Centro Biomédico Instituto de Biologia Roberto Alcantara Gomes (IBRAG)

Centro BiomédicoCentro BiomédicoInstituto de Biologia Roberto Alcantara Gomes (IBRAG)Instituto de Biologia Roberto Alcantara Gomes (IBRAG)

Departamento de Ciências Fisiológicas (DCF)Departamento de Ciências Fisiológicas (DCF)

Profª. Elaine de Oliveiraelainedeoliveir@pq.cnpq.br

TIREÓIDETIREÓIDE

MorfologiaPeça Anatômica

Microscopia Óptica

Folículo tireoideano:unidade morfofuncional

Células C – Calcitonina

Paratireóides

MembranaMembranaApicalApical

TSHRTSHR

Golgi

RE

TgTg junçõesTTF-1TTF-1TTF-2TTF-2Pax-8Pax-8

FOLÍCULO TIREOIDEANO: Unidade funcionalFOLÍCULO TIREOIDEANO: Unidade funcional

BIOSSÍNTESE E SECREÇÃO DOS HORMÔNIOS TIREOIDEANOSBIOSSÍNTESE E SECREÇÃO DOS HORMÔNIOS TIREOIDEANOS

- Biossíntese- Biossíntese

NIS (Na+-I- co-transportador) Pendrina TPO (peroxidase) DuOX1, DuOX2 (NADPH-oxidase) Tireoglobulina DEHAL1, DEHAL1B, DEHAL1C (iodotirosina desalogenase) D1 e D2 (iodotironina desiodase)

Estrutura química dos hormônios tireóideosEstrutura química dos hormônios tireóideos

Ingestão recomendada de

iodo: 0,2 a 0,8 mg/dia

Metabolismo do Iodo

Simportador Na+/I-

O transporte de iodo é feito para o interior do folículo por uma proteína, que utiliza o gradiente do sódio, para transportar o iodo contra seu gradiente.

Tireoglobulina

• Alto peso molecular - dímero de 330 kDa (660 kDa), glicosilada.

• Contém múltiplos resíduos de tirosina.

• Regulação da transcrição do gene:– Tireotrofina - TTF1, TTF2, Pax 8

Tg mRNA

5’ 3’

Pax 8 TTF-1 TTF-2 UFA

Colóide

Citoplasma

TPOTPO

TirTirTirTir

TirTir

TirTir

II--

TgTg

tireoglobulinatireoglobulina

DITDITTT44

MITMIT

TgTg

TT33

MembranaMembranaapicalapical

I- I- PENDRINAPENDRINA

HH22OO22OO22

NADPHNADPH NADPNADP++

DuOXDuOX

A TPO e o acoplamento de iodotirosinasA TPO e o acoplamento de iodotirosinas

NISNIS

exocitose

síntese

II--

glicose aminoácidos

II--

proteólise

T4T3

MIT DIT

endocitose

TgTg

44TT33 eTeT

membr. basal

membr. apical

colóide

D1 e D2

TgTg T4T3

MIT DIT

TPOH2O2DuOX

DEHAL

TSHRTSHR

Na+

Na+

K+

I-

ATPase

Na+

Cl -

I- + Tg T3/T4

PTU/MMIPTU/MMI(-)

TSH

AMPc

NIS

I-

TPO

Na+

colóide

Membranabasolateral

Membranaapical

(-)(-)

Secreção dos hormônios tireóideos

Transporte plasmáticos dos HTsProteínas carreadoras:

– TBG– TBPA ou TTR– Albumina

T4T40,04 % livre0,04 % livre

99,96 % ligado99,96 % ligado

T3T30,4 % livre0,4 % livre

99,6 % ligado99,6 % ligado

Transportadores teciduais de HTs

Bernal, 2005Jansen et al, 2007

Transportadores de ânions orgânicos (NTCP, OATP1)Transportadores de aminoácidos (MCT8, LAT)

NoradrenalinaFrioLeptina Galanina

somatostatinasomatostatinadopaminadopaminaTRHTRH

hipotálamo

hipófise

TT44

TT33

OpiáceosJejumNPYSibstância P

T4 T3

+

+

+

TSHTSH

tireóide

T4 T3

FIG, RIM, MUSC (D1)TAM, MUSC, COR (D2)

REGULAÇÃO DA FUNÇÃO TIREOIDENAREGULAÇÃO DA FUNÇÃO TIREOIDENA

Glicocorticóides IL-1, IL-6, TNF

EstrogênioEstrogênio+

Auto-regulação tireoideana: Efeito Wolff-ChaikoffAuto-regulação tireoideana: Efeito Wolff-Chaikoff

TT33

TT44

TgTgII--

HH22OO22OO22

II--endocitoseendocitose

AMPcAMPc

IXIX

TSHTSH

Metabolismo de hormônios tireóideos

Desiodativo Não-desiodativo

Características dos 3 Características dos 3 tipos de desiodasestipos de desiodases

Papel Fisiológico

Produção de T3 plasmática

TT44

D1

TT33 TT33 TT33

TT44TT33

Produção de T3 intra-celular e

plasmáticoTT44

D2

TT33 TT33

TT44

TT33

Inativação de T3

TT22

D3

TT33 TT33 TT33

FigadoTireóide

Rim

SNCHipófise MúsculoPlacenta

TAMTireóide

SNCPlacenta

Pele

Localização

Desiodação

20%

80%

Tireóide

Extra-tireóide D2

D1

Origem do T3

T4 T3

D1 ou D2D1 ou D2A Tireóide produz todo o T4

circulante e o T3 sérico se origina

principalmente da conversão

extratireoideana de T4

Mecanismo de ação Mecanismo de ação dos HTsdos HTs

ReceptoresReceptoreselementos responsivos elementos responsivos

co-repressores e co-ativadoresco-repressores e co-ativadores

Mecanismo de ação hormonal

• Ações genômicas – interação com receptor localizado no núcleo das células;

• Ações não genômicas – representadas por efeito muito rápidos que não correspondem a modificação na transcrição gênica.

RReceptores nucleareseceptores nucleares

NR

HRE Pol II

Target gene

mRNA ProteinNR

H

O TR é uma proteína nuclear, firmemente aderida a cromatina (atua como regulador de transcrição)

Desiodase 10,5%

forma livre

0,02% forma livre

•Difusão •Transportadores de ânions orgânicos (OATP; NTCP)•Transportadores de aminoácidos (MCT)

NTCP- polipeptídio cotransportador Na+/taurocolatoOATP- polipeptídio transportador de ânion orgânicoMCT- transportador de monocarboxilatos

- Coração, SNC, MúscFíg, TAM

Distribuição tecidualDistribuição tecidual

- Não liga T3

- Fígado, rim, SNC, TAM

- Hipófise, hipotalamo

Isoformas do TRs

Mecanismos de ação dos hormônios tireóideos:

TR1, 2, 3 : aparecimento precoce durante o desenvolvimento

TR1, 2, 3 : aparecimento tardio durante o desenvolvimento

monômeros, homodímeros, heterodímeros

Receptores HT Ligação ao DNA

Ligação ao T3

Sítios

TR alfa 1 e alfa 2 Epitélio intestinal delgado, pulmões, durante estágios precoces do desenvolvimento TR alfa 1 ++ + Músculo esquelético, coração e tecido adiposo

TR alfa 2 + - Cérebro

TR beta 1 ++ + Fígado e rinsMenor proporção em: músculo estriado e cérebro

TR beta 2 ++ + Hipotálamo e hipófise

Barra e col., Arq Br Endocrinol Meta, 2004

Positivamente NegativamenteSíntese de AG (ácido graxo sintase)D1Enzima málicaEnzima lipogênica spot 14fosfoenolpiruvato carboxiquinasemGPDMiosina (cadeia pesada alfa)GHUCP1Mielina básica

Receptor de EGFMHC β PRL TSH α e β TRH desiodade tipo 2

GENES REGULADOS PELO TRIIODOTIRONINA (T3)

Efeitos biológicos dos HTsEfeitos biológicos dos HTs

Controle do crescimento e diferenciação celular

Manutenção do metabolismo energético

Mecanismo de Ação Hormonal

Ações não genômicas

• Aumento da captação de aminoácidos e glicose;

• Rápido aumento da atividade das calmodulinas e transportadores iônicos (Na/H, canais Na+ e Ca+2ATPase) em miócitos e cardiomiócitos;

• Aumento do consumo de O2 mitocondrial

• estabilização do mRNA da enzima málica e do GH

• Demonstração em células isoladas ativação de vias intracelulares

Migração Síntese proteícaApoptoseDiferenciaçãoProliferação

Receptor Integrina (Receptor Integrina (VV3)3)

Vias:PKCPI3K/AKTMAPK

Angiogênese

Aves e mamíferosT3

1. CRESCIMENTO2. DESENVOLVIMENTO3. REGULAÇÃO DA TAXA

METABÓLICA4. DIFERENCIAÇÃO

MAIORIA DOS EFEITOS DOS HTs SÃO “PERMISSIVOS”:

PROMOVEM SINTESE DE PROTEÍNAS QUE SÃO

REGULADAS AGUDAMENTE POR OUTROS HORMÔNIOS

CRESCIMENTO E DESENVOLVIMENTO

NECESSÁRIOS PARA:

DESENVOLVIMENTO NEURAL

(DIFERENCIAÇÃO CELULAR - SNC)

CRESCIMENTO ÓSSEO (GH)

SISTÊMICAS

AUMENTAM:

TAXA METABÓLICA BASAL

TEMPERATURA CORPORAL

DÉBITO CARDÍACO/ TAQUICARDIA

MOBILIZAÇÃO DOS ESTOQUES DE ENERGIA

• Desenvolvimento do SNC :diferenciação terminal - arborização, sinaptogênese, mielinização

• Maturação óssea :síntese de OHprolina, osteocalcina, fosfatase alcalina

• Maturação pulmonar :síntese e secreção do surfactante

Vida Intra-uterina

• Complementação da maturação neuronal

• Maturação óssea

• Crescimento ( GH e receptor de GH)

Vida Pós-natal

metabolismo oxidativo basal (termogênese obrigatória)• Ativa a termogênese facultativa

Vida Pós-natal

consumo de oxigênio: - Aumenta no, tamanho e atividade das mitocôndrias - Acelera turnover de ATP - Estimula os ciclos iônicos (Na+-K+-ATPase, Ca2+ATPase) 5% do efeito termogênico- Estimula ciclos de substratos (ptns, glicogênio e triglicerídeos) 25% do efeito termogênico - Estimula UCPs

UCP1- TAM

UCP2- Fígado, TAM, células B pancreáticas

UCP3- músculos estriados (humanos exclusivamente), TAM

Síntese de ATPSíntese de ATP

UCP – uncoupling protein

Inner mitochondrial membrane

Respiratory chain

HH++

ADPADP ATPATP

UCP1UCP1

HH++HH++

HH++HH++

HEATHEAT

Mecanismo de desacoplamento mitocondrial

Pecqueur et al., J Mol Med 79:48, 2001.

Ações dos HTAções dos HT

Taxa de Metabolismo BasalAtivação de ciclos celulares iônicos e de substratos

Na/K ATPase, Ca ATPase;Glicólise (tecidos excitáveis e rins); Lipólise e lipogênese (TA); gliconeogênese e glicogenólise (fígado);Contração e relaxamento muscular (sístoles, músculos

respiratórios, tônus, peristaltismo); síntese e degradação de proteínas; ciclo de Cori;Secreções exócrinas e anexas do TGI.

CCAALLOORR IIGGÊÊNNEESSEE

Sistema cardiovascular:

freqüência cardíaca força de contração do coração ( rec. -ADR, -MHC, Ca-ATPase)

Vasodilatação ( trocas gasosas e dos substratos energéticos)

Pressão arterial normal ( resistência periférica e débito cardíaco)

Sintese de acidos graxosLipóliseOxidação dos ácidos graxos

Lipogênese Lipólise

Metabolização do colesterol

Efeitos no Metabolismo Intermediário

Fígado

Tecido Adiposo

Metabolismo lipídico : lipólise e lipogênese síntese e degradação de

colesterol receptores hepáticos de LDL

Manutenção do status protéico

Metabolismo glicídico : absorção intestinal de glicose produção hepática de glicose GLUTs secreção de insulina via glicolítica

• Simpático-mimético : Amplifica a ação catecolaminérgica ( rec. -ADR em musculatura cardíaca, esquelética e adipócito)

• Hematopoiético : dissociação de O2 da hemoglobina

eritropoetina

• Pulmão : frequência respiratória

• Sistema muscular : síntese de proteínas estruturais velocidade da contração e relaxamento muscular

• sistema reprodutor :

homem mulher

HT (disfunção eréctil)

HT (reduz a libido)

HT (reduz libido)

HT (polimenorréia)

• TGI : peristaltismo e secreção de sucos digestivos

• Esqueleto : turn over ósseo

• Estimula :

- Absorção intestinal de ferro e vitaminas B6 e B12

- Conversão hepática de carotenos à vitamina A

- Vigília, fome, memória e aprendizado

- Turn over metabólico de vários hormônios e fármacos

Fatores que afetam a função tireóidea

- Desnutrição- Doenças crônicas (Diabetes mellitus, câncer, nefropatias)- Frio- Estresse- Programação metabólica

Tecido alvo Função Ação fisiológica

Músculo esquelético e TAM

Metabolismo Termogênese obrigatória e facultativa

Coração CronotropismoInotropismo

Beta-receptoresAumento das miosinas e serca

Sistema nervoso Desenvolvimento Maturação normal

Osso Desenvolvimento e remodelação

Crescimento normal e maturaçãoSíntese e reabsorção óssea

Tecido Adiposo Diferenciação e catabolismo

Pré-adipócito e lipogênese

Ácidos graxos Metabolismo Síntese e degradação colesterol; receptores LDL-col

Proteínas Metabolismo Síntese e proteólise

Carboidratos Metabolismo Glicogenólise; gliconeogênse; captação de glicose