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O CANCRO DA MAMA E A QUIMIOTERAPIA
PERSPECTIVAS FUTURAS
OBJECTIVO
CRITÉRIOS DE SELECÇÃO
MÉTODO
AMOSTRA DE DOENTES/PARÂMETROS EM ESTUDO
RESULTADOS
CONCLUSÃO
INTRODUÇÃO
INTRODUÇÃO
Cancro
Nome comum para designar neoplasia maligna.
Células entram em divisão descontrolada podendo invadir os tecidos adjacentes e/ou distantes.
Pode ser causado por mutações, acção de vírus ou bactérias.
Cancro da Mama é um tumor maligno que se desenvolve nas células do tecido mamário.
INTRODUÇÃONeoplasia benigno
Crescimento relativamente lento e ordenado
Estrutura semelhante à de uma célula normal
Presença de uma cápsula envolvente
Permanência no local de origem
Tumor benigno do músculo do útero
INTRODUÇÃONeoplasia maligno
Crescimento muito rápido e desordenado
Células com formas anormais
Cápsula normalmente ausente ou incompleta
Disseminação de células para outros locais
Formação de metástases
Tumor maligno da mama
INTRODUÇÃO
Estrutura típica de um tumor benigno
Estrutura típica de um tumor maligno
INTRODUÇÃO
Características de uma célula neoplásica
Aumento do volume do núcleo
Alteração do número e da forma dos organitos celulares
Perda de diferenciação
Alteração dos receptores de membrana citoplasmática
Perda de adesão à matriz extra-celular e de contacto com outras células
Proliferação descontrolada
INTRODUÇÃO
Neoplasia
Normal
Crescimento de uma célula normal, em comparação com o crescimento de uma célula neoplásica
INTRODUÇÃOGânglios Linfáticos
Em diversos pontos da rede linfática existem gânglios linfáticos (pequenos órgãos perfurados por canais).
A linfa circula pelo interior desses gânglios, onde é filtrada.
Vírus, bactérias e resíduos celulares são fagocitadas pelos linfócitos existentes nos gânglios linfáticos.
INTRODUÇÃO
Forma de tratamento sistémico.
Consiste na introdução de substâncias químicas, isoladas ou combinadas, com o objectivo de destruir as neoplasias malignas.
As células que mais sofrem a acção da quimioterapia são aquelas que crescem e se dividem muito, como as células neoplasicas.
Mas há outras células do nosso organismo também têm estas características e também vão ser atingidas, acarretando os efeitos colaterais ou indesejados do tratamento.
Quimioterapia
Tratamento Sequencial ou em Alternância com
Regimes de Doxorubicina e CMF no Cancro da Mama
com mais do que três gânglios positivos
Bonadonna et al
PERSPECTIVAS FUTURAS
INTRODUÇÃO
CRITÉRIOS DE SELECÇÃO
MÉTODO
AMOSTRA DE DOENTES/PARÂMETROS EM ESTUDO
RESULTADOS
CONCLUSÃO
OBJECTIVO
Melhorar o tratamento em doentes com carcinoma mamário extraído e com mais de três gânglios linfáticos positivos axilares
Realização de um estudo randomizado (durante 10 anos)
OBJECTIVO
MOTIVAÇÃOIntrodução da
doxorubicina
Grande eficácia
Incidência limitada de falência cardíaca congestiva
PERSPECTIVAS FUTURAS
INTRODUÇÃO
OBJECTIVO
MÉTODO
AMOSTRA DE DOENTES/PARÂMETROS EM ESTUDO
RESULTADOS
CONCLUSÃO
CRITÉRIOS DE SELECÇÃO
CRITÉRIOS DE SELECÇÃO
405 mulheres 403 mulheres
2 mulheres foram excluídas
Características das doentes seleccionadas: Tumores extraídos Presença de mais de 3 gânglios positivos axilares Doentes com idade ≤ 70 anos Com carcinoma unilateral da mama sujeito a
mastectomia ou cirurgia conservativa com total dissecção axilar
CRITÉRIOS DE SELECÇÃO
tumor
MASTECTOMIA
PERSPECTIVAS FUTURAS
INTRODUÇÃO
OBJECTIVO
CRITÉRIOS DE SELECÇÃO
AMOSTRA DE DOENTES/PARÂMETROS EM ESTUDO
RESULTADOS
CONCLUSÃO
MÉTODO
MÉTODO
Regime Sequencial:
4 doses de Doxorubicin Hydrochloride (DOX)
8 doses de Cyclophosphamide, Methotrexate, Fluorouracil (CMF)
Regime Alternante (4 vezes):
2 doses de Cyclophosphamide, Methotrexate, Fluorouracil (CMF)
1 dose de Doxorubicin Hydrochloride (DOX)
Realização de um estudo randomizado para comparar:
Quimioterapia iniciada 2 a 4 semanas após a cirurgia
MÉTODO
Doses de CMF:
1. 600 mg/m2 de cyclophosphamide
2. 40 mg/m2 de methotrexate
3. 600 mg/m2 de fluoroucil
Dose de Doxorubicin: 75 mg/m2
Injecção Intravenosa das 12 doses (do regime correspondente) durante 9 meses
PERSPECTIVAS FUTURAS
INTRODUÇÃO
OBJECTIVO
CRITÉRIOS DE SELECÇÃO
MÉTODO
RESULTADOS
CONCLUSÃO
AMOSTRA DE DOENTES/PARÂMETROS EM ESTUDO
AMOSTRA DE DOENTESPARÂMETROS EM ESTUDO
CaracterísticaDOXCMF CMF/DOX
Nº % Nº %
Série Total 201 100 202 100
Pré-menopausa 135 67 136 67
Pós-menopausa 66 33 66 33
Gânglios Positivos
4-10 142 71 126 62
>10 59 29 76 38
Diâmetro tumoral (cm)
≤2 94 47 91 45
>2 107 53 111 55
Receptores do Estrogénio
Negativo 50 25 49 24
Positivo 139 69 141 70
Não conhecido 12 6 12 6
Média de Idades (anos) 47(28-69) … 48(24-68) …
PERSPECTIVAS FUTURAS
INTRODUÇÃO
OBJECTIVO
CRITÉRIOS DE SELECÇÃO
MÉTODO
AMOSTRA DE DOENTES/PARÂMETROS EM ESTUDO
CONCLUSÃO
RESULTADOS
RESULTADOSSobrevivência sem doença (relapse-free)
Característica DOXCMF (%) CMF/DOX (%)
Série Total 42 28
Pré-menopausa 44 30
Pós-menopausa 36 24
Gânglios Positivos
4-10 47 32
>10 29 21
Diametro tumoral (cm)
≤2 46 32
>2 38 25
Receptores do Estrogénio
Negativo 48 11
Positivo 37 32
Não conhecido 66 50
RESULTADOSComparação ao fim de 10 anos da sobrevivência
em relapse-free de doentes com cancro da
mama e mais do que três gânglios positivos
DOXCMF
DOX/CMF
As curvas divergem passados 12 meses após a cirurgia
A duração média de sobrevivência em relapse-free para doentes sujeitas ao regime sequencial foi cerca do dobro (86 meses) comparada com a do regime em alternância (47 meses)
RESULTADOSSobrevivência sem doença (relapse-free)
Característica DOXCMF (%) CMF/DOX (%)
Série Total 42 28
Pré-menopausa 44 30
Pós-menopausa 36 24
Gânglios Positivos
4-10 47 32
>10 29 21
Diametro tumoral (cm)
≤ 2 46 32
>2 38 25
Receptores do Estrogénio
Negativo 48 11
Positivo 37 32
Não conhecido 66 50
RESULTADOS
DOXCMF pré-menopausa
DOXCMF pós-menopausa
DOX/CMF pré-menopausa
DOX/CMF pós-menopausa
Comparação ao fim de 10 anos da sobrevivência em relapse-free de doentes com cancro da mama e mais do que três gânglios positivos relativamente ao estado menopausal
Para o regime de tratamento alternado a média de sobrevivência em relapse-free das doentes menstruadas é 58 meses e a média de sobrevivência das doentes pós-menopausa é 29 meses
Nos pacientes que receberam tratamento sequencial a média de sobrevivência é 99 meses para doentes menstruadas e 72 meses para doentes pós-menopausa
RESULTADOSSobrevivência sem doença (relapse-free)
Característica DOXCMF (%) CMF/DOX (%)
Série Total 42 28
Pré-menopausa 44 30
Pós-menopausa 36 24
Gânglios Positivos
4-10 47 32
>10 29 21
Diametro tumoral (cm)
≤ 2 46 32
>2 38 25
Receptores do Estrogénio
Negativo 48 11
Positivo 37 32
Não conhecido 66 50
RESULTADOS
DOXCMF 4-10 gânglios positivos
DOXCMF >10 gânglios positivos
DOX/CMF 4-10 gânglios positivos
DOX/CMF >10 gânglios positivos
Comparação ao fim de 10 anos da sobrevivência em relapse-free de doentes com cancro da mama e mais do que três gânglios positivos relativamente ao número de gânglios envolventes
RESULTADOSSobrevivência sem doença (relapse-free)
Característica DOXCMF (%) CMF/DOX (%)
Série Total 42 28
Pré-menopausa 44 30
Pós-menopausa 36 24
Gânglios Positivos
4-10 47 32
>10 29 21
Diametro tumoral (cm)
≤ 2 46 32
>2 38 25
Receptores do Estrogénio
Negativo 48 11
Positivo 37 32
Não conhecido 66 50
RESULTADOS
DOXCMF diâmetro2cm
DOX/CMF diâmetro2cm
DOXCMF diâmetro>2cm
DOX/CMF diâmetro>2cm
Comparação ao fim de 10 anos da sobrevivência em relapse-free de doentes com cancro da mama e mais do que três gânglios positivos relativamente ao diâmetro primário do tumor
RESULTADOS
Verifica-se que tanto o número de gânglios como o diâmetro tumoral afectam a sobrevivência em relapse-free
Doentes com mais do que 10 gânglios positivos e um diâmetro tumoral superior a 2cm sujeitas ao regime sequencial de tratamento tiveram uma percentagem de sobrevivência de 35%, bastante próxima da obtida para mulheres submetidas ao regime alternante com 4 a 10 gânglios e diâmetro tumoral menor que 2cm, que foi de 39%
RESULTADOSSobrevivência sem doença (relapse-free)
Característica DOXCMF (%) CMF/DOX (%)
Série Total 42 28
Pré-menopausa 44 30
Pós-menopausa 36 24
Gânglios Positivos
4-10 47 32
>10 29 21
Diametro tumoral (cm)
2 46 32
>2 38 25
Receptores do Estrogénio
Negativo 48 11
Positivo 37 32
Não conhecido 66 50
RESULTADOS
DOXCMF ER negativo
DOX/CMF ER positivo
DOXCMF ER positivo
DOX/CMF ER negativo
Comparação ao fim de 10 anos da sobrevivência em relapse-free de doentes com cancro da mama e mais do que três gânglios positivos relativamente ao tipo de receptor de estrogénio (ER)
Não existe uma diferença significativa nos resultados obtidos para o tratamento sequencial entre os doentes cujos ER são positivos ou negativos
No tratamento em alternância os doentes cujo ER é negativo têm uma % de sobrevivência relapse-free muito baixa (11%)
RESULTADOSSobrevivência total
Característica DOXCMF (%) CMF/DOX (%)
Série Total 58 44
Pré-menopausa 57 52
Pós-menopausa 59 29
Gânglios Positivos
4-10 64 47
>10 41 38
Diametro tumoral (cm)
2 68 48
>2 49 41
Receptores do Estrogénio
Negativo 53 22
Positivo 59 51
Não conhecido 68 67
RESULTADOS
DOXCMF
DOX/CMF
Comparação ao fim de 10 anos da sobrevivência total de doentes com
cancro da mama e mais do que três gânglios
positivos
As curvas divergem passados 18 meses após a cirurgia
RESULTADOSTipo de Cirurgia
Regime DOXCMF Regime DOX/CMF
34% das cirurgias foram conservadoras
45 doentes com diâmetro tumoral 2cm
13 doentes com diâmetro tumoral entre 2.1 e 2.5cm
11 doentes com diâmetro tumoral superior a 2.5cm
32% das cirurgias foram conservadoras
49 doentes com diâmetro tumoral 2cm
13 doentes com diâmetro tumoral entre 2.1 e 2.5cm
3 doentes com diâmetro tumoral superior a 2.5cm
RESULTADOSEfeitos adversos decorrentes do tratamento
EfeitoDOXCMF CMF/DOX
Nº % Nº %
Falhas do tratamento
Total 107/201 53 134/202 66
Região local 30 15 42 21
Distante 68 34 90 45
Na outra mama 9 4 2 …
Doenças secundárias 4/201 … 5/202 …
Anormalias cardíacas 11/201 5 10/202 5
CHF 3 … 1 …
RESULTADOS
Efeitos adversos decorrentes do tratamento (cont.)
EfeitoDOXCMF CMF/DOX
Nº % Nº %
Morte
Total 76/201 38 105/202 52
Cancro da Mama 70 35 101 50
Cancro secundário 2 … 3 …
Doença cardíaca 2 … 1 …
Outras causas 2 … 0 …
RESULTADOSApenas em 8% dos doentes os efeitos secundários desapareceram, tendo sido o mais persistente a náusea
Quando ocorre a primeira falha no tratamento é, geralmente, em locais do corpo distantes da mama
Em doentes com mais do que três gânglios envolventes observa-se uma frequência considerável de reaparecimentos locais com adenopatia homolateral supraclavicular quase em cerca de 50% dos casos
Uma doente desenvolveu anemia refractária com excesso de blastos nos 38 meses posteriores ao ínicio da quimioterapia adjuvante
RESULTADOS
Não se verificou o aparecimento de muitos casos de cancro em outras zonas do corpo; no entanto registaram-se:
• 3 casos de tumores ováricos
•2 casos de cancro do cólon
•2 casos de cancro pancreático e da bexiga
•1 caso de cancro da tiróide
•1 caso de meningioma
Os cancros secundários foram registados em média 22 meses
(6-24meses) após o final do tratamento
RESULTADOSAs anormalias cardíacas de diferentes tipos e graus de severidade foram documentadas num total de 21 mulheres (5%)
A maioria das alterações foram encontradas em doentes assimptóticos, através da análise ao ECG
As doentes que sofreram perturbação cardíaca foram maioritariamente (14 em 21, 67%) mulheres que receberam irradiação na mama esquerda após a cirurgia conservativa
4 doentes apresentaram sintomas e sinais de falência congestionada do coração, atribuída à doxorubicina, verificados durante o tratamento ou poucas semanas após o seu final
2 doentes morreram de falha cardíaca irreversível passados 32 e 86 meses, respectivamente, do diagnóstico da cardiomiopatia
RESULTADOSEm 7% das mulheres a contagem de leucócitos ficou abaixo de 2.5*109 leucócitos/L no dia planeado para receber o tratamento
Não se verificou uma contagem de plaquetas abaixo de 75*109 plaquetas/L
Observou-se queda do cabelo em todas as doentes, tendo sido na maioria dos casos completa, mas este efeito inverteu-se totalmente no final do tratamento
60% das doentes menstruadas desenvolveram amenorreia permanente
Em média as doentes engordaram 2,5kg
PERSPECTIVAS FUTURAS
INTRODUÇÃO
OBJECTIVO
CRITÉRIOS DE SELECÇÃO
MÉTODO
AMOSTRA DE DOENTES/PARÂMETROS EM ESTUDO
RESULTADOS
CONCLUSÃO
CONCLUSÃOTendo por base conhecimentos anteriores sabe-se queI. Há um beneficio limitado do CMF em doentes com mais do que três
gânglios axilares positivosII. A DOX tem uma eficácia bem conhecida no tratamento de cancros da
mama em estado avançado ou metastizadosIII. A alternância simétrica de dois regimes de resistência não cruzada
como o MOPP e o ABVD são muito melhores para tratar um linfoma Hodgkin em estado IV
IV. DOX e CMF contribuem para reduzir o tumor
Todas as drogas constituintes do CMF foram administradas de forma intra-venosa para evitar problemas causados pela forma oral da ciclofosfamida
Ambos os regimes incluiram as mesmas doses, drogas e duração do tratamento
O tratamento foi bem tolerado e os efeitos agudos foram reversíveis
CONCLUSÃOApesar da dose de DOX não ter excedido as 315mg/m2 os efeitos
cardíacos são um factor de risco importante, sabendo-se de antemão que este risco aumenta quando as doentes são irradiadas na mama esquerda
Cancros localizados noutras partes do corpo surgiram com uma frequência semelhante à que caracteriza o tratamento habitual de quimioterapia adjuvante
A duração total do tratamento foi 33 semanas:I. No regime alternante 4 ciclos de DOX foram dispersos por 27
semanasII. No regime sequencial os quatro ciclos de DOX foram concentrados
em 9 semanas
No tratamento sequencial a intensidade da DOX foi significativamente superior, o que pode justificar os melhores resultados
INTRODUÇÃO
OBJECTIVO
CRITÉRIOS DE SELECÇÃO
MÉTODO
AMOSTRA DE DOENTES/PARÂMETROS EM ESTUDO
RESULTADOS
CONCLUSÃO
PERSPECTIVAS FUTURAS
PERSPECTIVAS FUTURAS
Tendo por base o estudo, que se considera bastante maduro e válido, sensibilizar para que a prática clínica clássica com CMF seja substituida por DOXCMF no tratamento adjuvante de pacientes com mais do que três gânglios positivos
Fazer um novo estudo em que se compare o regime sequencial DOXCMF vs DOXCAF (ciclofosfamida, doxorubicina e fluorouracilo) em doentes com 1,2 ou 3 gânglios positivos ou em doentes de alto risco com tumores com gânglios negativos
BIBLIOGRAFIA1) Cooper, G; Hausman, R; The Cell – A Molecular Aproach, 3rd
edition, Sinauer, 2004, Washington
2) Gianni Bonadonna, MD; Milvia Zambetti, MD; Pinuccia Valagussa; Sequential or Alternating Doxorubicin and CMF Regiments in Breast Cancer With More Than Three Positive Nodes Ten-Years Results, JAMA 1995; 273:542-547
3) Lodish, H; Berk, A; Zipursky, S. L.; Matsudaira. P; Baltimore, D; Darnell, J, Molecular Cell Biology, 4ªedição, Freeman, 2000, New York
4) www.ligacontracancro.pt
5) www.portaldasaude.pt
6) www.unifest.br
7) www.wikipedia.org
Trabalho realizado porAngela Pisco Joana Coelho
55748 52710LEBM