uso concomitante com cigarros e potenciais efeitos adversos na cessação do tabagismo (i.e., trocar em vez de parar).

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Áreas para pesquisa adicional

• Desenvolvimento de marcadores biológicos e marcadores substitutos para os efeitos do tabaco e produtos relacionados.

• Segurança da terapia de subistituição de nicotina ou outros medicamentos se forem usados para reduzir o tabagismo ou manter a abstinência do tabaco.

• Segurança e eficácia dos produtos orais do tabaco (p.ex., snus) para parar de fumar, para redução de danos ou para alívio de sintomas de abstinência durante abstinência temporária.

• O uso de novos produtos de tabaco ou de produtos de tabaco para uso oral por motivos que não a cessação dimiunui a motivação para parar?

• Estudos mais rigorosos, incluindo estudos prospectivos, da associação da vareniclina com transtornos psiquiátricos.

• Melhores estudos epidemiológicos da associação da diminuição no fumar e redução dos riscos de fumar.