Hepatitis C ¿Como melhorar a resposta ao tratamento? · 2008-04-14 · Hepatitis C, historia...

Jorge Daruich

Hepatología - Hospital de ClínicasUniversidad de Buenos Aires

GEDyT

III Workshop Internacional de Atualização em Hepatologia

4 e 5 de abril de 2008 - Curitiba - PR - Brasil

Hepatitis C ¿Como melhorar a resposta ao tratamento?

Hepatitis crónica C sin o con cirrosis

Objetivo del tratamiento

REVERTIR LA HISTORIA NATURAL

Objetivo del tratamiento

Hepatitis crónica C sin o con cirrosis compensada

Primarios (= curación) Secundarios (= prevención)

Erradicar el virus Disminuir la progresión de la fibrosis

Evitar la progresión(histológica)

Disminuir la progresión a la cirrosis

Desaparición de los síntomas

Evitar la descompensación

Prevenir el HCC

REVERTIR LA HISTORIA NATURAL

Objetivo del tratamiento

Hepatitis crónica C sin o con cirrosis compensada

Consenso Latinoamericano (México), ALEH, 2005.

¿Cuál es el mejor tratamiento?

Interferón Peguilado (PEG IFN) + Ribavirina

Consenso NIH (USA), 2002.

Consenso AFEH (Francia), 2002.

Hepatitis crónica C sin o con cirrosis compensada

Consenso AAEEH (Argentina), 2004/2007.

Consenso Sueco, 2002.

PEG IFNα 2a180 μg

0IFN α 2a3 MUI/tiw

25%20

40

S Zeuzem

28-39%

K LindsayNEJM, 2000

30%

J HeathcoteNEJM, 2000Hepatology, 2001

Cirrosis

50

PEG IFN α 2b 12 KD 1 μg/Kg

8%

J HeathcoteNEJM, 2000

Cirrosis

PEG IFN alfa. RVS

HCV RNA (-)RVS (

%)

Hepatitis crónica

Hepatitis crónica

PEG IFNα 2a180 μg

54%

0

20

40

M Fried

PEG IFN alfa + Ribavirina. RVS

HCV RNA (-)

56%

M MannsAnn I Med 2004

63%

S HadzjiannisNEJM 2002Lancet 2001

50

PEG-IFN α-2b 1.5 μg/Kg + RBV

60

RVS (

%)

PEG IFNα 2a180 μg + RBV

PEG IFNα 2a180 μg + RBV

SJ Hadziyannis y col. Ann Intern Med 2004; 140: 346-355.

PEG IFN + RBV en HCV. RVS

Fibrosis 3-4: 24%

30%

0%

60% 50%

75%65 %

RVS (

%)

(n = 306)

Sin cirrosisCirrosis

PEG IFNα 2a180 μg + RBV

PEG IFNα 2a180 μg + RBV

10 13

63

3940

20

010203040

50

60

70

80

54

2525

1986 1991 1996 1998 2000 2002

Años

RVS (

%)

Hepatitis C. Avances en el tratamiento

IFNα-RBVIFNα PEG IFNα PEG IFNα-RBV⇒⇒⇒

Hepatitis C. Avances en el tratamiento

¿En la práctica diaria se puede incrementar el porcentaje de RVS?

PEG IFNα-RBV

Hepatitis C. Avances en el tratamiento

Estrategias

En la práctica diaria SI se puede incrementar el porcentaje de RVS

PEG IFNα-RBV

Factores relacionados con menor RVS

Optimización de la terapia para mejorar la respuesta. Estrategias

• Edad• Raza• Cirrosis• Genotipo HCV• Viremia HCV

No modificables

• Diagnóstico• Comorbilidades• Tratamiento

Modificables

Factores relacionados con menor RVS

• Edad• Raza• Cirrosis• Genotipo HCV• Viremia HCV

No modificables

• Diagnóstico• Comorbilidades• Tratamiento

Modificables

Optimización de la terapia para mejorar la respuesta. Estrategias

¿Cuál es el mejor momento para tratar la Hepatitis crónica C?

G Foster y col. Scand J Gastroenterology 2007, 42:247-255.

Edad al momento de la terapia en HCV1

0

10

20

30

40

50

60

70

80

20 43 60 Edad (Años)

RVS (

%)

PEG IFNα 2a + Ribavirina

Factores relacionados con menor RVS

• Edad• Raza• Cirrosis• Genotipo HCV• Viremia HCV

No modificables

• Diagnóstico• Comorbilidades• Tratamiento

Modificables

Optimización de la terapia para mejorar la respuesta. Estrategias

• Información escasa y/o inadecuada al paciente y su entorno (Mitos sobre la enfermedad, el tratamiento y los efectos adversos),

Problemas “modificables” más frecuentesEstrategias para mejorar la respuesta.

• Diagnóstico incompleto de la enfermedad hepática,

• Evaluación pretratamiento insuficiente: antecedentes personales y familiares, metabólico-nutricional, CV, estado emocional, oftalmológica, alcoholismo, tabaquismo, etc.,

Informar-educar al paciente y a su entorno familiar y social

Hepatitis C, historia natural, comorbilidades, transmisión, vacunación, terapéutica, etc.

Efectos adversos del tratamiento.

Riesgo teratogénico de la terapia: métodos anticonceptivos hasta 6 meses después de finalizado el tratamiento.

Relación médico paciente

Controles periódicos y eventual asistencia a grupos de soporte.

• Diagnóstico incompleto de la enfermedad hepática,

• Evaluación pretratamiento insuficiente: antecedentes personales y familiares, metabólico-nutricional, cardiovascular, estado emocional, oftalmológica, alcoholismo, tabaquismo, etc.,

• Información escasa y/o inadecuada al paciente y su entorno (Mitos sobre la enfermedad y el tratamiento, y efectos adversos),

Problemas “modificables” más frecuentesEstrategias para mejorar la respuesta.

Hepatitis C¿Qué debemos conocer antes de comenzar el tratamiento de la Hepatitis C?

Hepatitis C

Bil, AST, ALT, FA, GGT, CPr

Colesterol, HDL, TG

Proteinograma electroforético

Ferritina, HOMA-I

Genotipo y viremia HCV

HBV, HAV, HIV

Prueba de embarazo

Glucemia, Función renal

Biopsia hepática

Laboratorio de RutinaAntecedentes personales y familiares. Entorno socio-familiar

Comorbilidades (Alcohol, S. metabólico), Fármacos Estilo de vida

Evaluaciones: Oftalmológica, Psiquiátrica, Cardiovascular, Respiratoria, Nutricional, Vacunas HAV - HBV

Examen Físico TSH, ATPO, FAN, AML

Evaluaciones pretratamiento

¿Qué debemos conocer antes de comenzar el tratamiento de la Hepatitis C?

L Ruiz del Arbol y col. Hepatology 2003;38:1210-1218

Cirrosis. Clasificación de Child-Pugh

Grupo A: 5-6 puntos; grupo B: 7-9; grupo C: >10

I-II

2 - 3

<30>6

30-504-6

>501-4

Concentración de protrombina (%)

<33 - 3.5>3.5Albúmina Sérica (g/dl)

>3<2Bilirubina (mg/dl)

TensamoderadaAusenteAscitis

III-IVAusenteEncefalopatía hepática

321

Puntaje

Variable

Cirrosis compensada

HCV y esteatosis

Esteatosis• Población general (adultos): 10-24%

• Adultos obesos: 57-74%

S Bellentani y col. Ann Intern Med 2000; 132:112-117. P Angulo. N Engl J Med2002: 346:1221-1231. S Canseco y col. Congreso AAEEH 2003, O 14. ZM

Younossi y col. J Clin Gastroenterol 2004; 38:705–709. A Lonardo y col. Gastroenterology 2004; 126:586–597. JD Browning y col. Hepatology 2004;

40:1387-1395.

• Niños: 2-3%

• Niños obesos: 22-53%

• HCV: 50-60%

32 (13%)

Biopsias (n= 254)

Genotipo HCV (n= 254)

Gt 1 Gt 2 Gt 3

69 (27%)153 (60%)

Esteatosis 129 (50,8%)

Esteatosis ≥20% 51 (20,1%)

Fibrosis severa (estadio 3–4) 45 (18,0%)

HCV. Esteatosis y progresión

S Canseco y col. Congreso AAEEH 2003, O 14.

Fibrosis y esteatosis en hepatitis crónica C

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Fibrosis (estadio 1-2)

Fibrosis (estadio 3-4)

80%

44%

(p=0.0000)

93 36

S Canseco y col. Congreso AAEEH 2003, O 14.

Est

eato

sis

(%

)(n= 254)

HCV e insulinoresistencia

A Lonardo y col. J Hepatol 2006; 44:190-196.

0

1

2

3

Controlessanos

NAFLD

Sco

re H

OM

A-I

R

(Med

ian

aU

)4

1.65

3.443.76

3.40

HCV G1b HCV G3a

IR= ≥2.26

HCV e insulinoresistencia

A Lonardo y col. J Hepatol 2006; 44:190-196.

0

1

2

3

Controlessanos

NAFLD

Sco

re H

OM

A-I

R

(Med

ian

aU

)4

1.65

3.443.76

3.40

HCV G1b HCV G3a

IR= ≥2.26

V Ratziu y col. Curr Gastroenterol Rep 2004; 6:22–29.

Hepatitis C: riesgo incrementado de DBT2 (3.8-11)

HCV. Insulinoresistencia y RVS

M Romero-Gomez y col. Gastroenterology 2005; 128:636-641.

33%

61%

0

20

40

60

80

100

RVS (

%)

Insulinoresistencia Sin insulinoresistencia

(p= 0.007)

H Conjeevaram y col. Hepatology 2007; 45:80-87. P Bedossa y col. Hepatology 2007; 46:380-387.

Síndrome metabólico, NAFLD y HCV

• Esteatosis: mayor progresión de la fibrosis

• IR: viremia HCV elevada

• IR: podría inhibir la inmunidad celular

• IR, esteatosis y/o NASH: disminuyen RVS

Síndrome metabólico, NAFLD y HCV

AJ McCullough. Postgraduate Course. AASLD Meeting 2006.

Conducta

• Esteatosis: mayor progresión de la fibrosis• IR: viremia HCV elevada • IR: podría inhibir la inmunidad celular

• IR, esteatosis y/o NASH: disminuyen RVS

• Evaluación nutricional: plan de alimentación y actividad física rutinaria.

• Suministro y almacenamiento incorrectos

• Falta de protocolos terapéuticos

• Dosis inadecuadas de los fármacos

• Interrupción prematura de un tratamiento eficaz

Problemas “modificables” más frecuentesEstrategias para mejorar la respuesta.

Periodo terapéutico

Suministro y almacenamiento

Problemas “modificables” más frecuentesEstrategias para mejorar la respuesta.

• Suministro sin interrupciones,

• PEG IFN: cadena de frío (NO congelar),

• Ribavirina: temperatura ambiente (NO guardar en heladera).

• Suministro y almacenamiento incorrectos

• Falta de protocolos terapéuticos

• Dosis inadecuadas de los fármacos

• Interrupción prematura de un tratamiento eficaz

Problemas “modificables” más frecuentesEstrategias para mejorar la respuesta.

• Protocolizar el tratamiento (enfoque interdisciplinario) y adaptarlo al enfermo,

Protocolos terapéuticos

• Manejo precoz y adecuado de los efectos adversos,

• No interrumpir la terapia antes del tiempo establecido

Problemas “modificables” más frecuentesEstrategias para mejorar la respuesta.

Depresión

Problemas “modificables” más frecuentesEstrategias para mejorar la respuesta.

Intratratamiento (20-30%)

Pretratamiento (20-65%)

Depresión

Problemas “modificables” más frecuentesEstrategias para mejorar la respuesta.

Intratratamiento (20-30%)

HCV. Depresión pretratamiento

n= 86Edad : 46 ±14 añosx

44,2%55,8%

Mujeres

Varones

Sexo

Depresión: 24,41%

0

10

20

30

40

50

60

70Grados de depresión

5%10%

19%

66%

Leve Moderada M. severa Severa

Porc

enta

je (

%)

Grados

HCV. Depresión pretratamiento

HCV. Terapia con antidepresivos

0

9

18

27Con depresión basalDesarrollan depresión

Semana 4 Semana 8 Semana 12

Tes

tde

Bec

k

• Salud mental pretratamiento ⇒ intesidad de las manifestaciones durante el tratamiento,

• Escuchar y observar con mucha atención,

• Grupos de soporte,

• Antidepresivos si fuese necesario (Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina: Fluoxetina, Sertralina, Paroxetina, Citalopram, Venlafaxina),

• Ideación suicida ⇒ suspender tratamiento.

Depresión intratratamientoProblemas “modificables” más frecuentes

Estrategias para mejorar la respuesta.

• Normatizar conductas diagnóstica y terapéutica,

Neutropenia. Conducta

• RAN <750/ml: Reducir dosis de PEG IFN

• GCSF: 300 μg/semana para mantener RAN >750/ml.

En cirrosis y coinfección HIV-HCV ⇒ RAN >1000/ml

Alteraciones hematológicas (3-85%)

Problemas “modificables” más frecuentesEstrategias para mejorar la respuesta.

Anemia. Conducta

• Hb <10g/dl. Reducción de dosis• Eritropoyetina. Dosis: 10000 a 40000 UI/s

Función cardíaca• Anemia. Puede exacerbar coronariopatías o afectar la función,

• Evaluación cardiovascular en >40años,

• Control de Fc y TA en todas las consultas,

Problemas “modificables” más frecuentesEstrategias para mejorar la respuesta.

Tratamiento de la hepatitis crónica C. Impacto de la RBV

Recidiva postratamiento

45

18

51

24

0

20

40

60

IFN IFN-RBV PEG IFN PEG IFN-RBV

Rec

idiv

a (%

)

HCV RNA (+) al 6to. mes postratamiento

0

20

40

60

80

10024 semanas 48 semanas

82% 81% 76% 76%

RVS (

%)

S Hadziyannis y col. Ann Intern Med 2004;140:346-355.

Tratamiento de la hepatitis crónica C.En G2-3 menor dosis y menos tiempo de RBV

(96) (144) (99) (153)

PEG IFNα 2a 180 + RBV 1 -1.2 g/d

PEG IFNα 2a 180 + RBV 800 mg/d

PEG IFNα 2a 180 + RBV 800 mg/d

PEG IFNα 2a 180 + RBV 1 -1.2 g/d

0

10

20

30

40

50

6024 semanas 48 semanas

29%

42% 41%

52%

(101) (118) (250) (271)

RVS (

%)

S Hadziyannis y col. Ann Intern Med 2004;140:346-355.

Tratamiento de la hepatitis crónica C.En G1 mayor dosis y más tiempo de RBV

PEG IFNα 2a 180 + RBV 1 -1.2 g/d

PEG IFNα 2a 180 + RBV 800 mg/d

PEG IFNα 2a 180 + RBV 800 mg/d

PEG IFNα 2a 180 + RBV 1 -1.2 g/d

Ribavirina y replicación del HCV

BD Lindenbach, CM Rice. Nature 2005; 436:933-938. N Dixit, A Perleson. Cell Mol Life Sci 2006; 63:832-841.

• Inhibición directa de la replicación viral• Inhibición de IMPDH

• Inmunomodulación• Mutagénesis

Replicación del RNA

Ensamble del virión

Traducción y procesamientode la poliproteína

Unión al receptor y endocitosis Transporte y liberación

Fusión y desnudamiento

RNA(+)

Y Asahina y col. J Hepatol 2005;43:623-629.

Ribavirina y mutaciones del HCVVirem

ia H

CV (

log10 c

p/m

l)

2

3

4

5

6

7

8

-28 -14 0 7 14 21 28Días

Sin tratamiento

RBV

IFN 6 MUI/d + RBV

<50ng/ml 2129 ng/ml 2936 ng/mlRibavirinemia

Y Asahina y col. J Hepatol 2005;43:623-629.

Ribavirina y mutaciones del HCVVirem

ia H

CV (

log10 c

p/m

l)

2

3

4

5

6

7

8

-28 -14 0 7 14 21 28Días

Sin tratamiento RBV

IFN 6 MUI/d + RBV

<50ng/ml 2129 ng/ml 2936 ng/mlRibavirinemia

Y Asahina y col. J Hepatol 2005;43:623-629.

Ribavirina y mutaciones del HCVVirem

ia H

CV (

log10 c

p/m

l)

-28 -14 0 7 14 21 28Días

Sin tratamiento

IFN 6 MUI/d -

<50ng/ml 2129 ng/ml 2936 ng/ml

IFN 6 MUI/tiw

RBV

Ribavirinemia

2

3

4

5

6

7

8

Región NS5A y NS5B

Ribavirina y mutaciones del HCV

• Total: Mayor cantidad de mutaciones pre y posribavirina (Significancia estadística)

• RVS vs. NR: Mayor cantidad de mutaciones pre y posribavirina (Significancia estadística)

Y Asahina y col. J Hepatol 2005;43:623-629.

• Efecto de la RBV: IFN dependiente

KR Reddy y col. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5:124-129.

PEG IFNα 2a 180 μg/s + RBV 1–1.2 g/d

RVS en G1. Reducción de dosis de RBV

(n=569)

• PEG IFNα 2a 180 μg/s: 27%

Reducción de dosis

• RBV 1000–1200 mg/d: 43%

KR Reddy y col. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5:124-129.

Dosis acumulada de RBV (%)>97

57%

0

20

40

60

RVS (

%)

80

62%

33%

10

30

50

70 67%

(245) (81) (68) (33)

80–97 60–80 0–59

RVS en G1. Reducción de dosis de RBV

(n=569)

PEG IFNα 2a 180 μg/s + RBV 1–1.2 g/d

Dosis acumulada de RBV (%)>97

57%

0

20

40

60

RVS (

%)

80

62%

33%

10

30

50

70 67%

(245) (81) (68) (33)

80–97 60–80 0–59

KR Reddy y col. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5:124-129.

Dosis RBV <60% p=0.006

RVS en G1. Reducción de dosis de RBV

(n=569)PEG IFNα 2a 180 μg/s + RBV 1–1.2 g/d

(Dosis acumulada de RBV >97% en s1-12)

KR Reddy y col. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5:124-129.

RVS en G1. Reducción de dosis de RBV

Dosis acumulada de RBV s13-48/RVS

Dosis acumulada de RBV (%)>97

57%

0

20

40

60

RVS (

%)

80

62%

33%

10

30

50

70 67%

(245) (81) (68) (33)

80–97 60–80 0–59

PEG IFNα 2a 180 μg/s + RBV 1–1.2 g/d

p=0.01

(Dosis acumulada de RBV >97% en s1-12)

KR Reddy y col. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5:124-129.

RVS en G1. Reducción de dosis de RBV

Dosis acumulada de RBV (%)>97

57%

0

20

40

60

RVS (

%)

80

62%

33%

10

30

50

70 67%

(245) (81) (68) (33)

80–97 60–80 0–59

Dosis acumulada de RBV s13-48/RVS

PEG IFNα 2a 180 μg/s + RBV 1–1.2 g/d

Retratamiento en No Respondedores

(n=936)

ML Shiffman y col. Gastroenterology 2007; 132:103-112.

PEG IFNα 2a 180 μg/s + RBV 1–1.2 g/d

Retratamiento en No Respondedores

(n=936)

ML Shiffman y col. Gastroenterology 2007; 132:103-112.

PEG IFNα 2a 180 μg/s + RBV 1–1.2 g/d

Retratamiento en No Respondedores

(n=936)

ML Shiffman y col. Gastroenterology 2007; 132:103-112.

Suspensión de RBV >7 días: RVS 9%

Semana 1-12

“Olvido” >14 días de RBV: RVS 9%

Suspensión definitiva de RBV: RVS 3%

PEG IFN <80% dosis: RVS 41% a 15-21%

PEG IFNα 2a 180 μg/s + RBV 1–1.2 g/d

Anemia en HCV G1 tratados con PEG IFN -RBV. Factores predictivos

(n=555)

Anemia precoz (↓ Hb >2.5 g/dl): 42%

• Raza negra y asiática

• Nivel basal de Hb• Cirrosis• Descenso de Hb (1.5 mg/dl hasta la S2)• Dosis acumulada de PEG IFN alfa 2a

Factores predictivos

J Reau y col. AASLD 2006. Boston (Abst.)

Efecto de la r-Hu EPO alfa en la dosis de RBV en pacientes con IFN + RBV

Manejo de los efectos adversos

NH Afdhal y col. Gastroenterology 2004;126:1302–1311.

p<0.008

Efecto de la r-Hu EPO alfa en la dosis de RBV en pacientes con IFN + RBV

Manejo de los efectos adversos

NH Afdhal y col. Gastroenterology 2004;126:1302–1311.

p<0.008

Efecto de C.E.R.A en renales crónicos

Manejo de los efectos adversos

IC Macdougall y col. Int J Clin Pract 2006, 60, 12, 1687–1696.

Optimización de la terapia contra el HCV. ¿Cómo incrementar la RVS?

• Evaluación pretratamiento global• Información adecuada al paciente y al grupo familiar• Discutir mitos sobre la enfermedad y el tratamiento• Informar sobre la importancia del suministro permanente y del almacenamiento correcto

• Protocolizar la terapéutica y adecuarla al enfermo• Infraestructura para tratar precozmente adversos• Completar tiempo y dosis de tratamiento

• Mejor calidad de vida = mayor adherencia