Câncer de mama enfoque hormonal

GUILHERME NOVITA

CÂNCER DE MAMA

USO DE HORMÔNIOS

CARCINOGÊNESE

CÂNCER DE MAMA

Boughey et al, The Oncologist, 2007; 12: 1276-87.

NORMALHIPERPLASIA

SIMPLES

NEOPLASIALOBULAR

HIPERPLASIA COM ATIPIA

CARCINOMA IN SITU

CARCINOMA INVASOR

FISIOPATOLOGIA

EVOLUÇÃO

CÂNCER DE MAMATRATAMENTO

CIRURGIA

RADIOTERAPIA

QUIMIOTERAPIA

HORMONIOTERAPIA

TERAPIA ALVO

BLOQUEIO HORMONAL

Fulvestrant

Testosterona

Estrona

Androstenidiona

Receptor estrogênicoCélula de câncer de mama

Inibidores dearomatase

EBCTCG, Lancet, 2005; 365: 1687-1717.

METANÁLISE DE HORMONIOTERAPIARECIDIVA LOCAL

< 40 anos 40-49 50-59 60-69 > 70 anos

-5%

5%

15%

25%

6.7%

4.0% 4.4% 5.0%5.7%

3.5% 2.9% 3.1% 2.9% 3.3%

Controle Tamoxifeno

DIFERENÇA SIGNIFICANTE

EBCTCG, Lancet, 2005; 365: 1687-1717.

METANÁLISE DE HORMONIOTERAPIAMORTALIDADE POR CÂNCER DE MAMA

< 40 anos 40-49 50-59 60-69 > 70 anos0%

25%

50%

75%

100%

29.9%

19.2%

25.7%29.5% 31.1%

17.7%15.5%

20.7% 20.8%23.3%

Controle Tamoxifeno

DIFERENÇA SIGNIFICANTE

MA-17

IES

GABG

BIG I-98

ATAC

0 1 2

VANTAGEM P/TAMOXIFENO

VANTAGEM INIBIDOR

INIBIDORES DE AROMATASERECIDIVA LOCAL

Hind et al., Healt Technol Assess, 2007; 11(26):1-134

MA-17

IES

BIG I-98

ATAC

0 1 2

VANTAGEM P/TAMOXIFENO

VANTAGEM INIBIDOR

INIBIDORES DE AROMATASEMORTALIDADE GLOBAL

Hind et al., Healt Technol Assess, 2007; 11(26):1-134

Dahabreh IJ et al., The Oncologist, 2008; 13: 620-30.

TIPOS DE HORMONIOTERAPIA

Clássico

IA exclusivo

“Switch”

Adjuvância estendida

TMX

IA

IA

TMXIA

TMX

TMX IA

Tempo:(anos)

0 2 53 10

INTERAÇÃO ER / AR

Fioretti FM et al. JME, 2014; 52: R257-65.

INTERENDOCRINOLOGIA

Fioretti FM et al. JME, 2014; 52: R257-65.

PROGESTERONAX

ESPIRONOLACTONA E CÂNCER DE MAMACOORTE PROSPECTIVA

28.032 EXPOSTOS E 55.961 CONTROLES

Mackenzie IS et al. BMJ 2012.

ESPIRONOLACTONA E CÂNCER DE MAMACOORTE PROSPECTIVA

Mackenzie IS et al. BMJ 2012.

ANTI-ANDROGÊNIOS

• SEM ESTUDOS EM MULHERES SEM CÂNCER.

• POSSÍVEL TERAPIA PARA ALGUNS TIPOS DE TUMOR.

Fioretti FM et al. JME, 2014; 52: R257-65.

PRIMÓRIDOS DA TRH

Chlebowski RT et Anderson GL, JNCI, 2012; 104: 517-27.

HISTÓRICO

AUTOR CONCLUSÃO

Beatson, 1896 Ooforectomia melhora câncer de mama

Feinleib, 1968 Ooforectomia diminui câncer de mama

Hover, 1976 Estrogênio exógeno aumenta câncer de mama

Ross, 1980 Estrogênio exógeno aumenta câncer de mama

Bergkvist, 1989 TRH aumenta câncer de mama

Colditz, 1995 TRH aumenta câncer de mama

WOMEN HEALTH INITIATIVE

Chlebowski RT et al., JAMA, 2010; 304(15): 1684-92.

16.608 MULHERES APÓS A MENOPAUSASEM HISTERECTOMIA

EEC 0,625 mg/dia+

AMP 2,5 mg/dia

Placebo

R

WOMEN HEALTH INITIATIVE

Chlebowski RT et al., JAMA, 2010; 304(15): 1684-92.

10.739 MULHERES APÓS A MENOPAUSACOM HISTERECTOMIA

EEC 0,625 mg/dia Placebo

R

WOMEN HEALTH INITIATIVE

Chlebowski RT et al., JAMA, 2010; 304(15): 1684-92.

WOMEN HEALTH INITIATIVE

Chlebowski RT et al., JAMA, 2010; 304(15): 1684-92.

WOMEN HEALTH INITIATIVE

Chlebowski RT et al., JAMA, 2010; 304(15): 1684-92.

WOMEN HEALTH INITIATIVE

E + P

Mortes

Câncer de cólon

Fraturas

TEP

AVC

Doença coronária

0 1 2 3

Chlebowski RT et al., JAMA, 2010; 304(15): 1684-92.

VANTAGEM DESVANTAGEM

WOMEN HEALTH INITIATIVE

EEC ISOLADO

Mortes

Câncer de cólon

Fraturas

TEP

AVC

Doença coronária

0 1 2

Chlebowski RT et al., JAMA, 2010; 304(15): 1684-92.

VANTAGEM DESVANTAGEM

2001 2002 2003 20040

5

10

15

20

25

30

ANO

MIL

HÕ

ES

PUBLICAÇÃO DO WHI

Majumdar SR et al., JAMA, 2004; 292: 1983-88.

PRESCRIÇÕES DE TRH

Ravdin PM et al., NEJM, 2007; 356(16): 1670-74.

INCIDÊNCIA DE CÂNCER DE MAMA

Beral V et al., JNCI, 2011; 103: 296-305.

ONE MILLION WOMEN STUDY

TERAPIA HORMONAL

EM SOBREVIVENTES DE

CÂNCER DE MAMA

Quais os efeitos da terapêutica hormonal da pós-menopausa

(estrogênica isolada e combinada)?

Há diferenças conforme estadiamento no momento do

tratamento oncológico?

1ª QUESTÃO

Chlebowski RT et Anderson GL, JNCI, 2012; 104: 517-27.

AUTOR CONCLUSÃO

Beatson, 1896 Ooforectomia melhora câncer de mama

Feinleib, 1968 Ooforectomia diminui câncer de mama

Hover, 1976 Estrogênio exógeno aumenta câncer de mama

Ross, 1980 Estrogênio exógeno aumenta câncer de mama

Bergkvist, 1989 TRH aumenta câncer de mama

Colditz, 1995 TRH aumenta câncer de mama

HISTÓRICO DESFAVORÁVEL

Chlebowski RT et Anderson GL, JNCI, 2012; 104: 517-27.

HISTÓRICO FAVORÁVEL

AUTOR CONCLUSÃO

Ursic-Vrscaj, 1999 TH não piora sobrevida de câncer de mama

DiSaia, 2000 TH não piora sobrevida de câncer de mama

Marttunen, 2001 TH não piora sobrevida de câncer de mama

Beckmann, 2001 TH não piora sobrevida de câncer de mama

Durna, 2002 TH não piora sobrevida de câncer de mama

Col, 2005 TH não piora sobrevida de câncer de mama

Holmberg L et al., JNCI, 2008; 100(7): 475-82.

ESTUDO HABITSHORMONAL REPLACEMENT AFTER BREAST CANCER —IS IT SAFE?

1.300 SOBREVIVENTES DE CÂNCER DE MAMA

R

SINTOMÁTICOSNÃO HORMONAIS

TERAPIA HORMONALLIVRE*

* A MAIOR PARTE DOS CENTROS UTILIZOU E2 +/- NETA

Schoultz E et al., JNCI, 2005; 97: 533-35.

ESTUDO DE ESTOCOLMO

1.300 SOBREVIVENTES DE CÂNCER DE MAMA

R

SINTOMÁTICOSNÃO HORMONAIS

TERAPIA HORMONALE2 +/- AMP

WOMEN HEALTH INITIATIVE

Chlebowski RT et al., JAMA, 2010; 304(15): 1684-92.

Holmberg L et al., JNCI, 2008; 100(7): 475-82.

ESTUDO HABITSHORMONAL REPLACEMENT AFTER BREAST CANCER —IS IT SAFE?

Característica Grupo THM Grupo Placebo

Número 221 221

Seguimento médio 4,1 anos 4 anos

Intervalo entre o câncer e a THM 2,1 anos 2,1 anos

Idade 55,6 anos 54,8 anos

Axila positiva 44 (19,7%) 42 (18,8%)

RE / RP positivos 139 (62,3%) 122 (54,5%)

RE / RP desconhecidos 64 (28,7%) 75 (33,5%)

Preservação da mama 127 (57%) 126 (56,3%)

THM prévia 115 (51,6%) 115 (51,3%)

Uso concomitante de TMX 75 (33,6%) 75 (33,5%)

Consultas de controle 6 6

Holmberg L et al., JNCI, 2008; 100(7): 475-82.

ESTUDO HABITSHORMONAL REPLACEMENT AFTER BREAST CANCER —IS IT SAFE?

Holmberg L et al., JNCI, 2008; 100(7): 475-82.

HR: 2,4 (IC 95%: 1,3-4,2)

ESTUDO HABITSHORMONAL REPLACEMENT AFTER BREAST CANCER —IS IT SAFE?

Holmberg L et al., JNCI, 2008; 100(7): 475-82.

ESTUDO HABITSHORMONAL REPLACEMENT AFTER BREAST CANCER —IS IT SAFE?

Característica Eventos (Total) HR (IC 95%) p (×2)

Total 56 (442) 2,4 (1,3 – 4,2) 0,003

Total ajustado* 52 (416) 2,2 (1,0 – 5,1) 0,013

RE/RP positivo 37 (268) 2,6 (1,3 – 5,4) 0,009

RE/RP negativo 9 (174) 1,8 (0,7 – 4,8) 0,205

Tamoxifeno 18 (153) 4,7 (1,4 – 16,2) 0,015

Sem tamoxifeno 38 (289) 1,9 (1,0 – 5,3) 0,067

THM prévia 26 (230) 2,3 (1,0 – 5,3) 0,049

Sem THM prévia 26 (186) 2,2 (1,0 – 5,1) 0,061

Axila negativa 30 (282) 2,4 (1,1 – 5,4) 0,026

Axila positiva 8 (110) 2,3 (0,8 – 6,4) 0,117

Holmberg L et al., JNCI, 2008; 100(7): 475-82.

ESTUDO HABITSHORMONAL REPLACEMENT AFTER BREAST CANCER —IS IT SAFE?

Schoultz E et al., JNCI, 2005; 97: 533-35.

ESTUDO DE ESTOCOLMO

Característica Grupo THM Grupo Placebo

Número 188 190

Número com seguimento 175 184

Seguimento médio 4,1 anos 4,2 anos

Tempo entre o câncer e a randomização 1,3 anos 1,4 anos

Idade média 56,9 anos 57,5 anos

Axila positiva 28/172 37/183

RE positivo 113/175 103/184

RE desconhecido 40/175 54/184

Cirurgia conservadora 123/175 135/184

THM antes do diagnóstico 132/174 129/177

Uso concomitante de TMX 91/175 98/184

Fahlen M et al., Eur J Cancer, 2012 – epub ahead of print

ESTUDO DE ESTOCOLMO

Fahlen M et al., Eur J Cancer, 2012 – epub ahead of print

ESTUDO DE ESTOCOLMO

Fahlen M et al., Eur J Cancer, 2012 – epub ahead of print

ESTUDO DE ESTOCOLMO

QUALQUER EVENTO QUALQUER CAUSA DE MORTE

1ª QUESTÃO

A terapia hormonal não deve ser recomendada a pacientes com história pregressa de câncer de mama.

Não é possível afirmar o risco efetivo da TH.

Sugere-se evitar o uso destas terapias o máximo possível, reservando-as para situações extremas, com anuência da paciente, com uso de doses pequenas e breve duração.

RESPOSTA:

Quais os efeitos da terapêutica hormonal da pós-menopausa com tibolona?

Há diferenças conforme estadiamento no momento do tratamento oncológico?

2ª QUESTÃO

Kenemans P et al., Lancet Oncol, 2009; 10: 135-46.

ESTUDO LIBERATE LIVIAL INTERVENTION FOLLOWING BREAST CANCER: EFFICACY, RECURRENCE AND TOLERABILITY ENDPOINTS

3.098 SOBREVIVENTES DE CÂNCER DE MAMA

R

1.556 MULHERESTIBOLONA

1.542 MULHERESPLACEBO

Kenemans P et al., Lancet Oncol, 2009; 10: 135-46.

HR: 1,4 (IC 95%: 1,143-1,7; p=0,001)

ESTUDO LIBERATE LIVIAL INTERVENTION FOLLOWING BREAST CANCER: EFFICACY, RECURRENCE AND TOLERABILITY ENDPOINTS

Kenemans P et al., Lancet Oncol, 2009; 10: 135-46.

ESTUDO LIBERATE LIVIAL INTERVENTION FOLLOWING BREAST CANCER: EFFICACY, RECURRENCE AND TOLERABILITY ENDPOINTS

Tibolona Placebo HR (IC 95%) p

Total 237 (15,2%) 165 (10,7%) 1,397 (1,44-1,704) 0,001

Localização das recidivas

Local 48 (3,1%) 33 (2,1%) 1,419 (0,911-2,211) 0,122

Contralateral 25 (1,6%) 17 (1,1%) 1,387 (0,742-2,594) 0,305

Distante 171 (11%) 121 (7,8%) 1,378 (1,092-1,740) 0,007

Kenemans P et al., Lancet Oncol, 2009; 10: 135-46.

ESTUDO LIBERATE LIVIAL INTERVENTION FOLLOWING BREAST CANCER: EFFICACY, RECURRENCE AND TOLERABILITY ENDPOINTS

O uso de tibolona não está indicado em

mulheres com história pregressa de

câncer de mama.

2ª QUESTÃO

RESPOSTA:

Os estrogênios de administração vaginal

(estrogênios conjugados, estriol e promestrieno)

podem ser considerados seguros do ponto de vista

oncológico ao serem administrados a mulheres

tratadas de câncer de mama?

3ª QUESTÃO

Suckling JA et al., Cochrane Dat Syst Rev, 2009; Issue 3

ABSORÇÃO SISTÊMICAESTROGÊNIO

Suckling JA et al., Cochrane Dat Syst Rev, 2009; Issue 3

ABSORÇÃO SISTÊMICA ESTROGÊNIO

Pup L et al., Maturitas, 2012; 72: 93-94

ABSORÇÃO SISTÊMICAPROMESTRIENO

Antes Após 1 mês0

100

200

300

400

500

600

p=0,39

ES

TR

OG

ÊN

IO S

ÉR

ICO

Pup L et al., Maturitas, 2012; 72: 93-94

ABSORÇÃO SISTÊMICAPROMESTRIENO

Paciente Idade

3ª QUESTÃO

A prescrição de estriol e estrógenos conjugados via vaginal deve ser evitada.

A prescrição do promestrieno pode ser feita em casos muito particularizados, mediante informação

e esclarecimento prévios.

RESPOSTA:

Quais os efeitos dos fitohormônios?

Há diferenças entre as substâncias disponíveis?

A Cimicifuga racemosa tem o mesmo risco?

4ª QUESTÃO

NCâncer de

mama Recidivas p

Fitoterápico 5502 9 2

0.9

Controle 4806 5 0

FITOTERÁPICOS

Tempfer CB et al., Am J Med, 2009; 122: 939-946.

Não existem estudos com nível de evidência seguro

que atestem eficácia e segurança dos

fitoestrógenos, assim como da cimificifuga

racemosa no tratamento dos sintomas vasomotores

em pacientes com câncer de mama.

4ª QUESTÃO

RESPOSTA:

Quais os tratamentos não-hormonais

eficazes e seguros para os sintomas

vasomotores do climatério em mulheres

que tiveram câncer de mama?

5ª QUESTÃO

TH ? Placebo0%

25%

50%

75%

100%

0.8

0.25

MELHORA DOS FOGACHOS

Loprinzi CL et al., Lancet Oncol, 2008; 9: 993-1001.

TERAPIAS NÃO HORMONAIS

TH Desvenlafaxina Placebo0%

25%

50%

75%

100%

80%65%

25%

MELHORA DOS FOGACHOS

Loprinzi CL et al., Lancet Oncol, 2008; 9: 993-1001.

TERAPIAS NÃO HORMONAIS

TH Venlafaxina Placebo0%

25%

50%

75%

100%

80%

58%

25%

MELHORA DOS FOGACHOS

Loprinzi CL et al., Lancet Oncol, 2008; 9: 993-1001.

TERAPIAS NÃO HORMONAIS

TH Gabapentina Placebo0%

25%

50%

75%

100%

80%

33%25%

MELHORA DOS FOGACHOS

Loprinzi CL et al., Lancet Oncol, 2008; 9: 993-1001.

TONTURARR:6,94

FADIGARR:4,78

TERAPIAS NÃO HORMONAIS

TH Clonidina Placebo0%

25%

50%

75%

100%

80%

40%25%

MELHORA DOS FOGACHOS

Loprinzi CL et al., Lancet Oncol, 2008; 9: 993-1001.

SONOLÊNCIAATORDOAMENTO

BOCA SECA

TERAPIAS NÃO HORMONAIS

TH C. racemosa Placebo0%

25%

50%

75%

100%80%

25% 25%

MELHORA DOS FOGACHOS

Loprinzi CL et al., Lancet Oncol, 2008; 9: 993-1001.

TERAPIAS NÃO HORMONAIS

TH Acunpuntura Placebo0%

25%

50%

75%

100%80%

25% 25%

MELHORA DOS FOGACHOS

Loprinzi CL et al., Lancet Oncol, 2008; 9: 993-1001.

TERAPIAS NÃO HORMONAIS

TH Acunpuntura Placebo0%

25%

50%

75%

100%80%

25% 25%

MELHORA DOS FOGACHOS

Loprinzi CL et al., Lancet Oncol, 2008; 9: 993-1001.

TERAPIAS NÃO HORMONAIS

Seguros e eficazes: desvenlaflaxina 100 mg, venlaflaxina 150 mg/dia, gabapentina 900 mg/dia, e outros inibidores da recaptação da serotonina.

Em pacientes em uso de tamoxifeno, a paroxetina não é recomendada pela interferência no metabolismo do tamoxifeno.

A clonidina embora melhore os sintomas vasomotores apresenta efeitos colaterais d difícil controle.

Medidas comportamentais como exercício físico e dieta parecem promissoras, mas não alcançaram nível de evidência suficiente para recomendação

consensual.

5ª QUESTÃO

RESPOSTA: