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Estado da arte da

fisiopatologia da IRA na sepse

e como minimizá-la

Lúcia Andrade

Professora Associada

Disciplina de Nefrologia FMUSP

Hospital das Clínicas FMUSP

Jovem, 23 anos

Acidente de moto, com queda da ponte

estaida.

Atendimento “Águia”

Encaminhada ao HC.

Fonte: Estado de São Paulo

Fotos cedidas por Dr. Adilson Costa Rodrigues Jr.

Médico assistente da Disciplina de Cirurgia Geral da FMUSP

Fotos cedidas por Dr. Adilson Costa Rodrigues Jr.

Médico assistente da Disciplina de Cirurgia Geral da FMUSP

CAUSAS MAIS COMUNS DE IRA NA UTI

> 50% das IRAs na UTI (Hospital das Clínicas FMUSP) são

decorrentes de sepsis

Principal causa de óbito em UTI

Adaptado

Adaptado de Buras JA et al. Nat Rev Drug Discov. 2005 Oct;4(10):854-65.

Modelo

Experimental

incisão abdominal,

localização do ceco,

perfuração (2x) e exposição de material fecal,

reposição com soro fisiológico e antibiótico terapia (imipenem 14 mg/Kg)

Fisiopatologia da Sepse

EMERGENCY RESPONSES CAN BE

DANGEROUS

Alterações renais na sepse

Tubular

Interstício

Alterações de macrohemodinâmica

Hemodinâmica glomerular

Disfunção endotelial

Inflamação

Resposta Imune

Disfunção mitocondrial

Stress oxidativo

Circulação renal

Perda da autoregulação renal

Hipotensão-choque

Endotoxemia – perda da capacidade celular de

utilizar O2

Modelos de aumento do FPR/diminuição FPR

(depende do modelo, do tempo após indução

da sepse)

Heterogeneidade na distribuição do fluxo

cortical e medular

Azul: fluxo contínuo

Laranja: sem fluxo

Capilares

peritubulares

Kidney Endothelial Dysfunction: Ischemia, Localized Infections and Sepsis. Contrib Nephrol. 2011, vol 174, pp. 108–118

apoptose

Apoptose e

infiltração

leucocitária

pericapilar

Trombo arteríola aferente e capilar glomerular

endotélio

Disfunção microvascular

isquemia

Edema

Congestão

Dim. Fluxo microvascular

Hipóxia

Lesão celular

Inflamação

Interleucinas

Ativação de PMN

Moléculas de adesão

(P-selectina)

Aumento de permeabilidade

Interação leucócitos-

endotélio

Aumento endotelina

Diminuição de e-NOS

Perda propriedades

anti-trombogências

Trombose

microvascular

London NR et al. Sci Transl Med.2010 ; 2(23):23ra19

Metabolismo lipídico e sepse

Aumento dos triglicérides (sepse humana);

Colesterol total diminuído (redução do HDL);

Diminuição da apoA1;

Lipoproteinas (principalmente HDL) se ligam ao LPS;

Animais transgênicos que expressam ApoA1 levando a aumento de 2X HDL, apresentam menor níveis de citoquinas e tem melhor sobrevida após indução de sepse;

ApoE – efeito imunomodulatório;

Pacientes com baixo HDL tem além das complicações da aterosclerose, aumento do risco para infecções e neoplasias.

Níveis baixos de HDL fator preditivo para sepse

Apolipoproteína A1:

4F peptídeo

Apolipoproteína na sepse

Apolipoproteína na sepse

Apolipoproteína na sepse

Apolipoproteína na sepse

Análise Análise : :

RT= RT= D D FC FC / / D D PA PA

RB= RB= D D FC FC / / D D PA PA

Baroreflexo Baroreflexo - - fenilefrina fenilefrina (0,25-0.5 m g)

Baroreflexo Baroreflexo - - nitrorussiato nitrorussiato de de sódio sódio (0,5-1.0

P A Basal

Sodium Nitroprusside

Phenyleprine

m g)

P A Mínima

P A Basal

P A Máxima

Sensibilidade Barorreflexa

Medidas de função cardíaca através do ecocardiograma

Pressão diastólica inicial

Pressão diastólica final

Pressão Diastólica Final do VE

PDF

Apolipoproteína na sepse

Eritropoetina e sepse

Adaptado de Brines M et al. J Intern Med. 2008 Nov;264(5):405-32

Ação da eritropoetina

Propriedades:

1. Anti-apoptótica

2. Aumento de proliferação de células progenitoras

EPO: eritropoietina

CERA: ativador contínuo do receptor da EPO

El-Achkar TM, et al. Am J Physiol Renal Physiol 2006 May;290(5):F1034-43.

Grinevich V, et al KI 2004 Jan;65(1):54-62

Olesen ET et al. NDT 2009 Aug;24 (8):2338-49

expressão de TLR4 em túbulos renais

Ativação de NFB

interleucinas e iNOS

expressão de receptores V2 e AQP2 expressão de NKCC2

EPO e sepse

EPO e sepse

CERA e sepse

CERA e sepse

SBE

Controle Sepse Sepse + CERA-4

-3

-2

-1

0

mm

ol/L

CERA reduz níveis de lactato na sepse

O receptor da eritropoetina

Adaptado de Walrafen P, et al. Blood. 2005 Jan 15;105(2): 600-8.

Mecânica Pulmonar

Clearance de fluido alveolar

Sepse

Transporte de íons e de água no pulmão

Am J Physiol Renal Physiol 292: F586-F592, 2007

Transporte de fluído no epitélio alveolar:

Sepsis

Dickie AJ et al, Pediatric Research, 48:304-310, 2000

Clearance alveolar:

Síndrome da Angústia Respiratória do Adulto

Leptospirose: pulmão modelo em hamsters

Am J Physiol Renal Physiol 292: F586-F592, 2007

Sepse e Klotho

IRA DRC

Hu, MG et al. NDT. 2012;27(7):2650-2657.

Sepse e Klotho

Urinary Volume

Sham KL+/+ CLP Kl+/+ Sham Kl +/- CLP Kl +/-0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5

4.0

4.5

5.0

a,b,c

c

ml/

day

Urea

Sham KL+/+ CLP Kl+/+ Sham Kl +/- CLP Kl +/-0

20

40

60

80

100 a,b,c

b,c

mg

/dl

ASN, 2013

Sepse e Klotho

Lactate

Sham KL+/+ CLP Kl+/+ Sham Kl +/- CLP Kl +/-0

20

40

60

80

100

mg

/dl

a,b,c

ALT

Sham KL+/+ CLP Kl+/+ Sham Kl +/- CLP Kl +/-0

25

50

75

100

125

150

IU/l

a,b,c

ASN, 2013

Sham ++ Sepses ++ Sham +- Sepses +-

Sham ++ Sepses ++ Sham +- Sepses +-

Sepse e Klotho

ASN, 2013

Serum Cytokines

ASN, 2013

Sepse e Klotho

c

Electrophoretic mobility shift assay (EMSA): NFKβ

ASN, 2013

Sepse e célula-tronco

Sepse e célula-tronco

Sepse e célula-tronco

Sepse e célula-tronco

Sepse e célula-tronco

Sepse e célula-tronco

Sepse e célula-tronco

Injúria renal aguda

Clínica Modelo animal

Intervenção

Creatinina Marcador ruim de função renal na sepse

J Am Soc Nephrol 2009, 20: 1217-1221.

Para o paciente o que pode ser feito?

Antibiótico!!!! (início imediato, culturas);

Dose de Antibiótico; intervalo; tempo de administração

Controle rigoroso de infecção hospitalar;

Uso de expansão com cristalóide no início da sepse (1A);

Evitar sobrecarga de volume: aumento da mortalidade;

Inotrópicos;

Ventilação mecânica protetora;

Diálise precoce e quantidade de diálise*

Obrigada!