Imunoterapia em Tumores Gastrointestinais Baixos...•Mutações no processo de formação do...

Imunoterapia em Tumores

Gastrointestinais Baixos

Marcos Castro Lyra

Hospital São Rafael

• Mutações no processo de formação do câncer de cólon e reto

Kinzler KW, et al. New York, The genetic basis of human cancer. NY: McGraw-

Hill, 1998:565-87. Vogelstein B, et al. N Engl J Med. 1988;319:525-532. Fearon

ER, et al. Cell. 1990;61:759-767.

Epitélio colonico

Criptas com Focos Displásicos

Início Adenoma

Adenoma Intermediário

Adenoma Tardio

Carcinoma

Metástase

Mutação no APC

Mutação no K-ras

Mutação no DCC

Mutação no p53

Outras alterações

Do Adenoma ao Carcinoma

Estágio II

(n=420)

Estágio III

(N=984)

P *

MSI - H 22% 12% < 0.0001

TS 43% 29% < 0.0001

p53 30% 37% 0.01

SMAD4 18% 23% 0.03

18qLOH 63% 70% 0.04

hTERT 41% 48% 0.06

KRAS 35% 37% 0.81

BRAF 8% 8% 0.90

Roth A. ASCO 2009

Epidemiologia do MSI/dMMR

Localizado Metastático

Cólon 10-20% 4-5%

Colle R et. al.. Bull du Cancer. 2018

Adenocarcinoma do Cólon com MSI-H

Colle R et. al.. Bull du Cancer. 2016

Localização: proximal

Pouco diferenciado

Componente mucinoso

Infiltrado inflamatório

Sinicrope S.F. et. al.. J NCI 2011

Prognóstico CCR com Instabilidade de Microssatélite

Venderbosch S. et. al.. Clin Cancer Res. 2014

Prognóstico CCR com Instabilidade de Microssatélite

Innicenti F et. al.. J Clin Onco. 2017 Abs 3504

Prognóstico CCR com Instabilidade de Microssatélite

CALGB 80405 análise post-hoc

Biomarcador para Imunoterapia

Instabilidade de microssatélite / dMMR

Pembroluzumabe – Keynote 016

Le D.T M C. et. al.. NEJM. 2015

Pembroluzumabe – Keynote 016

Le D.T M C. et. al.. NEJM. 2015

Pembroluzumabe – Keynote 016

Le D.T M C. et. al.. NEJM. 2015

Pembrolizumabe – Keynote 164

- Adenocarcinoma de cólon

- Metastático / Recidivado

- dMMR/MSI-H

- Progressão 1ª linha de QT

Fase

2

Le Dung T et. al.. J Clin Oncol. 2018, Suppl 3514

- Fase 2- N: 61 pacientes- Objetivo primário: Resposta objetiva pelo RECIST 1.1- Objetivo secundários: Duração de Resposta , SLP, GG

- Pembrolizumabe 200 mg a

cada 3 semanas

dMMR/MSI-Hl (n: 61)

Resposta Objetiva 28%

SLP em 12 meses 34%

SG em 12 meses 72%

Controle de Doença em 12 meses 51%

Pembrolizumabe – Keynote 164

Le Dung T et. al.. J Clin Oncol. 2018, Suppl 3514

Pembro 200 mg a cada 3 sem

Nº de Tratamento Prévios

2 46%

≥ 3 44%

Pembrolizumabe – Keynote 164

Le Dung T et. al.. J Clin Oncol. 2018, Suppl 3514

Pembrolizumabe – Keynote 177

- Adenocarcinoma

de cólon

- Metastático

- dMMR/MSI-H

- 1ª linha de QT

- Fase 3- N: 307 pacientes incluídos- Objetivo primário: Resposta objetiva pelo RECIST 1.1

1:1

Pembro 200 mg

cada 3

semanas

Pembro 200 mg

cada 3 semanas

Cross

overQT a critério

Investigador

- Folfox

- Folfox + bev

- Folfox + cetux

- Folfiri

- Folfiri + Bev

- Folfiri + Cetux

Nivolumabe – CheckMate 142

- Adenocarcinoma de cólon

- Metastático / Recidivado

- dMMR/MSI-H

- Progressão 1ª linha de QT

Fase

2

Overman M et. al.. Lancet Oncol. 2017

- Fase 2- N: 74 pacientes- Objetivo primário: Resposta objetiva pelo RECIST 1.1- Objetivos secundários: Resposta objetiva por comitê independente

- Nivolumabe 3 mg/Kg a

cada 2 semanas

Nivo 3 mg/Kg

(N: 74)

Estágio no diagnóstico

I-II 20%

III 35%

IV 45%

Nº de Tratamento Prévios

0 1%

1 15%

2 30%

≥ 3 54%

Overman M et. al.. Lancet Oncol. 2017

Nivolumabe – CheckMate 142

dMMR/MSI-H Avaliação Local (n: 74)

Investigator Central Independente

de Revisão (cego)

Resposta Objetiva 31,1% 32%

Resposta Completa 0% 3%

Resposta Parcial 31% 30%

Doença Estável 38% 34%

Progressão de Doença 26% 28%

Não Determinado 5% 5%

Controle de Doença ≥ 12 sem 69% 64%

Overman M et. al.. Lancet Oncol. 2017

Nivolumabe – CheckMate 142

dMMR/MSI-H Avaliação Local (n: 74) dMMR/MSI-H Avaliação Central (n: 53)

Investigator Central

Independente de

Revisão (cego)

Investigator Central

Independente de

Revisão (cego)

Resposta Objetiva 31,1% 32% 36% 36%

Resposta Completa 0% 3% 0 2%

Resposta Parcial 31% 30% 36% 34%

Doença Estável 38% 34% 37% 36%

Progressão de Doença 26% 28% 21% 23%

Não Determinado 5% 5% 6% 6%

Controle de Doença ≥ 12

sem

69% 64% 74% 70%

Overman M et. al.. Lancet Oncol. 2017

Nivolumabe – CheckMate 142

Overman M et. al.. Lancet Oncol. 2017

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

Meses

So

bre

vid

aL

ivre

de P

rog

ressão

(%)

0

1

0

2

0

3

0

4

0

5

0

6

0

7

0

8

0

9

0

100

Nivolumabe – CheckMate 142

SLP mediana – 14.3 meses

Overman M et. al.. Lancet Oncol. 2017

So

bre

vid

aG

lob

al (

%)

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33

Meses

0

0

1

0

2

0

3

0

4

0

5

0

6

0

7

0

8

0

9

0

100

Nivolumabe – CheckMate 142

SG mediana – não alcançada

SG em 12 meses – 73%

Resposta Objetiva Controle de Doença

≥ 12 semanas

BRAF e KRAS Selvagem 40% 41% 79%

BRAF mutado 37% 25% 75%

KRAS mutado 19% 27% 62%

PD-L1 ≥ 1 28% 29% 52%

PD-L1 < 1 64% 28% 75%

Síndrome de Lynch - sim 36% 33% 70%

Síndrome de Lynch - não 38% 29% 75%

Nivolumabe – CheckMate 142

Overman M et. al.. Lancet Oncol. 2017

Nivolumabe + Ipilimumabe – CheckMate 142

- Adenocarcinoma de cólon

- Metastático / Recidivado

- dMMR/MSI-H

- Progressão 1ª linha de QT

Fase

2

- Fase 2- N: 119 pacientes- Objetivo primário: Resposta objetiva pelo RECIST 1.1- Objetivos secundários: Resposta objetiva por comitê independente

Controle de doença ≥ 12 semanas

Nivo 3 mg/Kg + Ipi 1 mg/Kg (4

doses) a cada 3 sem Nivo

3 mg/Kg a cada 2 sem

Overman M et. al.. J Clin Oncol. 2018

Nivo 3 + Ipi 1 Nivo 3

(N: 119)

Estágio no diagnóstico

II 12%

III 44%

IV 45%

Nº de Tratamento Prévios

0 1%

1 23%

2 36%

≥3 40%

Nivolumabe + Ipilimumabe – CheckMate 142

Overman M et. al.. J Clin Oncol. 2018

dMMR/MSI-H Avaliação Local (n: 119)

Investigator

Resposta Objetiva 55%

Resposta Completa 3%

Resposta Parcial 51%

Doença Estável 31%

Progressão de Doença 12%

Não Determinado 3%

Controle de Doença ≥ 12 sem 80%

Overman M et. al.. J Clin Oncol. 2018

Nivolumabe + Ipilimumabe – CheckMate 142

Nivolumabe + Ipilimumabe – CheckMate 142

Overman M et. al.. J Clin Oncol. 2018

SL

P (

%)

SG

(%

)

Meses Meses

SG mediana – não alcançada

SG em 12 meses – 85%

SLP mediana – não alcançada

SLP em 12 meses - 71%

Resposta Objetiva Controle de Doença

≥ 12 semanas

BRAF e KRAS Selvagem 26% 55% 77%

BRAF mutado 24% 55% 79%

KRAS mutado 37% 57% 84%

PD-L1 ≥ 1 22% 54% 77%

PD-L1 < 1 55% 52% 78%

Síndrome de Lynch - sim 29% 71% 86%

Síndrome de Lynch - não 26% 48% 81%

Nivolumabe + Ipilimumabe – CheckMate 142

Overman M et. al.. J Clin Oncol. 2018

Overman M et. al.. Lancet Oncol. 2017

Overman M et. al.. J Clin Oncol. 2018

Controle de Doença: Nivo + Ipi 85%

Nivo 69%

Taxa de Resposta: 55%

Taxa de Resposta: 31%

RC

RP

DE

PD

Indeterminado

Pacie

nte

s(%

)

Overman M et. al.. J Clin Oncol. 2018

SLP

(%

)

SG

(%)

Nivolumabe

Nivolumabe + Ipilimumabe

Nivolumabe

Nivolumabe + Ipilimumabe

Meses

Meses

SLP 12 m: 71%

SLP 12 m: 50%

SG 12 m: 85%

SG 12 m: 73%

Nivo 3 Nivo 3 + Ipi 1

G1-2 G3 G4 G1-2 G3 G4

Qualquer Toxicidade 49% 18% 3% 41% 27% 5%

Diarreia 20% 1% 0% 20% 2% 0%

Fadida 22% 1% 0% 16% 2% 0%

Aumento AST 7% 0% 0% 7% 8% 0%

Prurido 26% 28% 0% 15% 2% 0%

Pirexia 5% 0% 0% 15% 0% 0%

Hipotireoidismo 10% 0% 0% 13% 1% 0%

Hipertireoidismo 11% 0% 0%

Overman M et. al.. Lancet Oncol. 2017

Toxicidade

Overman M et. al.. J Clin Oncol. 2018

Nivolumabe + Ipilimumabe 1ª linha –CheckMate 142

Nivolumabe + Ipilimumabe 1ª linha –CheckMate 142

Nivolumabe + Ipilimumabe 1ª linha –CheckMate 142

Resistência Primária e Erro Diagnóstico

Kopetz et. al. ASCO 2017, Abs 3071

CheckMate 142 , Keynote 164 e outros estudos sem revisão

central para confirmação da instabilidade de microssatélite antes

da inclusão do estudo

Nivolumabe Pembrolizumabe

Overman M et. al.. Lancet Oncol. 2017

Resistência Primária e Erro Diagnóstico

CheckMate 142

• 19% de diferença entre o laboratório local e central

• 50% de progressão imediata a imunoterapia

Coorte do Hospital saint Antoine – Paris, França (hospital de referência)

• 38 pacientes com instabilidade de microssatélite por análise local

• 5/38 – progressão imediata a imunoterapia

• 3/5 – estabilidade de microssatélite

Cohen R et. al.. JAMA 2018

Kopetz et. al. ASCO 2017, Abs 3548

Imunohistoquímica e PCR

Concordância entre os métodos: 93-96%

Resistência Primária e Erro Diagnóstico

Resistência Primária 13 - 40%

Estabilidade de Microssatélite 60%

Cohen R et. al.. JAMA 2018

Biomarcadores

Instabilidade de microsátelite MMR

TMB (Tumor Mutation Burden)

MSI, TMB, and PD-L1 by

Lineage89

44

n = 175

TMBMSI 0

PD-L1

37

Melanoma

18

3

80

6

60

n = 667

TMB MSI

PD-L1

9

36

Endometrio

3

2

4

n = 175

TMBMSI

PD-L1

7

Tumor Neuroendocrino

1

01

16

1

62

31

3

n = 1267

Adenocarcinoma de Cólon

TMBMSI

PD-L1

14 1

149

4

106

n = 964

TMB

MSI

PD-L1

637

Pulmão (Não peq cel)

5 30

7

53

n = 1408

TMB MSI

PD-L1

81

Carcinoma de Ovário

8 4

0

Relação Entre MSI, TMB, and PD-L1

CCTG CO.26 study schema:

Xen R.X et al. ASCO 2019

Tumour Mutation Burden (TMB)

Tumour Mutation Burden (TMB):

Xen R.X et al. ASCO 2019

Results: progression-free survival

Xen R.X et al. ASCO 2019

TMB predictive for OS:

Xen R.X et al. ASCO 2019

TMB prognostic for OS:

Xen R.X et al. ASCO 2019

Estabilidade de Microssatélite(MSS) Pode Responder a Imunoterapia ?

Ativação

Inativação

InativaçãoAtivação

CCR com MSS – Biologia Imunossupressora

Oliveira A.F. et. al.. Frontiers in Oncology 2018

Hubbard J et.al. ASCO 2019, Abs 3514

Abstract 3514<br />Ipilimumab + nivolumab + radiation in MSS mCRC

Hubbard J et.al. ASCO 2019, Abs 3514

Abstract 3514<br />Ipilimumab + nivolumab + radiation in MSS mCRC

Hubbard J et.al. ASCO 2019, Abs 3514

REGONIVO

• Estudo Japonês

• Pacientes previamente tratados

• Estabilidade de microssatélite

• Escalonamento da dose do Regorafenibe

• N: 98 pacientes

• RR: 40% Cólon 36%

• Controle de doença: 88%

• SLP: 6,3 meses

Tucker N et. al.. ASCO. 2019

Oliveira A.F. et. al.. Frontiers in Oncology 2018

Oliveira A.F. et. al.. Frontiers in Oncology 2018

Oliveira A.F. et. al.. Frontiers in Oncology 2018

Chu J.N. et. al.. Cancer 2018

Intestino delgado

Schrock AB. et. al. Jama Oncol. 2017

Intestino delgado

• N: 40

• Localização: duodeno 60%, jejuno 25%, íleo 15%

• Objetivo primário – Taxa de resposta

• Controle de doença em pac com MSS – 50%

Pedersen K. et. al.. WCGI 2019

Canal Anal

Pembrolizumabe – Keynote 028

- Carcinoma de Canal Anal

- Metastático / Recidivado

- PD-L1 Positivo ( ≥1% )

- Progressão 1ª linha de QT

Fase

2

Ott PA. et. al.. Ann of Oncol. 2017

- Fase 2- 43 pacientes rastreados- N: 32 pacientes incluídos (74%) PD-L1 ≥ 1 - Objetivo primário: Taxa de Resposta

- Pembrolizumabe 10 mg/Kg

a cada 2 semanas

Ott PA. et. al.. Ann of Oncol. 2017

Pembrolizumabe – Keynote 028

Pembro 10 mg/Kg

Histologia

CEC 96%

Tratamento Prévio

5FU + Mitomicina 60%

5FU +/- platina +/- outros 48%

Nº de Tratamento Prévios

0 12%

1 28%

2 24%

≥3 28%

Resposta Complea 0%

Resposta Parcial 17%

Doença Estável 42%

Progressão de Doença 4%

Pembrolizumabe – Keynote 028

Ott PA. et. al.. Ann of Oncol. 2017

SLP mediana 3,0 m

SLP em 12 meses 19,7%

SG mediana 9,3 m

SG em 12 meses 47,6%

Pembrolizumabe – Keynote 028

Ott PA. et. al.. Ann of Oncol. 2017

Morris VK. et. al.. Lancet Oncol. 2017

SLP: 4.1 m

SG: 11.5 m

• Nivo 3 mg/Kg a cada 2

semanas

• N: 39

• RR: 24%

Canal Anal – Estudos em andamento

Canal Anal – Estudos em andamento

Canal Anal – Estudos em andamento

Conclusões

Conclusões

Imunoterapia para poucos pacientes com CCR metastático

Biomarcador MSI/dMMRTMB – qual é o melhor ponto de corte ??

Necessidade de melhor identificar pacientes candidatos a imunoterapia e potenciais estratégias para tornar um tumor mais imunogênico

Imunoterapia geralmente menos tóxica do que a QT

respostas duradouras

Toxicidade financeira avaliar tempo de manutenção da imunoterapia

redução do custo da droga

Imunoterapia possibilidade de combinação de imunoterapia ser melhor do

que monodroga

Conclusões

Canal Anal imunoterapia após progressão da 1ª linha

Intestino delgado MSI-H em 2ª linha em diante

OBRIGADO