Genes & Drogas PONTIFÍCIA UNIVERSIDADE CATÓLICA DE GOIÁS DEPARTAMENTO DE MEDICINA GENÉTICA CLÍNICA Dr. Cláudio C Silva Módulo VI

Genes & Drogas

PONTIFÍCIA UNIVERSIDADE CATÓLICA DE GOIÁS

DEPARTAMENTO DE MEDICINA

GENÉTICA CLÍNICA

Dr. Cláudio C Silva

Módulo VI

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INTRODUÇÃO

A individualidade promove uma

variabilidade de resposta às

drogas

MEDICINA INDIVIDUALIZADA

Tipo de Droga

Dose

Segurança

Eficácia

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INTRODUÇÃO

Farmacogenética

Farmacodinâmica Farmacocinética

Variabilidade na eficácia ou toxicidade

Alvos do medicamento

Transportadores Enzimas metabolizadoras

Dinâmica dasdrogas

Bioquímicos&

Fisiológicos

Mecanismo de AçãoEficácia

Segurança

AbsorçãoDistribuiçãoMetabolismoEliminação

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INTRODUÇÃO

Dados Importantes

2 milhões de hospitalizações e 100.000 mortes por ano por causa de Reações Adversas a Medicamentos (RAMs)

4% de medicamentos retirados do mercado devido a RAMs

25% a 80% - Taxa de Eficácia

20% de falha nas terapias mais efetivas

30% a 40% de pessoas que tomam antidepressivos não respondem adequadamente ao tratamento inicial

Nos EUA

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INTRODUÇÃO

Área da farmacologia clínica que

estuda as bases genéticas das

variações individuais nas respostas a

tratamentos farmacológicos.

Farmacogenética

Genômica

Biotecnologia

FarmacogenômicaFarmacogenômica

identificar genes relevantes na

susceptibilidade às doenças e a

atuação dos fármacos, assim como a

descoberta de novos alvos

terapêuticos.

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POLIMORFISMOS GENÉTICOS

Variações nas seqüências de DNA que ocorrem na população geral de forma estável

Freqüência de 1% ou superior (1 a cada 1.250 pb)

Deleções, mutações, substituições de base única (SNP - 90%) ou variações no número de seqüências repetidas

Podem afetar a seqüência de aminoácidos da proteína e alterar a função da mesma

Podem alterar a expressão e/ou a atividade de sítios de ligação de medicamentos

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POLIMORFISMOS GENÉTICOSQUE AFETAM O METABOLISMO

Codificam enzimas que:

Convertem os medicamentos em metabólitos

mais ou menos solúveis

Convertem os pró-fármacos em compostos

terapêuticos ativos ou mesmos formam

metabólitos tóxicos

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Genes que codificam enzimas que participam do metabolismo podem

afetar as reações de Fase I

Fase I:

Oxidação

Redução

Hidrólise

Exemplos: Enzimas p450 (metabolismo oxidativo) – Há mais de 30 famílias CYP

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Polimorfismo nos Genes do Citocromo p450envolvidos com Reações Adversas aos Medicamentos

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Genes que codificam enzimas que participam do metabolismo podem

afetar as reações de Fase II

Fase II:

Conjugação

Acetilação

Glucoronidação

Sulfatação

Metilação

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Exemplos de drogas que afetamAs Reações de Fase II

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POLIMORFISMOS GENÉTICOSTRATAMENTO COM VARFARINA

Varfarina: Anticoagulante (Prevenção de eventos tromboembólicos) Uso

monitorado pelo tempo de protrombina (baixa faixa terapêutica e riscos de complicações)

- Grande variabilidade na resposta terapêutica (adesão ao tratamento,

doenças sistêmicas, interações medicamentosas, dieta, estágio da doença e

variações genéticas)

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POLIMORFISMOS GENÉTICOSTIOPURINA METILTRANSFERASE (TPMT)

TPMT: Importante papel quimioterápico em leucemias, doenças reumáticas,

transplantes de órgãos e doenças inflamatórias

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POLIMORFISMOS GENÉTICOSTRANSPORTADORES DE MEDICAMENTOS

Transporte de medicamentos pela membrana plasmática

- Células intestinais

- Células hepáticas

- Células renais

Absorção

Biodisponibilidade

Eliminação

Outro exemplo: Polimorfismo no éxon 26 (ABC1)

- Inibidores da Protease

Pacientes com genótipo 3435TT:

Aumento das células CD4

Redução da carga viral

Quando comparados a indivíduos 3435TC e 3435CC

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COM GLICOPROTEÍNA

SEM GLICOPROTEÍNA

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POLIMORFISMOS GENÉTICOSRECEPTORES DE MEMBRANAS

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PERSPECTIVAS

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PERSPECTIVAS

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