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Desenvolvimento de Medicamentos Antivirais

Florianópolis, 26.09.2017

Jaime A. Rabi, Ph.D.jrabi@microbiologica.ind.brwww.microbiologica.ind.br

Década de ‘90: antirretrovirais. “AZT brasileiro”.Processo industrial para a síntese de nucleosídeos antirretrovirais (AZT e d4T)

e subproduto observado no aumento de escala (“Dímero”)

Rota sintética para a obtenção da Lamivudina o primeiro L-nucleosídeo aprovado pelo FDA

• A MB tinha estabelecido uma competência incontestável em síntese industrial de nucleosídeos.

• Projeto Lamivudina foi nossa última grande empreitada antes de vigorar a lei de patentes. Veículo eficaz para reforçar estruturalmente a MB, particularmente na área de P&D.

• Introdução de soluções sintéticas inéditas para controle de quiralidade e robustez do processo.

• Processo de aprendizado inesquecível que marcou o rumo da MB nos anos seguintes.

• A MB desenvolveu procedimentos sintéticos e analíticos, além das substâncias relacionadas, fundamentais para definer a especificação de princípios farmacêuticos ativos.

• Importante frisar que a MB manteve um investimento em P&D desproporcional ao seu tamanho e faturamento, após a queda dos preços dos IFAs.

• Apoiou reuniões científicas nacionais e internacionais especializadas. Seus pesquisadores participaram de congressos e encontros que marcaram definitivamente o caminho da empresa pela inovação e pela qualidade.

O desenvolvimento do projeto dos antirretrovirais deu a MB a oportunidade de

Transitar

Da engenharia reversa para a inovação, e

Do controle de qualidade para a garantia da qualidade.

O Nosso esforço teve um impacto positivo na criação do Programa Nacional de AIDS, e

Abriu o caminho para o reconhecimento e inserção internacional.

Há exatamente 20 anos, em um mês, a Microbiológica é convidada para discutir a incorporação de uma empresa de invenção de novos antivirais fundamentados na química e biologia de ácidos nucleicos: nasce a PHARMASSET.

A Microbiológicacontribuindoestrategicamentecom tecnologia de processos de sínteseQuímica, efazendo parte do Conselho Diretor da Pharmasset (Jaime Rabi).

Simultaneamente à incorporação da Pharmasset em Atlanta, foi incorporada, em Boston, a Novirio, também objetivando a criação de antivirais fundamentados em ácidos nucleicos. Em 1999 a MB iniciou uma aliança estratégica com a Novirio (agora Idenix (IDIX) que resultou no desenvolvimento da Telbivudina (LdT) e da Valtorcitabina (3’-O-valil-2’-deoxi-L-citidina), ambas específicas contra o vírus da hepB.

A MB inventou e obteve a patente para a síntese em escala industrial de ambos nucleosídeos(IFAs):(Jaime A. Rabi, Methods of Manufacture of 2’-deoxy-Beta-L-nucleosides, US # 7.582.748, 2009)

A MB foi responsável pelo conteúdo do CMC (Chemical and Manufacture Control), parte do “INDA”, apresentado ao FDA para iniciar os ensaios clínicos.

Fabricamos Ca. 100 Kg de LdT para ensaios toxicológicos e mais de 200 Kg do açúcar ativado (cloreto) que foi exportado (USA e Irlanda com transferência de tecnologia) para a fabricação GMP da LdT para ensaios clínicos.

LdT está no mercado desde 2006 e está sendo comercializada com o nome de Tizeka pela Novartis.

Os próximos slides resumem as contribuições da Microbiológica.

L-Nucleosídeos específicos contra o vírus da hepB.

L-Timidina

L-Nucleosídeos específicos contra o vírus da hepB.

Valepcitabina

Ainda sobre nucleosídeos antihepB, a Microbiológica desenvolveu um procedimento sintético para o ENTECAVIR

Entecavir, um nucleosídeo carbocíclico, é objeto de uma PDP com a FUNED. Tecnologias química e farmacêutica já desenvolvidas, bioequivalência aprovada.Aguardamos registro da Anvisa para este fim de ano/primeiro trimestre de 2018.

Incidência cumulativa de resistência (mutações) do vírus da hepB.

Com a Pharmasset participamos ativamente no desenvolvimento do D-d4FC (HIV), racivir - uma mistura racêmica de emtricitabine, (-)FTC) e seu enantiômero dextrorrotatório, (+)BCH189 – e

PSI 6130 que deu origem à mericitabina, PSI 7128, licenciada para Roche e, eventualmenteevoluída para o nucleotídeo PSI 7977 (sofosbuvir, GS 7977, antiHepC). Neste último caso, nossa contribuição consistiu no fornecimento de flúoraçúcares de estereoquímica bem estabelecida e

nas discussões para produzir os nucleosídeos correspondentes.

SOFOSBUVIR

Uma observação crítica

A evolução terapêutica da hepC

Terapias curativas de ação direta contra o vírus da hepC

Sofosbuvir:

Inibe o vírus da Zika em várias culturas de células.

Carolina Q. Sacramento, Gabrielle R. De Melo e Thiago Moreno de Souza.

Protege os microcérebros contra o efeito destrutivo do vírus da Zika.

Amilcar Tanuri, et al.,

Novas moléculas ativas: ZIKAV, DENGUEV, FEBRE AMARELA.

Consórcio BMKDesenvolvimento no Brasil de uma plataforma terapêutica para a

cura da hepC. Cooperação com a Fiocruz.PDPs apresentadas: Sofosbuvir, Daclatasvir e Simeprevir.

Desenvolver coquetéis (ou co-packs) em doses fixas pangenotipicos com SVR <12 semanas

Sofosbuvir, em fase de conclusão. Registro ANVISA previsão inicio de 2018.

Algumas reflexões para a discussão da interação Universidade-Empresa

1. Focar em problema RELEVANTE ainda não resolvido

2. Velocidade para estabelecer a LIDERANÇA de um NOVO PARADIGMA

3. Qualidade para atender exigências REGULATÓRIAS

4. Ter certeza que a solução encontrada atende plenamente as necessidades do mercado

5. Desenvolver continuamente as competências essenciais: fronteira do conhecimento: científico e tecnológico.