O CANCRO DA MAMA E A QUIMIOTERAPIA. PERSPECTIVAS FUTURAS OBJECTIVO CRITÉRIOS DE SELECÇÃO MÉTODO...

O CANCRO DA MAMA E A QUIMIOTERAPIA

PERSPECTIVAS FUTURAS

OBJECTIVO

CRITÉRIOS DE SELECÇÃO

MÉTODO

AMOSTRA DE DOENTES/PARÂMETROS EM ESTUDO

RESULTADOS

CONCLUSÃO

INTRODUÇÃO

INTRODUÇÃO

Cancro

Nome comum para designar neoplasia maligna.

Células entram em divisão descontrolada podendo invadir os tecidos adjacentes e/ou distantes.

Pode ser causado por mutações, acção de vírus ou bactérias.

Cancro da Mama é um tumor maligno que se desenvolve nas células do tecido mamário.

INTRODUÇÃONeoplasia benigno

Crescimento relativamente lento e ordenado

Estrutura semelhante à de uma célula normal

Presença de uma cápsula envolvente

Permanência no local de origem

Tumor benigno do músculo do útero

INTRODUÇÃONeoplasia maligno

Crescimento muito rápido e desordenado

Células com formas anormais

Cápsula normalmente ausente ou incompleta

Disseminação de células para outros locais

Formação de metástases

Tumor maligno da mama

INTRODUÇÃO

Estrutura típica de um tumor benigno

Estrutura típica de um tumor maligno

INTRODUÇÃO

Características de uma célula neoplásica

Aumento do volume do núcleo

Alteração do número e da forma dos organitos celulares

Perda de diferenciação

Alteração dos receptores de membrana citoplasmática

Perda de adesão à matriz extra-celular e de contacto com outras células

Proliferação descontrolada

INTRODUÇÃO

Neoplasia

Normal

Crescimento de uma célula normal, em comparação com o crescimento de uma célula neoplásica

INTRODUÇÃOGânglios Linfáticos

Em diversos pontos da rede linfática existem gânglios linfáticos (pequenos órgãos perfurados por canais).

A linfa circula pelo interior desses gânglios, onde é filtrada.

Vírus, bactérias e resíduos celulares são fagocitadas pelos linfócitos existentes nos gânglios linfáticos.

INTRODUÇÃO

Forma de tratamento sistémico.

Consiste na introdução de substâncias químicas, isoladas ou combinadas, com o objectivo de destruir as neoplasias malignas.

As células que mais sofrem a acção da quimioterapia são aquelas que crescem e se dividem muito, como as células neoplasicas.

Mas há outras células do nosso organismo também têm estas características e também vão ser atingidas, acarretando os efeitos colaterais ou indesejados do tratamento.

Quimioterapia

Tratamento Sequencial ou em Alternância com

Regimes de Doxorubicina e CMF no Cancro da Mama

com mais do que três gânglios positivos

Bonadonna et al

PERSPECTIVAS FUTURAS

INTRODUÇÃO

CRITÉRIOS DE SELECÇÃO

MÉTODO

AMOSTRA DE DOENTES/PARÂMETROS EM ESTUDO

RESULTADOS

CONCLUSÃO

OBJECTIVO

Melhorar o tratamento em doentes com carcinoma mamário extraído e com mais de três gânglios linfáticos positivos axilares

Realização de um estudo randomizado (durante 10 anos)

OBJECTIVO

MOTIVAÇÃOIntrodução da

doxorubicina

Grande eficácia

Incidência limitada de falência cardíaca congestiva

PERSPECTIVAS FUTURAS

INTRODUÇÃO

OBJECTIVO

MÉTODO

AMOSTRA DE DOENTES/PARÂMETROS EM ESTUDO

RESULTADOS

CONCLUSÃO

CRITÉRIOS DE SELECÇÃO

CRITÉRIOS DE SELECÇÃO

405 mulheres 403 mulheres

2 mulheres foram excluídas

Características das doentes seleccionadas: Tumores extraídos Presença de mais de 3 gânglios positivos axilares Doentes com idade ≤ 70 anos Com carcinoma unilateral da mama sujeito a

mastectomia ou cirurgia conservativa com total dissecção axilar

CRITÉRIOS DE SELECÇÃO

tumor

MASTECTOMIA

PERSPECTIVAS FUTURAS

INTRODUÇÃO

OBJECTIVO

CRITÉRIOS DE SELECÇÃO

AMOSTRA DE DOENTES/PARÂMETROS EM ESTUDO

RESULTADOS

CONCLUSÃO

MÉTODO

MÉTODO

Regime Sequencial:

4 doses de Doxorubicin Hydrochloride (DOX)

8 doses de Cyclophosphamide, Methotrexate, Fluorouracil (CMF)

Regime Alternante (4 vezes):

2 doses de Cyclophosphamide, Methotrexate, Fluorouracil (CMF)

1 dose de Doxorubicin Hydrochloride (DOX)

Realização de um estudo randomizado para comparar:

Quimioterapia iniciada 2 a 4 semanas após a cirurgia

MÉTODO

Doses de CMF:

1. 600 mg/m2 de cyclophosphamide

2. 40 mg/m2 de methotrexate

3. 600 mg/m2 de fluoroucil

Dose de Doxorubicin: 75 mg/m2

Injecção Intravenosa das 12 doses (do regime correspondente) durante 9 meses

PERSPECTIVAS FUTURAS

INTRODUÇÃO

OBJECTIVO

CRITÉRIOS DE SELECÇÃO

MÉTODO

RESULTADOS

CONCLUSÃO

AMOSTRA DE DOENTES/PARÂMETROS EM ESTUDO

AMOSTRA DE DOENTESPARÂMETROS EM ESTUDO

CaracterísticaDOXCMF CMF/DOX

Nº % Nº %

Série Total 201 100 202 100

Pré-menopausa 135 67 136 67

Pós-menopausa 66 33 66 33

Gânglios Positivos

4-10 142 71 126 62

>10 59 29 76 38

Diâmetro tumoral (cm)

≤2 94 47 91 45

>2 107 53 111 55

Receptores do Estrogénio

Negativo 50 25 49 24

Positivo 139 69 141 70

Não conhecido 12 6 12 6

Média de Idades (anos) 47(28-69) … 48(24-68) …

PERSPECTIVAS FUTURAS

INTRODUÇÃO

OBJECTIVO

CRITÉRIOS DE SELECÇÃO

MÉTODO

AMOSTRA DE DOENTES/PARÂMETROS EM ESTUDO

CONCLUSÃO

RESULTADOS

RESULTADOSSobrevivência sem doença (relapse-free)

Característica DOXCMF (%) CMF/DOX (%)

Série Total 42 28

Pré-menopausa 44 30

Pós-menopausa 36 24

Gânglios Positivos

4-10 47 32

>10 29 21

Diametro tumoral (cm)

≤2 46 32

>2 38 25

Receptores do Estrogénio

Negativo 48 11

Positivo 37 32

Não conhecido 66 50

RESULTADOSComparação ao fim de 10 anos da sobrevivência

em relapse-free de doentes com cancro da

mama e mais do que três gânglios positivos

DOXCMF

DOX/CMF

As curvas divergem passados 12 meses após a cirurgia

A duração média de sobrevivência em relapse-free para doentes sujeitas ao regime sequencial foi cerca do dobro (86 meses) comparada com a do regime em alternância (47 meses)

RESULTADOSSobrevivência sem doença (relapse-free)

Característica DOXCMF (%) CMF/DOX (%)

Série Total 42 28

Pré-menopausa 44 30

Pós-menopausa 36 24

Gânglios Positivos

4-10 47 32

>10 29 21

Diametro tumoral (cm)

≤ 2 46 32

>2 38 25

Receptores do Estrogénio

Negativo 48 11

Positivo 37 32

Não conhecido 66 50

RESULTADOS

DOXCMF pré-menopausa

DOXCMF pós-menopausa

DOX/CMF pré-menopausa

DOX/CMF pós-menopausa

Comparação ao fim de 10 anos da sobrevivência em relapse-free de doentes com cancro da mama e mais do que três gânglios positivos relativamente ao estado menopausal

Para o regime de tratamento alternado a média de sobrevivência em relapse-free das doentes menstruadas é 58 meses e a média de sobrevivência das doentes pós-menopausa é 29 meses

Nos pacientes que receberam tratamento sequencial a média de sobrevivência é 99 meses para doentes menstruadas e 72 meses para doentes pós-menopausa

RESULTADOSSobrevivência sem doença (relapse-free)

Característica DOXCMF (%) CMF/DOX (%)

Série Total 42 28

Pré-menopausa 44 30

Pós-menopausa 36 24

Gânglios Positivos

4-10 47 32

>10 29 21

Diametro tumoral (cm)

≤ 2 46 32

>2 38 25

Receptores do Estrogénio

Negativo 48 11

Positivo 37 32

Não conhecido 66 50

RESULTADOS

DOXCMF 4-10 gânglios positivos

DOXCMF >10 gânglios positivos

DOX/CMF 4-10 gânglios positivos

DOX/CMF >10 gânglios positivos

Comparação ao fim de 10 anos da sobrevivência em relapse-free de doentes com cancro da mama e mais do que três gânglios positivos relativamente ao número de gânglios envolventes

RESULTADOSSobrevivência sem doença (relapse-free)

Característica DOXCMF (%) CMF/DOX (%)

Série Total 42 28

Pré-menopausa 44 30

Pós-menopausa 36 24

Gânglios Positivos

4-10 47 32

>10 29 21

Diametro tumoral (cm)

≤ 2 46 32

>2 38 25

Receptores do Estrogénio

Negativo 48 11

Positivo 37 32

Não conhecido 66 50

RESULTADOS

DOXCMF diâmetro2cm

DOX/CMF diâmetro2cm

DOXCMF diâmetro>2cm

DOX/CMF diâmetro>2cm

Comparação ao fim de 10 anos da sobrevivência em relapse-free de doentes com cancro da mama e mais do que três gânglios positivos relativamente ao diâmetro primário do tumor

RESULTADOS

Verifica-se que tanto o número de gânglios como o diâmetro tumoral afectam a sobrevivência em relapse-free

Doentes com mais do que 10 gânglios positivos e um diâmetro tumoral superior a 2cm sujeitas ao regime sequencial de tratamento tiveram uma percentagem de sobrevivência de 35%, bastante próxima da obtida para mulheres submetidas ao regime alternante com 4 a 10 gânglios e diâmetro tumoral menor que 2cm, que foi de 39%

RESULTADOSSobrevivência sem doença (relapse-free)

Característica DOXCMF (%) CMF/DOX (%)

Série Total 42 28

Pré-menopausa 44 30

Pós-menopausa 36 24

Gânglios Positivos

4-10 47 32

>10 29 21

Diametro tumoral (cm)

2 46 32

>2 38 25

Receptores do Estrogénio

Negativo 48 11

Positivo 37 32

Não conhecido 66 50

RESULTADOS

DOXCMF ER negativo

DOX/CMF ER positivo

DOXCMF ER positivo

DOX/CMF ER negativo

Comparação ao fim de 10 anos da sobrevivência em relapse-free de doentes com cancro da mama e mais do que três gânglios positivos relativamente ao tipo de receptor de estrogénio (ER)

Não existe uma diferença significativa nos resultados obtidos para o tratamento sequencial entre os doentes cujos ER são positivos ou negativos

No tratamento em alternância os doentes cujo ER é negativo têm uma % de sobrevivência relapse-free muito baixa (11%)

RESULTADOSSobrevivência total

Característica DOXCMF (%) CMF/DOX (%)

Série Total 58 44

Pré-menopausa 57 52

Pós-menopausa 59 29

Gânglios Positivos

4-10 64 47

>10 41 38

Diametro tumoral (cm)

2 68 48

>2 49 41

Receptores do Estrogénio

Negativo 53 22

Positivo 59 51

Não conhecido 68 67

RESULTADOS

DOXCMF

DOX/CMF

Comparação ao fim de 10 anos da sobrevivência total de doentes com

cancro da mama e mais do que três gânglios

positivos

As curvas divergem passados 18 meses após a cirurgia

RESULTADOSTipo de Cirurgia

Regime DOXCMF Regime DOX/CMF

34% das cirurgias foram conservadoras

45 doentes com diâmetro tumoral 2cm

13 doentes com diâmetro tumoral entre 2.1 e 2.5cm

11 doentes com diâmetro tumoral superior a 2.5cm

32% das cirurgias foram conservadoras

49 doentes com diâmetro tumoral 2cm

13 doentes com diâmetro tumoral entre 2.1 e 2.5cm

3 doentes com diâmetro tumoral superior a 2.5cm

RESULTADOSEfeitos adversos decorrentes do tratamento

EfeitoDOXCMF CMF/DOX

Nº % Nº %

Falhas do tratamento

Total 107/201 53 134/202 66

Região local 30 15 42 21

Distante 68 34 90 45

Na outra mama 9 4 2 …

Doenças secundárias 4/201 … 5/202 …

Anormalias cardíacas 11/201 5 10/202 5

CHF 3 … 1 …

RESULTADOS

Efeitos adversos decorrentes do tratamento (cont.)

EfeitoDOXCMF CMF/DOX

Nº % Nº %

Morte

Total 76/201 38 105/202 52

Cancro da Mama 70 35 101 50

Cancro secundário 2 … 3 …

Doença cardíaca 2 … 1 …

Outras causas 2 … 0 …

RESULTADOSApenas em 8% dos doentes os efeitos secundários desapareceram, tendo sido o mais persistente a náusea

Quando ocorre a primeira falha no tratamento é, geralmente, em locais do corpo distantes da mama

Em doentes com mais do que três gânglios envolventes observa-se uma frequência considerável de reaparecimentos locais com adenopatia homolateral supraclavicular quase em cerca de 50% dos casos

Uma doente desenvolveu anemia refractária com excesso de blastos nos 38 meses posteriores ao ínicio da quimioterapia adjuvante

RESULTADOS

Não se verificou o aparecimento de muitos casos de cancro em outras zonas do corpo; no entanto registaram-se:

• 3 casos de tumores ováricos

•2 casos de cancro do cólon

•2 casos de cancro pancreático e da bexiga

•1 caso de cancro da tiróide

•1 caso de meningioma

Os cancros secundários foram registados em média 22 meses

(6-24meses) após o final do tratamento

RESULTADOSAs anormalias cardíacas de diferentes tipos e graus de severidade foram documentadas num total de 21 mulheres (5%)

A maioria das alterações foram encontradas em doentes assimptóticos, através da análise ao ECG

As doentes que sofreram perturbação cardíaca foram maioritariamente (14 em 21, 67%) mulheres que receberam irradiação na mama esquerda após a cirurgia conservativa

4 doentes apresentaram sintomas e sinais de falência congestionada do coração, atribuída à doxorubicina, verificados durante o tratamento ou poucas semanas após o seu final

2 doentes morreram de falha cardíaca irreversível passados 32 e 86 meses, respectivamente, do diagnóstico da cardiomiopatia

RESULTADOSEm 7% das mulheres a contagem de leucócitos ficou abaixo de 2.5*109 leucócitos/L no dia planeado para receber o tratamento

Não se verificou uma contagem de plaquetas abaixo de 75*109 plaquetas/L

Observou-se queda do cabelo em todas as doentes, tendo sido na maioria dos casos completa, mas este efeito inverteu-se totalmente no final do tratamento

60% das doentes menstruadas desenvolveram amenorreia permanente

Em média as doentes engordaram 2,5kg

PERSPECTIVAS FUTURAS

INTRODUÇÃO

OBJECTIVO

CRITÉRIOS DE SELECÇÃO

MÉTODO

AMOSTRA DE DOENTES/PARÂMETROS EM ESTUDO

RESULTADOS

CONCLUSÃO

CONCLUSÃOTendo por base conhecimentos anteriores sabe-se queI. Há um beneficio limitado do CMF em doentes com mais do que três

gânglios axilares positivosII. A DOX tem uma eficácia bem conhecida no tratamento de cancros da

mama em estado avançado ou metastizadosIII. A alternância simétrica de dois regimes de resistência não cruzada

como o MOPP e o ABVD são muito melhores para tratar um linfoma Hodgkin em estado IV

IV. DOX e CMF contribuem para reduzir o tumor

Todas as drogas constituintes do CMF foram administradas de forma intra-venosa para evitar problemas causados pela forma oral da ciclofosfamida

Ambos os regimes incluiram as mesmas doses, drogas e duração do tratamento

O tratamento foi bem tolerado e os efeitos agudos foram reversíveis

CONCLUSÃOApesar da dose de DOX não ter excedido as 315mg/m2 os efeitos

cardíacos são um factor de risco importante, sabendo-se de antemão que este risco aumenta quando as doentes são irradiadas na mama esquerda

Cancros localizados noutras partes do corpo surgiram com uma frequência semelhante à que caracteriza o tratamento habitual de quimioterapia adjuvante

A duração total do tratamento foi 33 semanas:I. No regime alternante 4 ciclos de DOX foram dispersos por 27

semanasII. No regime sequencial os quatro ciclos de DOX foram concentrados

em 9 semanas

No tratamento sequencial a intensidade da DOX foi significativamente superior, o que pode justificar os melhores resultados

INTRODUÇÃO

OBJECTIVO

CRITÉRIOS DE SELECÇÃO

MÉTODO

AMOSTRA DE DOENTES/PARÂMETROS EM ESTUDO

RESULTADOS

CONCLUSÃO

PERSPECTIVAS FUTURAS

PERSPECTIVAS FUTURAS

Tendo por base o estudo, que se considera bastante maduro e válido, sensibilizar para que a prática clínica clássica com CMF seja substituida por DOXCMF no tratamento adjuvante de pacientes com mais do que três gânglios positivos

Fazer um novo estudo em que se compare o regime sequencial DOXCMF vs DOXCAF (ciclofosfamida, doxorubicina e fluorouracilo) em doentes com 1,2 ou 3 gânglios positivos ou em doentes de alto risco com tumores com gânglios negativos

BIBLIOGRAFIA1) Cooper, G; Hausman, R; The Cell – A Molecular Aproach, 3rd

edition, Sinauer, 2004, Washington

2) Gianni Bonadonna, MD; Milvia Zambetti, MD; Pinuccia Valagussa; Sequential or Alternating Doxorubicin and CMF Regiments in Breast Cancer With More Than Three Positive Nodes Ten-Years Results, JAMA 1995; 273:542-547

3) Lodish, H; Berk, A; Zipursky, S. L.; Matsudaira. P; Baltimore, D; Darnell, J, Molecular Cell Biology, 4ªedição, Freeman, 2000, New York

4) www.ligacontracancro.pt

5) www.portaldasaude.pt

6) www.unifest.br

7) www.wikipedia.org

Trabalho realizado porAngela Pisco Joana Coelho

55748 52710LEBM