NEUROBIOLOGIA DA ADIÇÃO: “como as drogas fazem no cérebro”

NEUROBIOLOGIA DA ADIÇÃO:NEUROBIOLOGIA DA ADIÇÃO:““como as drogas fazem no como as drogas fazem no

cérebro” cérebro”

Profa. Dra. Roseli Boerngen de LacerdaProfessora Associada do Departamento de Farmacologia - UFPRProfessora do Programa de Mestrado e Doutorado em Farmacologia - UFPRCoordenadora do Centro Parana – Projeto ASSIST-WHOCoordenadora no Parana do Curso a distancia SUPERA – SENAD - UNIFESPE-mail: boerngen@ufpr.br

USO USO NOCIVONOCIVO

USO DE RISCOUSO DE RISCO

USO RECREATIVO USO RECREATIVO OCASIONALOCASIONAL

ADIÇÃOADIÇÃO

AdiçãoAdição

Um transtorno mental e comportamental Um transtorno mental e comportamental caracterizado pela caracterizado pela auto-administração auto-administração da da droga de forma droga de forma incontroladaincontrolada, , compulsivacompulsiva e e continuadacontinuada apesar dos claros apesar dos claros prejuízosprejuízos para si mesmo e para os outros, e pela para si mesmo e para os outros, e pela fissurafissura ( (craving: craving: desejo incontrolavel em desejo incontrolavel em usar a droga).usar a droga).

O transtorno dos 8 C’sO transtorno dos 8 C’sCCronicaronicaCCentralidade da drogaentralidade da droga Uso Uso CContinuado apesar dos danos B-P-S ontinuado apesar dos danos B-P-S Perda do Perda do CControleontroleUso Uso CCompulsivoompulsivoCCravingravingReReCCaídaaída

Um transtorno heterogeneo do Um transtorno heterogeneo do CCérebro, o érebro, o qual tem sua estrutura e função alterada qual tem sua estrutura e função alterada

pela droga de forma duradoura.pela droga de forma duradoura.

A questão central da adição é: A questão central da adição é:

““o que é responsável pela o que é responsável pela transiçãotransição do uso do uso recreativo e controlado da droga para o uso recreativo e controlado da droga para o uso compulsivocompulsivo em alguns em alguns individuos suscetiveis/ individuos suscetiveis/ vulneráveisvulneráveis que culmina na que culmina na perda do controleperda do controle sobre o consumo levando à sobre o consumo levando à recaídarecaída?”?”(Kasanetz (Kasanetz et al., 2010)et al., 2010)

VulnerabilidaVulnerabilidadede

ADIÇÃOADIÇÃO

MECANISMOS CEREBRAISMECANISMOS CEREBRAIS

DROGADROGA

BIOLOGIA/GENESBIOLOGIA/GENES AMBIENTEAMBIENTEGeneticaGeneroHormoniosIdadeTranstornos mentais

Via administradaEfeito farmacologico

Uso precoceDisponibilidadeCusto

Lar caotico, abuso sexualUso e atitudes familiaresInfluencia dos colegasAtitudes da comunidadeFraco desempenho escolar

Depressores ou PsicolépticosDepressores ou Psicolépticos

Etanol Etanol

Benzodiazepínicos Benzodiazepínicos (ansiolitico)(ansiolitico)

Morfina (analgesico)Morfina (analgesico) Tolueno (inalante)Tolueno (inalante)

Estimulantes ou PsicoanalépticosEstimulantes ou Psicoanalépticos

CocaínaCocaína MetanfetaminaMetanfetamina (cristal)(cristal)

Nicotina (cigarro, narguile)Nicotina (cigarro, narguile) CafeinaCafeina

Perturbadores ou Psicodislépticos Perturbadores ou Psicodislépticos (Alucinógenos)(Alucinógenos)

LSDLSD MescalinaMescalina

FenciclidinaFenciclidina

Photo courtesy of the NIDA W eb site. From A Slide Teaching Packet: The Brain and the Actions of Cocaine, Opiates, and M arijuana.

memoriareforço

julgamento

movimento sensações

visão

coordenação

Photo courtesy of the NIDA W eb site. From A Slide Teaching Packet: The Brain and the Actions of Cocaine, Opiates, and M arijuana.

Drogas e alimentos podem atuar tanto Drogas e alimentos podem atuar tanto como reforçadores positivos como como reforçadores positivos como negativos:negativos:

Exemplos:Exemplos:

PositivoPositivo:: comida sabor particularmente agradável comida sabor particularmente agradável droga efeito de euforia, prazer, alteração dadroga efeito de euforia, prazer, alteração da

consciência, inserir-se no “grupo”consciência, inserir-se no “grupo”

NegativoNegativo: comida alivia a fome (estado desagradável): comida alivia a fome (estado desagradável) droga alivia os sintomas de uma síndrome droga alivia os sintomas de uma síndrome de de abstinência, ou ansiedade, dor, abstinência, ou ansiedade, dor, outrosoutros

DROGA PSICOTRÓPICA: DROGA PSICOTRÓPICA: São as drogas que alteram o comportamento, São as drogas que alteram o comportamento, humor e cognição, possuindo humor e cognição, possuindo propriedade propriedade reforçadorareforçadora sendo, portanto, passíveis de auto- sendo, portanto, passíveis de auto-administração (OMS, 1981). administração (OMS, 1981). Em outras palavras, essas drogas podem levar Em outras palavras, essas drogas podem levar ao ao uso abusivouso abusivo e à e à adição/dependênciaadição/dependência..

L IBERAÇÃO DE DOPAMINA NO NÚCLEO ACCUMBENS

• Ativação das vias de Reforço/Recompensa Cerebral:

vias mesolímbica e mesocortical

MECANISMO NEUROBIOLÓGICO MECANISMO NEUROBIOLÓGICO COMUM ENTRE AS DROGASCOMUM ENTRE AS DROGAS

E. J. Nestler 2005

O mecanismo de ação agudo comum de drogas psicotrópicas é a O mecanismo de ação agudo comum de drogas psicotrópicas é a capacidade de ativar a via dopaminérgica mesolímbica, levando capacidade de ativar a via dopaminérgica mesolímbica, levando a liberação de dopamina (DA) no núcleo accumbensa liberação de dopamina (DA) no núcleo accumbens..

Como episódios repetidos de liberação Como episódios repetidos de liberação aumentada de DA transformam o aumentada de DA transformam o comportamento de procura à droga comportamento de procura à droga em uso compulsivo?em uso compulsivo? (Nestler, (Nestler, 2005)2005)

Por que a vulnerabilidade para recaída Por que a vulnerabilidade para recaída nos nos adictos persiste após anos de adictos persiste após anos de abstinencia, abstinencia, sugerindo neuroadaptações de longa sugerindo neuroadaptações de longa duração? duração?

((Robinson, Berridge 2008)Robinson, Berridge 2008)

Desenvolvimento da Desenvolvimento da adição/dependênciaadição/dependência

ESTÁGIO 1 ESTÁGIO 1 INTOXICAÇÃO/REFORÇO (+)INTOXICAÇÃO/REFORÇO (+)

ESTÁGIO 2 ESTÁGIO 2 AFETO NEGATIVO/REFORÇO (-)AFETO NEGATIVO/REFORÇO (-)

ESTÁGIO 3 ESTÁGIO 3 PREOCUPAÇÃO/ANTECIPAÇÃOPREOCUPAÇÃO/ANTECIPAÇÃO

Koob et al., 2009Koob et al., 2009

ESTÁGIOESTÁGIO 1 – INTOXICAÇÃO/INICIAÇÃO1 – INTOXICAÇÃO/INICIAÇÃOReforço positivoReforço positivo

DA, Opioides, GABA, Glu, endocanabinoides, 5-HTDA, Opioides, GABA, Glu, endocanabinoides, 5-HT

Koob et al., 2009Koob et al., 2009

ESTÁGIOESTÁGIO 2 – AFETO NEGATIVO/SA 2 – AFETO NEGATIVO/SA Reforço negativoReforço negativo

Dopamina,GABA, Glutamato, CRF, Noradrenalina, Dopamina,GABA, Glutamato, CRF, Noradrenalina, Neuropeptideo Y, Dinorfina, Substancia PNeuropeptideo Y, Dinorfina, Substancia P

Koob et al., 2009Koob et al., 2009

ESTÁGIOESTÁGIO 3 – PREOCUPAÇÃO/ANTECIPAÇÃO3 – PREOCUPAÇÃO/ANTECIPAÇÃOCraving/ automação / prejuizo da função executivaCraving/ automação / prejuizo da função executiva

Glutamato, endocanabinoides, GABA, NoradrenalinaGlutamato, endocanabinoides, GABA, Noradrenalina

Efeitos reforçadores com liberação DA Efeitos reforçadores com liberação DA suprafisiológica no circuito suprafisiológica no circuito motivacional induzindo mudanças na motivacional induzindo mudanças na sinalização celular:sinalização celular:

DA + DA + D1R + D1R + PKA + PKA + CREB CREB indução de cFos indução de cFos mudanças mudanças neuroplásticasneuroplásticas de curta duração de curta duração (poucas horas ou dias)(poucas horas ou dias)

Estágio I – efeitos agudos das drogasEstágio I – efeitos agudos das drogas

Uso repetido acumula mudanças Uso repetido acumula mudanças na função na função neuronalneuronal:: DA + DA + D1R + D1R + proteinas com meia proteinas com meia vida longa, como vida longa, como FosB FosB ((overexpressed)overexpressed) FosB é um regulador transcricional FosB é um regulador transcricional

que modula a síntese de certas que modula a síntese de certas subunidades do AMPA-R e de certas subunidades do AMPA-R e de certas enzimas sinalizadoras da célulaenzimas sinalizadoras da célula

(tirosina-hidroxilase, RGS9-2, autoR-D2, (tirosina-hidroxilase, RGS9-2, autoR-D2, DAT) DAT) Mudanças compensatórias Mudanças compensatórias (homeostase)(homeostase)

Estágio II - transiçãoEstágio II - transição

Mudanças na expressãoMudanças na expressão de de proteinas proteinas conferem conferem vulnerabilidade para recaída.vulnerabilidade para recaída.• ““RedirecionamentoRedirecionamento” do sistema ” do sistema

DA para o Glu DA para o Glu adaptações adaptações celulares nas projeções glu do c. celulares nas projeções glu do c. préfrontal para o NAcc préfrontal para o NAcc

• ““AutomaticidadeAutomaticidade” da resposta de ” da resposta de procura frente a pistas e estresse procura frente a pistas e estresse

(duradouro - anos, irreversivel????)(duradouro - anos, irreversivel????)

Estágio III - estágio final da adiçãoEstágio III - estágio final da adição

• A plasticidade sináptica reorganiza A plasticidade sináptica reorganiza os circuitos neurais (reforça e os circuitos neurais (reforça e elimina) através da alteração da elimina) através da alteração da expressão gênica e proteica em expressão gênica e proteica em resultado a LTP e LTD (NMDA-R e resultado a LTP e LTD (NMDA-R e AMPA-R).AMPA-R).

Neuroplasticidade e AdiçãoNeuroplasticidade e Adição

NeuroplasticidaNeuroplasticidade de

Cérebro sob efeito agudo da Cérebro sob efeito agudo da cocainacocaina

1-2 Min 3-4 5-6

6-7 7-8 8-9

9-10 10-20 20-30

Photo courtesy of Nora Volkow, Ph.D. Mapping cocaine binding sites in human and baboon brain in vivo. Fowler JS, Volkow ND, Wolf AP, Dewey SL, Schlyer DJ, Macgregor RIR, Hitzemann R, Logan J, Bendreim B, Gatley ST. et al. Synapse 1989;4(4):371-377.

Binding de cocaina

emhumanos

(PET)

Cérebro após uso crônico de Cérebro após uso crônico de cocaínacocaína

Normal

Adicto cocaina - 10 dias de abstinencia

Cocaine Abuser (100 days)

Photo courtesy of Nora Volkow, Ph.D. Volkow ND, Hitzemann R, Wang C-I, Fowler IS, Wolf AP, Dewey SL. Long-term frontal brain metabolic changes in cocaine abusers. Synapse 11:184-190, 1992; Volkow ND, Fowler JS, Wang G-J, Hitzemann R, Logan J, Schlyer D, Dewey 5, Wolf AP. Decreased dopamine D2 receptor availability is associated with reduced frontal metabolism in cocaine abusers. Synapse 14:169-177, 1993.

Mudanças Metabólicasem humanos

Adicto cocaina - 100 dias de abstinencia

Photo courtesy of NIDA from research conducted by Melega WP, Raleigh MJ, Stout DB, Lacan C, Huang SC, Phelps ME.

10 dias de Anfetamina

emmacacos

RECUPERAÇÃO DA FUNÇÃO CEREBRAL APÓS ABSTINENCIA PROLONGADARECUPERAÇÃO DA FUNÇÃO CEREBRAL APÓS ABSTINENCIA PROLONGADA

NORMAL METANFETAMINA1 mês abstinente

METANFETAMINA14 meses abstinente

Memoria das drogas - cravingMemoria das drogas - craving

Nature VideoNature Video Cocaine VideoCocaine Video

AnteriorAnterior

PosteriorPosterior

AmygdalaAmygdalanot lit upnot lit up

AmygdalaAmygdalaactivatedactivated

Photo courtesy of Anna Rose Childress, Ph.D.

Filme neutroFilme neutro Filme sobreFilme sobrecocainacocaina

NEUROBIOLOGIA DA NEUROBIOLOGIA DA ADIÇÃOADIÇÃO

Resultante deResultante de::• NeuroadaptaçõesNeuroadaptações homeostáticas e homeostáticas e alostáticasalostáticas• Reforço negativo da SA Reforço negativo da SA automedicaçãoautomedicação• RespostaResposta motivacionalmotivacional (R-O)(R-O) procura da procura da recompensarecompensa• Importância doImportância do hábitohábito (S-R) (S-R)• Importância dosImportância dos estímulos estímulos associadosassociados (S-S)(S-S)• Importância daImportância da saliência do incentivosaliência do incentivo

VulnerabilidaVulnerabilidadede

ADIÇÃOADIÇÃO

MECANISMOS CEREBRAISMECANISMOS CEREBRAIS

DROGADROGA

BIOLOGIA/GENESBIOLOGIA/GENES AMBIENTEAMBIENTEGeneticaGeneroHormoniosIdadeTranstornos mentais

Via administradaEfeito farmacologico

Uso precoceDisponibilidadeCusto

Lar caotico, abuso sexualUso e atitudes familiaresInfluencia dos colegasAtitudes da comunidadeFraco desempenho escolar

COMPARAÇÃO DE TAXAS DE RECAÍDA ENTRE COMPARAÇÃO DE TAXAS DE RECAÍDA ENTRE ADIÇÃO E OUTRAS DOENÇAS CRONICASADIÇÃO E OUTRAS DOENÇAS CRONICAS

A adição é um fenômeno bio-psico-A adição é um fenômeno bio-psico-social e seu tratamento deve ser social e seu tratamento deve ser

integrativo e analítico e não integrativo e analítico e não reducionista. reducionista.

(Kalant, 2009; Cunningham; McCambridge, (Kalant, 2009; Cunningham; McCambridge, 2011)2011) ““Somos o que repetidamente fazemos. Somos o que repetidamente fazemos.

A excelência, portanto, não é um A excelência, portanto, não é um efeito, efeito,

mas um hábito”.mas um hábito”.““É fazendo que se aprende a fazer É fazendo que se aprende a fazer

aquiloaquiloque se deve aprender a fazer”.que se deve aprender a fazer”.

(Aristóteles)

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