Doença Inflamatória Intestinal: Novas perspetivas de...

Doença Inflamatória Intestinal: Novas perspetivas de tratamento

João Pereira da Silva

Serviço de Gastroenterologia

Instituto Português de Oncologia de Lisboa, EPE

Declaração de Interesses

• Apoio Congressos: MSD, Falk Pharma, Pharmakern, Abbvie.

• Advisory Boards: Abbvie

Sumário

• Doença Inflamatória Intestinal: Situação Actual

• Novas Perspectivas:

1. Novas Estratégias Terapêuticas;

2. Novos Objetivos Terapêuticos;

3. Novos fármacos.

Caso Clínico: Introdução

• PAB, sexo masculino, 52 A. Jurista, casado.

• Tabagismo 15 UMA, até há 2 A. Sem história familiar de DII ou CCR.

• Diarreia crónica e supuração perianal com início em 2011.

19/1/2012

Hemoglobina (g/dL) 11,1

Leucocitos 8130

Plaquetas 540.000

PCR (mg/dL) 3,44

Coproculturas Negativas

Toxina Cdiff Negativa

Serologia VIH Negativa

Teste Mantoux Positivo (16 mm)

Caso Clínico: Introdução

Caso Clínico: Introdução

Diagnóstico ?

Doença Inflamatória Intestinal

• Duas entidades distintas: Doença de Crohn e Colite Ulcerosa

• Doença Autoimune de etiologia ainda não esclarecida.

• Incidência: 2ª - 3ª década. Prevalência: 0,3- 0,5 % população.

• Doença Crónica, períodos agudização e remissão.

• Incapacidade significativa.

Doença Inflamatória Intestinal: Fisiopatologia

Baumgart D, Lancet 2007

1. Aumento permeabilidade mucosa2. Alteração imunidade inata intra-celular (NOD)3. Reconhecimento inadequado pelas célulasdendríticas4. Indução de resposta imune (Th-1, Th-17: DCTh2: CU)

12

3

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Doença Inflamatória Intestinal: Fisiopatologia

Baumgart D, Lancet 2007

5: Produção IL pro-inflamatórias pelos linfócitos activados.6: Recrutamento de linfócitos e monócitos por adesão ao endotélio (VCAM, ICAM, integrinas)

5

6

Doença Inflamatória Intestinal: Introdução

Doença de Crohn

• Atingimento de qqsegmento tubo digestivo

• Envolvimento descontínuo

• Fenotipos inflamatório, estenosante e penetrante.

• Atingimento perianal (fissuras, fístulas)

Colite Ulcerosa

• Atingimento exclusivo cólon

• Envolvimento contínuo, do rectoproximalmente

• Sem manifestações penetrantes ou doença perianal complexa.

Doença Inflamatória Intestinal: Introdução

Doença de Crohn Colite Ulcerosa

Caso Clínico

• Doença de Crohn?

• Colite Ulcerosa?

• Doença de refluxo entero-gástrica grave?

• Úlceras varicosas digestivas?

Caso Clínico

• Doença de Crohn?

• Colite Ulcerosa?

• Doença de refluxo entero-gástrica grave?

• Úlceras varicosas digestivas?

Terapêutica?

Temas a abordar pelos próximos oradores

Terapêutica: Introdução

• Corticóides• Salicilatos (sulfassalazina, messalamina)• Imunossupressores (azatioprina, 6-mercaptopurina)• Anticorpos monoclonais: Anti-TNF

Terapêutica: Introdução

• Corticóides• Salicilatos (sulfassalazina, messalamina)• Imunossupressores (azatioprina, 6-mercaptopurina)• Anticorpos monoclonais: Anti-TNF

Doença Activa

Tx Indução

Remissão Clínica Remissão Clínica

Tx Manutenção

Terapêutica: Corticóides

Colite Ulcerosa Doença Crohn

Indução ++ ++

Remissão -- --

Terapêutica: Corticóides

Colite Ulcerosa Doença Crohn

Indução ++ ++

Remissão -- --

• Resposta clínica rápida

• Eficaz na DC e CU

• Formulação com menos efeitos secundários (budesonido)

Terapêutica: Corticóides

• Efeitos secundários ↑ ↑ ↑

• Risco infeções

• Sem benefício na manutenção remissão

Colite Ulcerosa Doença Crohn

Indução ++ ++

Remissão -- --

• Resposta clínica rápida

• Eficaz na DC e CU

• Formulação com menos efeitos secundários (budesonido)

Terapêutica: Salicilatos

Colite Ulcerosa Doença Crohn

Indução ++ -

Remissão ++ -

Terapêutica: Salicilatos

• Disponíveis em formas PO e PR

• Segurança

Colite Ulcerosa Doença Crohn

Indução ++ -

Remissão ++ -

Terapêutica: Salicilatos

• Disponíveis em formas PO e PR

• Segurança

• Indicada apenas na CU ligeira a moderada .

Colite Ulcerosa Doença Crohn

Indução ++ -

Remissão ++ -

Imunossupressores: Azatioprina, 6-MP

Colite Ulcerosa Doença Crohn

Indução -- --

Remissão ++ ++

Imunossupressores: Azatioprina, 6-MP

• Eficácia longo prazo na manutenção remissão.

• Custo.

Colite Ulcerosa Doença Crohn

Indução -- --

Remissão ++ ++

• Eficácia longo prazo na manutenção remissão.

• Custo.

• Ineficaz na indução da resposta.

• Toxicidade hematológica, hepática, PA.

• Risco ↑ infeções virais.

Colite Ulcerosa Doença Crohn

Indução -- --

Remissão ++ ++

Imunossupressores: Azatioprina, 6-MP

Terapêutica: Anticorpos anti-TNF

• Infliximab: Acquimérico, EV.

• Adalimumab: Achumanizado, SC.

• Certolizumab: Achumanizado pegilado, SC.

• Golimumab: Achumanizado, SC (só na CU). Nielsen O, NEJM 2013

Terapêutica: Anticorpos-anti-TNFColite Ulcerosa Doença Crohn

Indução +++ +++

Remissão ++ ++

Terapêutica: Anticorpos-anti-TNF

• Elevada eficácia na indução e manutenção de DC e CU

• Eficaz no manejo de formas graves de DII: doença perianal, CU grave/fulminante.

Colite Ulcerosa Doença Crohn

Indução +++ +++

Remissão ++ ++

Terapêutica: Anticorpos-anti-TNF

• Elevada eficácia na indução e manutenção de DC e CU

• Eficaz no manejo de formas graves de DII: doença perianal, CU grave/fulminante.

• Perda de resposta a médio prazo (< 50 % em remissão após 12 M → Formação Acanti-fármaco).

• Infeções (tuberculose, outras)

• Risco reações infusionais

Colite Ulcerosa Doença Crohn

Indução +++ +++

Remissão ++ ++

Caso Clínico

• Fev/2012: Prednisolona60 mg/dia + azatioprina50 mg/dia + isoniazida(Tuberculose latente).

Caso Clínico

• Fev/2012: Prednisolona60 mg/dia + azatioprina50 mg/dia + isoniazida(Tuberculose latente).

Melhoria clínica, ↓ PCR

Caso Clínico

• Fev/2012: Prednisolona60 mg/dia + azatioprina50 mg/dia + isoniazida(Tuberculose latente).

Melhoria clínica, ↓ PCR

• Abril/2012: Toxicidade hepática á AZA; ↑ Actividade e PCR prednisolona < 30 mg/dia

Caso Clínico

• Fev/2012: Prednisolona60 mg/dia + azatioprina50 mg/dia + isoniazida(Tuberculose latente).

Melhoria clínica, ↓ PCR

• Abril/2012: Toxicidade hepática á AZA; ↑ Actividade e PCR prednisolona < 30 mg/dia

• Maio/2012: STOP AzatioprinaIndução com infliximab 5

mg/kg + MTX 15 mg/semana IM

Remissão clínica, CDAI < 150, PCR 0,7

Terapêutica: Estratégia convencional

Ordás I, Gut 2011

Terapêutica: Estratégia convencional

Ordás I, Gut 2011

Terapêutica: Estratégia convencional

Ordás I, Gut 2011

Anti-TNF tx inicial? IFX + AZA ou só IFX ?

Todos os doentes?

Terapêutica: Alternativas Terapêuticas

Ordás I, Gut 2011

Terapêutica: Alternativas Terapêuticas

Ordás I, Gut 2011

Step-up vs top-down

RCT, N= 133, DC não tratada. IFX (3 infusões) + AZA vs Corticoides → AZA → IFX

D´Haens, Lancet 2008

Terapêutica combinada vsmonoterapia

RCT, N= 508, DC moderada/graveAZA vs IFX vs IFX + AZA

Colombel JF, NEJM 2011

Estratificação de Risco

Estratificação de Risco

Estratificação de Risco

Estratificação de risco

Factores risco para curso agressivo:

• Idade < 40 anos ao diagnóstico (OR 2,1)

• Doença Perianal (OR 1,8)

• Necessidade corticoides 1º ano doença (OR 3,1)

Beaugerie L, Gastroenterology 2007

Estratificação de risco

Factores risco para curso agressivo:

• Idade < 40 anos ao diagnóstico (OR 2,1)

• Doença Perianal (OR 1,8)

• Necessidade corticoides 1º ano doença (OR 3,1)

Beaugerie L, Gastroenterology 2007

Estratificação de Risco

• Outros factores clínicos: Perda peso, tabagismo, doença extensa delgado, atingimento tubo digestivo alto.

• Factores genéticos: Mutação NOD2/CARD15, largo etc…

• Factores serológicos: ASCA +, OmpC +, Cbir2 +, ALCA+, etc…

• Gravidade das lesões endoscópicas

Caso Clínico

• Doença Perianal, corticoides no 1º ano, atingimento do tubo digestivo alto.

• Corticodependência

• Lesões endoscópicas graves

Caso Clínico

• Remissão clínica mantida. 3-11-2014

Hemoglobina (mg/dL) 15,4

PCR (mg/dL) 0,65

Caso Clínico

• Remissão clínica mantida. 3-11-2014

Hemoglobina (mg/dL) 15,4

PCR (mg/dL) 0,65

Caso Clínico

• Remissão clínica mantida. 3-11-2014

Hemoglobina (mg/dL) 15,4

PCR (mg/dL) 0,65

Optimização da terapêutica

AZA: 2,0-2,5 mg/kg/dia.IFX: 5-10 mg/kgADA: 40 mg

Variabilidade marcada na biodisponibilidade…

Níveis séricos de Anti-TNF

• Correlação significativa com a resposta à indução e duração de resposta.

Karmiris K, Gastroenterology 2009

Presença de Anticorpos neutralizantes

• Anticorpos formados contra o fármaco (ATI= antibodies to infliximab);

• Presença associada a perda de resposta e reações infusionais.

Ben-Horin S, Gut 2014

ATI e imunossupressão combinada

Ben-Horin, Gut 2014

Terapêutica dirigida por níveis de Anti-TNF

Vermiere S, Gut 2013

Vermiere S, Gut 2013

Objeticos Terapêuticos: Remissão Clínica vs …

• Remissão Clínica = Scores Clínicos

DC: CDAI

CU: Score Mayo

Doença perfurante: PDAI

Largo etc

Harvey-Bradshaw, Powell-Tuck,

Baron, UCDAI,…

Objeticos Terapêuticos: Remissão Clínica vs …

• Remissão Clínica = Scores Clínicos

DC: CDAI

CU: Score Mayo

Doença perfurante: PDAI

Largo etc

Harvey-Bradshaw, Powell-Tuck,

Baron, UCDAI,…

Objeticos Terapêuticos: Remissão Clínica vs …

• Remissão Clínica = Scores Clínicos

DC: CDAI

CU: Score Mayo

Doença perfurante: PDAI

Largo etc

Harvey-Bradshaw, Powell-Tuck,

Baron, UCDAI,…

Cicatrização Mucosa

Variável independente associada a:

• Menos agudizações;

• Menos internamentos;

• Menos cirurgias/ostomias;

• Melhor QoL;

• Menor incidência neoplasias.

Cicatrização mucosa ≠ Remissão Clínica

Estudo SONIC:

• 47 % dos doentes com remissão clínica apresentavam lesões endoscópicas (26 S)

• 50 % dos doentes com cicatrização da mucosa apresentavam CDAI > 150 (26 S) Peyrin-Biroulet L, Gut 2014

Cicatrização mucosa ≠ Remissão Clínica

Estudo SONIC:

• 47 % dos doentes com remissão clínica apresentavam lesões endoscópicas (26 S)

• 50 % dos doentes com cicatrização da mucosa apresentavam CDAI > 150 (26 S) Peyrin-Biroulet L, Gut 2014

Novos Fármacos

Baumgart D, Lancet 2007

Novos Fármacos

Baumgart D, Lancet 2007

1. Aumento permeabilidade mucosa2. Alteração imunidade inata intra-celular (NOD)POTENCIAÇÃO IMUNIDADE INATA (G-CSF, GM-CSF)3. Reconhecimento inadequado pelas célulasdendríticas4. Indução de resposta imune (Th-1, Th-17: DCTh2: CU)IMUNOMODULAÇÃO (VISILIZUMAB, RITUXIMAB, ABATACEPT)

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Novos fármacos

Baumgart D, Lancet 2007

Novos fármacos

Baumgart D, Lancet 2007

5: Produção IL pro-inflamatórias pelos linfócitos activados.ANTICORPOS ANTI-IL (anti-TNF, anti-IL12, anti-IL23, anti-IL2, etc)6: Recrutamento de linfócitos e monócitos por adesão ao endotélio (VCAM, ICAM, integrinas)ANTICORPOS ANTI-INTEGRINA, ANTI-CCR9.

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Danese S, Gut 2013

Danese S, Gut 2013

Considerações finais

Considerações finais

• Terapêutica combinada e personalizada (estratificação clínica/serológica/genética).

• Individualizada (níveis séricos)

Alteração da história natural da doença

Obrigado pela vossa atenção

Médico Doente