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ALFREDOMALDONADOBARRUECO
MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS RESISTENTE: UN RETO ACTUAL
TRABAJODEFINDEGRADO.FACULTADDEFARMACIA.UNIVERSIDADCOMPLUTENSEDEMADRID
INTRODUCCIÓNLa tuberculosis representa una de las 10 principales causas de mortalidad en el mundo, suponiendo más del 95% delas muertes totales en países de ingresos medios y bajos. Cabe destacar que el 40% de los fallecimientos por VIHestán relacionados con la tuberculosis como factor desencadenante. Estos datos se sostienen debido a la apariciónen los últimos años de cepas deMycobacterium tuberculosis multirresistentes (TB-MDR) o ultrarresistentes (TB-XDR)a los tratamientos de primera línea frente a una epidemia que se espera erradicada en 2030.
¿Cómoseproducelainfección?
Inhalacióndelbacilo
Tuberculosispulmonardereactivación
OBJETIVOS MATERIALES Y MÉTODOS
RESULTADOS Y DISCUSIÓN
0,2-0,7𝜇m
1-10𝜇m
Mycobacteriumtuberculosis
¿Resistenciasaltratamiento?
Inmunosupresión(VIH,40%)
Ultrarresistente(XDR)
• Rifampicina(R)• Isoniazida(I)• Fluorquinolona• Amikacina,
capreomicinaokanamicina
CepasdeMycobacterium resistentes
Multirresistente(MDR)
• Rifampicina(R)• Isoniazida(I)
ALFREDOMALDONADOBARRUECO
Se ha realizado una revisión bibliográfica de diversosartículos publicados en la útima década recogidos enlas bases de datos PubMed, Google académico,Sciencie Direct y OMS website.
• Describir el tratamiento de primera línea y susprincipales resistencias.
• Relacionar el papel de las metaloproteinasas con latuberculosis activa.
• Valorar la aplicación clínica de los inhibidores demetaloproteinasas.
72
3
26
6 19
0
20
40
60
80
ResistenciaI ResistenciaR ResistenciaI+R
Nuevos Tratados
35casosMDR2casosXDR
Nºdepacientes
Tuberculosispulmonarprimaria
ComplejodeGhonMMP-2MMP-9
Metaloproteinasas(Gelatinasas)
Matrizextracelularnormal Matrizextracelularmodificada
¿SituaciónenEspaña,2015?
ActivaciónKatG
AductoINH+-NAD
ROS
InhibicióndeFASIIenoil-ACP
reductasa(InhA)
DañoenelDNA
MUERTECELULAR
ISONIAZIDA
[POA-]↑
HPOA
[H+]Acidificacióndelcitoplasma
Pirazinamidasa
+++H++[POA-]
- - -
HPOA1
2
3
Inhibicióndeácidosmicólicos4
1
23
45
6
𝜔
𝛽𝛼𝛼
𝛽´
InhibiciónRNA
polimerasa
Noformación
demRNA
𝜎
RIFAMICINASPIRAZINAMIDA
TRATAMIENTODEPRIMERALÍNEA
ETAMBUTOL
Inhibicióndearabinosiltransferasa
Noformación dearabinogalactano
1
2
¿?
ResistenciasaIsoniazida
• GenKat G:bioactivación isoniazida (42-58%casos)
Ser→Thr315
Arg→Leu463 3´5´
• GenInhA:bioactivacióndeácidosmicólicos (25%casos)
Ser→Ala94
3´
• GenoxyR,ahpC yfur:ROS
ResistenciasaRifamicinas
5´ 3´
rpoA rpoB rpoC rpoD
• RifampicinaB• Rifabutina (VIH)
• Rifapentina• Rifaximina
GenesRNApolimerasa
Asp516
Sustitución
Sustitución
His526
Ser531
Deleción Insercción Sustitución
CONCLUSIONES BIBLIOGRAFÍA
Noacción sobrelaRNApolimerasahumana
ResistenciasaPirazinamida
↓Toxicidad
• GenpncA:bioactivacióndepirazinamida
Gln→Pro138
Cis→Pro63 3´
3´5´
5´
Sustitución
3´G
3´
5´
A T A GC
Deleción
ResistenciasaEtambutol
• Operón emcCAB:codificacióndearabinosiltranferasa
EmbA EmbB EmbC
Met→Val306
Phe→Val330 3´5´
SustituciónAltosnivelesderesistenciaaltratamiento
INHIBIDORESDEMETALOPROTEINASAS:¿UNAOPCIÓN DEFUTURO?
Metaloproteinasas (MMP)
Nt CtPro
péptidoDominiocatalítico
Dominiotransmembrana
Dominiodetipohemopexina
Zn2+
MMP-7yMMP-26
MMP-1,MMP-2,MMP-3,MMP-9,...
Péptidoseñal
Dominiocitoplasmático
1
2
• Las largas pautas posológicas y la utilización errónea en la combinación defármacos favorecen la aparición de resistencias al tratamiento de primera línea.
• Las metaloproteinasas desempeñan un papel fundamental en los procesos deremodelación y mantenimiento tisular durante el desarrollo de la tuberculosis.
• A pesar de su controversia, los inhibidores de metaloproteinas representangrandes opciones en combinación con los tratamientos actuales.
LogCFU/m
L
Inhibido
res
6,11 6,25 6,15 6,105,07
6,03
3,90
5,52
3,803,30
0,00
1,00
2,00
3,00
4,00
5,00
6,00
7,00 Reducción delacargabacteriana
↑Pericitos↓Permeabilidad
Aumentodelaconcentracióndefármaco
Menortiempodetratamiento
Disminuciónderesistencias
1. ISCIII: Instituto Nacional de Salud Carlos III [Internet]. Madrid: ISCIII; 2014 [Citado 4 abril 2018]. Informeepidemiológico sobre la situación de la tuberculosis en España. Año 2014 [Internet]. Disponible en:http://www.isciii.es/ISCIII/es/contenidos/fd-servicios-cientifico-tecnicos/fd-vigilancias-alertas/fd-enfermedades/pdf_2015/TB_Informe_2014.pdf
2. Fontalvo D, Gómez D. Genes del Mycobacterium tuberculosis involucrados en la patogenicidad yresistenciaa antibióticos durante la tuberculosispulmonar y extrapulmonar.MÉD.UIS. 2015;28(1):39-51.
3. Xu Y, Wang L, Zimmerman MD, Chen K-Y, Huang L, Fu D-J, et al. Matrix metalloproteinase inhibitorsenhance the efficacy of frontline drugs against Mycobacterium tuberculosis. PLOS Pathogens.2018;14(4):e1006974.
Granuloma
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