Centro BiomédicoCentro BiomédicoInstituto de Biologia Roberto Alcantara Gomes (IBRAG)Instituto de Biologia Roberto Alcantara Gomes (IBRAG)

Departamento de Ciências Fisiológicas (DCF)Departamento de Ciências Fisiológicas (DCF)

Profª. Elaine de Oliveiraelainedeoliveir@pq.cnpq.br

TIREÓIDETIREÓIDE

MorfologiaPeça Anatômica

Microscopia Óptica

Folículo tireoideano:unidade morfofuncional

Células C – Calcitonina

Paratireóides

MembranaMembranaApicalApical

TSHRTSHR

Golgi

RE

TgTg junçõesTTF-1TTF-1TTF-2TTF-2Pax-8Pax-8

FOLÍCULO TIREOIDEANO: Unidade funcionalFOLÍCULO TIREOIDEANO: Unidade funcional

BIOSSÍNTESE E SECREÇÃO DOS HORMÔNIOS TIREOIDEANOSBIOSSÍNTESE E SECREÇÃO DOS HORMÔNIOS TIREOIDEANOS

- Biossíntese- Biossíntese

NIS (Na+-I- co-transportador) Pendrina TPO (peroxidase) DuOX1, DuOX2 (NADPH-oxidase) Tireoglobulina DEHAL1, DEHAL1B, DEHAL1C (iodotirosina desalogenase) D1 e D2 (iodotironina desiodase)

Estrutura química dos hormônios tireóideosEstrutura química dos hormônios tireóideos

Ingestão recomendada de

iodo: 0,2 a 0,8 mg/dia

Metabolismo do Iodo

Simportador Na+/I-

O transporte de iodo é feito para o interior do folículo por uma proteína, que utiliza o gradiente do sódio, para transportar o iodo contra seu gradiente.

Tireoglobulina

• Alto peso molecular - dímero de 330 kDa (660 kDa), glicosilada.

• Contém múltiplos resíduos de tirosina.

• Regulação da transcrição do gene:– Tireotrofina - TTF1, TTF2, Pax 8

Tg mRNA

5’ 3’

Pax 8 TTF-1 TTF-2 UFA

Colóide

Citoplasma

TPOTPO

TirTirTirTir

TirTir

TirTir

II--

TgTg

tireoglobulinatireoglobulina

DITDITTT44

MITMIT

TgTg

TT33

MembranaMembranaapicalapical

I- I- PENDRINAPENDRINA

HH22OO22OO22

NADPHNADPH NADPNADP++

DuOXDuOX

A TPO e o acoplamento de iodotirosinasA TPO e o acoplamento de iodotirosinas

NISNIS

exocitose

síntese

II--

glicose aminoácidos

II--

proteólise

T4T3

MIT DIT

endocitose

TgTg

44TT33 eTeT

membr. basal

membr. apical

colóide

D1 e D2

TgTg T4T3

MIT DIT

TPOH2O2DuOX

DEHAL

TSHRTSHR

Na+

Na+

K+

I-

ATPase

Na+

Cl -

I- + Tg T3/T4

PTU/MMIPTU/MMI(-)

TSH

AMPc

NIS

I-

TPO

Na+

colóide

Membranabasolateral

Membranaapical

(-)(-)

Secreção dos hormônios tireóideos

Transporte plasmáticos dos HTsProteínas carreadoras:

– TBG– TBPA ou TTR– Albumina

T4T40,04 % livre0,04 % livre

99,96 % ligado99,96 % ligado

T3T30,4 % livre0,4 % livre

99,6 % ligado99,6 % ligado

Transportadores teciduais de HTs

Bernal, 2005Jansen et al, 2007

Transportadores de ânions orgânicos (NTCP, OATP1)Transportadores de aminoácidos (MCT8, LAT)

NoradrenalinaFrioLeptina Galanina

somatostatinasomatostatinadopaminadopaminaTRHTRH

hipotálamo

hipófise

TT44

TT33

OpiáceosJejumNPYSibstância P

T4 T3

+

+

+

TSHTSH

tireóide

T4 T3

FIG, RIM, MUSC (D1)TAM, MUSC, COR (D2)

REGULAÇÃO DA FUNÇÃO TIREOIDENAREGULAÇÃO DA FUNÇÃO TIREOIDENA

Glicocorticóides IL-1, IL-6, TNF

EstrogênioEstrogênio+

Auto-regulação tireoideana: Efeito Wolff-ChaikoffAuto-regulação tireoideana: Efeito Wolff-Chaikoff

TT33

TT44

TgTgII--

HH22OO22OO22

II--endocitoseendocitose

AMPcAMPc

IXIX

TSHTSH

Metabolismo de hormônios tireóideos

Desiodativo Não-desiodativo

Características dos 3 Características dos 3 tipos de desiodasestipos de desiodases

Papel Fisiológico

Produção de T3 plasmática

TT44

D1

TT33 TT33 TT33

TT44TT33

Produção de T3 intra-celular e

plasmáticoTT44

D2

TT33 TT33

TT44

TT33

Inativação de T3

TT22

D3

TT33 TT33 TT33

FigadoTireóide

Rim

SNCHipófise MúsculoPlacenta

TAMTireóide

SNCPlacenta

Pele

Localização

Desiodação

20%

80%

Tireóide

Extra-tireóide D2

D1

Origem do T3

T4 T3

D1 ou D2D1 ou D2A Tireóide produz todo o T4

circulante e o T3 sérico se origina

principalmente da conversão

extratireoideana de T4

Mecanismo de ação Mecanismo de ação dos HTsdos HTs

ReceptoresReceptoreselementos responsivos elementos responsivos

co-repressores e co-ativadoresco-repressores e co-ativadores

Mecanismo de ação hormonal

• Ações genômicas – interação com receptor localizado no núcleo das células;

• Ações não genômicas – representadas por efeito muito rápidos que não correspondem a modificação na transcrição gênica.

RReceptores nucleareseceptores nucleares

NR

HRE Pol II

Target gene

mRNA ProteinNR

H

O TR é uma proteína nuclear, firmemente aderida a cromatina (atua como regulador de transcrição)

Desiodase 10,5%

forma livre

0,02% forma livre

•Difusão •Transportadores de ânions orgânicos (OATP; NTCP)•Transportadores de aminoácidos (MCT)

NTCP- polipeptídio cotransportador Na+/taurocolatoOATP- polipeptídio transportador de ânion orgânicoMCT- transportador de monocarboxilatos

- Coração, SNC, MúscFíg, TAM

Distribuição tecidualDistribuição tecidual

- Não liga T3

- Fígado, rim, SNC, TAM

- Hipófise, hipotalamo

Isoformas do TRs

Mecanismos de ação dos hormônios tireóideos:

TR1, 2, 3 : aparecimento precoce durante o desenvolvimento

TR1, 2, 3 : aparecimento tardio durante o desenvolvimento

monômeros, homodímeros, heterodímeros

Receptores HT Ligação ao DNA

Ligação ao T3

Sítios

TR alfa 1 e alfa 2 Epitélio intestinal delgado, pulmões, durante estágios precoces do desenvolvimento TR alfa 1 ++ + Músculo esquelético, coração e tecido adiposo

TR alfa 2 + - Cérebro

TR beta 1 ++ + Fígado e rinsMenor proporção em: músculo estriado e cérebro

TR beta 2 ++ + Hipotálamo e hipófise

Barra e col., Arq Br Endocrinol Meta, 2004

Positivamente NegativamenteSíntese de AG (ácido graxo sintase)D1Enzima málicaEnzima lipogênica spot 14fosfoenolpiruvato carboxiquinasemGPDMiosina (cadeia pesada alfa)GHUCP1Mielina básica

Receptor de EGFMHC β PRL TSH α e β TRH desiodade tipo 2

GENES REGULADOS PELO TRIIODOTIRONINA (T3)

Efeitos biológicos dos HTsEfeitos biológicos dos HTs

Controle do crescimento e diferenciação celular

Manutenção do metabolismo energético

Mecanismo de Ação Hormonal

Ações não genômicas

• Aumento da captação de aminoácidos e glicose;

• Rápido aumento da atividade das calmodulinas e transportadores iônicos (Na/H, canais Na+ e Ca+2ATPase) em miócitos e cardiomiócitos;

• Aumento do consumo de O2 mitocondrial

• estabilização do mRNA da enzima málica e do GH

• Demonstração em células isoladas ativação de vias intracelulares

Migração Síntese proteícaApoptoseDiferenciaçãoProliferação

Receptor Integrina (Receptor Integrina (VV3)3)

Vias:PKCPI3K/AKTMAPK

Angiogênese

Aves e mamíferosT3

1. CRESCIMENTO2. DESENVOLVIMENTO3. REGULAÇÃO DA TAXA

METABÓLICA4. DIFERENCIAÇÃO

MAIORIA DOS EFEITOS DOS HTs SÃO “PERMISSIVOS”:

PROMOVEM SINTESE DE PROTEÍNAS QUE SÃO

REGULADAS AGUDAMENTE POR OUTROS HORMÔNIOS

CRESCIMENTO E DESENVOLVIMENTO

NECESSÁRIOS PARA:

DESENVOLVIMENTO NEURAL

(DIFERENCIAÇÃO CELULAR - SNC)

CRESCIMENTO ÓSSEO (GH)

SISTÊMICAS

AUMENTAM:

TAXA METABÓLICA BASAL

TEMPERATURA CORPORAL

DÉBITO CARDÍACO/ TAQUICARDIA

MOBILIZAÇÃO DOS ESTOQUES DE ENERGIA

• Desenvolvimento do SNC :diferenciação terminal - arborização, sinaptogênese, mielinização

• Maturação óssea :síntese de OHprolina, osteocalcina, fosfatase alcalina

• Maturação pulmonar :síntese e secreção do surfactante

Vida Intra-uterina

• Complementação da maturação neuronal

• Maturação óssea

• Crescimento ( GH e receptor de GH)

Vida Pós-natal

metabolismo oxidativo basal (termogênese obrigatória)• Ativa a termogênese facultativa

Vida Pós-natal

consumo de oxigênio: - Aumenta no, tamanho e atividade das mitocôndrias - Acelera turnover de ATP - Estimula os ciclos iônicos (Na+-K+-ATPase, Ca2+ATPase) 5% do efeito termogênico- Estimula ciclos de substratos (ptns, glicogênio e triglicerídeos) 25% do efeito termogênico - Estimula UCPs

UCP1- TAM

UCP2- Fígado, TAM, células B pancreáticas

UCP3- músculos estriados (humanos exclusivamente), TAM

Síntese de ATPSíntese de ATP

UCP – uncoupling protein

Inner mitochondrial membrane

Respiratory chain

HH++

ADPADP ATPATP

UCP1UCP1

HH++HH++

HH++HH++

HEATHEAT

Mecanismo de desacoplamento mitocondrial

Pecqueur et al., J Mol Med 79:48, 2001.

Ações dos HTAções dos HT

Taxa de Metabolismo BasalAtivação de ciclos celulares iônicos e de substratos

Na/K ATPase, Ca ATPase;Glicólise (tecidos excitáveis e rins); Lipólise e lipogênese (TA); gliconeogênese e glicogenólise (fígado);Contração e relaxamento muscular (sístoles, músculos

respiratórios, tônus, peristaltismo); síntese e degradação de proteínas; ciclo de Cori;Secreções exócrinas e anexas do TGI.

CCAALLOORR IIGGÊÊNNEESSEE

Sistema cardiovascular:

freqüência cardíaca força de contração do coração ( rec. -ADR, -MHC, Ca-ATPase)

Vasodilatação ( trocas gasosas e dos substratos energéticos)

Pressão arterial normal ( resistência periférica e débito cardíaco)

Sintese de acidos graxosLipóliseOxidação dos ácidos graxos

Lipogênese Lipólise

Metabolização do colesterol

Efeitos no Metabolismo Intermediário

Fígado

Tecido Adiposo

Metabolismo lipídico : lipólise e lipogênese síntese e degradação de

colesterol receptores hepáticos de LDL

Manutenção do status protéico

Metabolismo glicídico : absorção intestinal de glicose produção hepática de glicose GLUTs secreção de insulina via glicolítica

• Simpático-mimético : Amplifica a ação catecolaminérgica ( rec. -ADR em musculatura cardíaca, esquelética e adipócito)

• Hematopoiético : dissociação de O2 da hemoglobina

eritropoetina

• Pulmão : frequência respiratória

• Sistema muscular : síntese de proteínas estruturais velocidade da contração e relaxamento muscular

• sistema reprodutor :

homem mulher

HT (disfunção eréctil)

HT (reduz a libido)

HT (reduz libido)

HT (polimenorréia)

• TGI : peristaltismo e secreção de sucos digestivos

• Esqueleto : turn over ósseo

• Estimula :

- Absorção intestinal de ferro e vitaminas B6 e B12

- Conversão hepática de carotenos à vitamina A

- Vigília, fome, memória e aprendizado

- Turn over metabólico de vários hormônios e fármacos

Fatores que afetam a função tireóidea

- Desnutrição- Doenças crônicas (Diabetes mellitus, câncer, nefropatias)- Frio- Estresse- Programação metabólica

Tecido alvo Função Ação fisiológica

Músculo esquelético e TAM

Metabolismo Termogênese obrigatória e facultativa

Coração CronotropismoInotropismo

Beta-receptoresAumento das miosinas e serca

Sistema nervoso Desenvolvimento Maturação normal

Osso Desenvolvimento e remodelação

Crescimento normal e maturaçãoSíntese e reabsorção óssea

Tecido Adiposo Diferenciação e catabolismo

Pré-adipócito e lipogênese

Ácidos graxos Metabolismo Síntese e degradação colesterol; receptores LDL-col

Proteínas Metabolismo Síntese e proteólise

Carboidratos Metabolismo Glicogenólise; gliconeogênse; captação de glicose