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Genes & Drogas
PONTIFÍCIA UNIVERSIDADE CATÓLICA DE GOIÁS
DEPARTAMENTO DE MEDICINA
GENÉTICA CLÍNICA
Dr. Cláudio C Silva
Módulo VI
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INTRODUÇÃO
A individualidade promove uma
variabilidade de resposta às
drogas
MEDICINA INDIVIDUALIZADA
Tipo de Droga
Dose
Segurança
Eficácia
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INTRODUÇÃO
Farmacogenética
Farmacodinâmica Farmacocinética
Variabilidade na eficácia ou toxicidade
Alvos do medicamento
Transportadores Enzimas metabolizadoras
Dinâmica dasdrogas
Bioquímicos&
Fisiológicos
Mecanismo de AçãoEficácia
Segurança
AbsorçãoDistribuiçãoMetabolismoEliminação
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INTRODUÇÃO
Dados Importantes
2 milhões de hospitalizações e 100.000 mortes por ano por causa de Reações Adversas a Medicamentos (RAMs)
4% de medicamentos retirados do mercado devido a RAMs
25% a 80% - Taxa de Eficácia
20% de falha nas terapias mais efetivas
30% a 40% de pessoas que tomam antidepressivos não respondem adequadamente ao tratamento inicial
Nos EUA
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INTRODUÇÃO
Área da farmacologia clínica que
estuda as bases genéticas das
variações individuais nas respostas a
tratamentos farmacológicos.
Farmacogenética
Genômica
Biotecnologia
FarmacogenômicaFarmacogenômica
identificar genes relevantes na
susceptibilidade às doenças e a
atuação dos fármacos, assim como a
descoberta de novos alvos
terapêuticos.
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POLIMORFISMOS GENÉTICOS
Variações nas seqüências de DNA que ocorrem na população geral de forma estável
Freqüência de 1% ou superior (1 a cada 1.250 pb)
Deleções, mutações, substituições de base única (SNP - 90%) ou variações no número de seqüências repetidas
Podem afetar a seqüência de aminoácidos da proteína e alterar a função da mesma
Podem alterar a expressão e/ou a atividade de sítios de ligação de medicamentos
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POLIMORFISMOS GENÉTICOSQUE AFETAM O METABOLISMO
Codificam enzimas que:
Convertem os medicamentos em metabólitos
mais ou menos solúveis
Convertem os pró-fármacos em compostos
terapêuticos ativos ou mesmos formam
metabólitos tóxicos
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POLIMORFISMOS GENÉTICOSQUE AFETAM O METABOLISMO
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POLIMORFISMOS GENÉTICOSQUE AFETAM O METABOLISMO
Genes que codificam enzimas que participam do metabolismo podem
afetar as reações de Fase I
Fase I:
Oxidação
Redução
Hidrólise
Exemplos: Enzimas p450 (metabolismo oxidativo) – Há mais de 30 famílias CYP
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POLIMORFISMOS GENÉTICOSQUE AFETAM O METABOLISMO
Polimorfismo nos Genes do Citocromo p450envolvidos com Reações Adversas aos Medicamentos
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POLIMORFISMOS GENÉTICOSQUE AFETAM O METABOLISMO
Genes que codificam enzimas que participam do metabolismo podem
afetar as reações de Fase II
Fase II:
Conjugação
Acetilação
Glucoronidação
Sulfatação
Metilação
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POLIMORFISMOS GENÉTICOSQUE AFETAM O METABOLISMO
Exemplos de drogas que afetamAs Reações de Fase II
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POLIMORFISMOS GENÉTICOSTRATAMENTO COM VARFARINA
Varfarina: Anticoagulante (Prevenção de eventos tromboembólicos) Uso
monitorado pelo tempo de protrombina (baixa faixa terapêutica e riscos de complicações)
- Grande variabilidade na resposta terapêutica (adesão ao tratamento,
doenças sistêmicas, interações medicamentosas, dieta, estágio da doença e
variações genéticas)
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POLIMORFISMOS GENÉTICOSTIOPURINA METILTRANSFERASE (TPMT)
TPMT: Importante papel quimioterápico em leucemias, doenças reumáticas,
transplantes de órgãos e doenças inflamatórias
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POLIMORFISMOS GENÉTICOSTIOPURINA METILTRANSFERASE (TPMT)
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POLIMORFISMOS GENÉTICOSTIOPURINA METILTRANSFERASE (TPMT)
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POLIMORFISMOS GENÉTICOSTRANSPORTADORES DE MEDICAMENTOS
Transporte de medicamentos pela membrana plasmática
- Células intestinais
- Células hepáticas
- Células renais
Absorção
Biodisponibilidade
Eliminação
Outro exemplo: Polimorfismo no éxon 26 (ABC1)
- Inibidores da Protease
Pacientes com genótipo 3435TT:
Aumento das células CD4
Redução da carga viral
Quando comparados a indivíduos 3435TC e 3435CC
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POLIMORFISMOS GENÉTICOSTRANSPORTADORES DE MEDICAMENTOS
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POLIMORFISMOS GENÉTICOSTRANSPORTADORES DE MEDICAMENTOS
COM GLICOPROTEÍNA
SEM GLICOPROTEÍNA
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POLIMORFISMOS GENÉTICOSRECEPTORES DE MEMBRANAS
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POLIMORFISMOS GENÉTICOSRECEPTORES DE MEMBRANAS
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POLIMORFISMOS GENÉTICOSRECEPTORES DE MEMBRANAS
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POLIMORFISMOS GENÉTICOSRECEPTORES DE MEMBRANAS
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PERSPECTIVAS
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PERSPECTIVAS
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