O que abordaremos na aula de hoje: Mecanismo de ação HT Isoformas dos HTR Distribuição tecidual...

O que abordaremos na aula de hoje:

• Mecanismo de ação HT• Isoformas dos HTR• Distribuição tecidual HTR• Genes regulados (+ e -)

• Efeitos– Sobre a TMB (ou RMB)– Metabolismo de lipídios e carboidratos– SNC– Crescimento e desenvolvimento– SCV– SNAS– Pulmonares– Hematopoiéticos– Gastrointestinais– Neuromuscular– Endócrinos

Hormônios tireoidianos

PARTE II:

MECANISMO DE AÇÃO

e EFEITOS BIOLÓGICOS

Desiodase 10,3%

forma livre

0,03% forma livre

•Difusão •Transportadores de ânions orgânicos (OATP; NTCP)•Transportadores de aminoácidos (MCT) NTCP- polipeptídio cotransportador Na + /taurocolato

OATP- polipeptídio transportador de ânion orgânicoMCT- transportador de monocarboxilatos (MCT8 – específico)

Barra e col., Arq Br Endocrinol Meta, 2004

TRcromossomo

TR

Barra e col., Arq Br Endocrinol Meta, 2004

TRE

TRE

TRE

monômero

homodímero///

heterodímero

/ RARs

/ RXRs/ PPAR

Barra e col., Arq Br Endocrinol Meta, 2004

Fígado, rins, cérebro

Hipófise e cérebro

Fígado, rins, pulmões

Músculo esquelético, gordura marrom e coração

Cérebro

Positivamente Negativamente

Síntese de AG TRH

Enzima málica TSH

Enzima lipogênica Receptor de EGF

D1 D2

Miosina (cadeia pesada alfa) Miosina (cadeia pesada beta)

GH Prolactina

UCP

Mielina básica

SERCA

Receptores B-adrenérgicos

Na+K+ ATPase

EXEMPLOS DE GENES REGULADOS PELO TRIIODOTIRONINA (T3)

Alvo do HT Receptor mediadorSupressão TSH TRB > TRa

Elevação de TSH independente de ligante TRa > TRB

Desenvolvimento ósseo TRa > TRB

Desenvolvimento coclear TRBDesenvolvimento retiniano TRB2Maturação intestino delgado TRa

Expressão gênica no miocárdio TRa > TRB

Frequência cardíaca TRa

Crescimento somático TRa > TRB

Expressão gênica hepática TRB > TRa

Potencialização das catecolaminas TRa

UCP1 TRB

Isoformas dos TR – ações específicasTRB – TR betaTra – TR alfa

Endocrinology: basic and clinical principles Dr Melmed 2005

Mecanismo de ação hormonal

• Ações genômicas – interação com receptor localizado no núcleo das células;

• Ações não genômicas – representadas por efeito muito rápidos que não correspondem a modificação na transcrição gênica.

Mecanismo de Ação Hormonal

2. Ações não genômicas

• Aumento da captação de aminoácidos e glicose;

• Rápido aumento da atividade das calmodulinas e transportadores iônicos (Na/H, canais Na+ e Ca+2ATPase) em miócitos e cardiomiócitos;

• Aumento do consumo de O2 mitocondrial

• estabilização do mRNA da enzima málica e do GH

• Demonstração em células isoladas ativação de vias intracelulares

Aves e mamíferos

T3 1. DESENVOLVIMENTO2. CRESCIMENTO3. DIFERENCIAÇÃO4. REGULAÇÃO DA TAXA

METABÓLICA

MAIORIA DOS EFEITOS DOS HTs SÃO “PERMISSIVOS”:

PROMOVEM SINTESE DE PROTEÍNAS QUE SÃO

REGULADAS AGUDAMENTE POR OUTROS HORMÔNIOS

Anfíbios T3 METAMORFOSE

Desenvolvimentonormal

Psicomotor Altura Ósseo

Fisiologia Médica, W. Ganong, 21 ediçãoFigura 18-13: Gêmeos fraternos, 8 anos. Menino com hipotireoidismo

http://www.nature.com/pr/journal/v52/n2/pdf/pr2002158a.pdf

http://www.nature.com/pr/journal/v52/n2/pdf/pr2002158a.pdf

http://www.nature.com/pr/journal/v52/n2/pdf/pr2002158a.pdf

Efeitos sobre SN

Efeitos no Sistema Nervoso

Período embrionário: multiplicação celular(NGF, IGF) sinaptogênese

mielinização vascularização

Fase adulta: manutenção dos processos cognitivoscirculação

Nature Reviews Endocrinology 10, 206–214 (2014)  doi:10.1038/nrendo.2013.238

p43 – TR mitocondrialDIO2 – D2

Efeitos neuromusculares

• Turnover proteíco• Diferenciação fibras musculares• Resposta reflexa profunda (reflexo aquileo)

– Excesso de HT: miopatia proximal, velocidade de contração muscular e relaxamento (hiperreflexia), tremor fino mãos.

– Redução HT: efeitos opostos!

Efeitos pulmonares

• Mantém a resposta ventilatória reflexa central a hipóxia e hipercapnia;

• Músculos respiratórios (caixa ventilatória) são regulados pelos HT – regulação da miosina, SERCA, NA/K ATPase, síntese/degradação proteíca.

• Feto: surfactante

Efeitos hematopoiéticos

• ↑ o conteúdo de 2,3 DPG em eritrócitos - ↑ dissociação tecidual de O2Hb

– No hiperT há e no hipoT há , consequentemente a liberação de O2 pelas hemáceas pode ficar maior ou menor, respectivamente.

Taxa metabólica (gasto energético):

consumo O2 e produção de

calor - termogênese

Digestão, absorção, metabolização e armazenamento reservas de glicogênio e gorduras

Alimentos 10%

Energia gasta durante a atividade física

Energia gasta para realização dos processos corporais vitais

Atividade física

15-30%

TMB60-75%

Gasto energético diário:

Exceções: cérebro, hipófise, baço, testículos e linfonodos

ENERGIA

ENERGIA GASTA

OU

CONSUMIDA

ENERGIA ESTOCADA

CRESCIMENTO +

1ª Lei da termodinâmica: energia não pode ser criada ou destruída, mas transformada!

2ª Lei da termodinâmica: transformações químicas sempre resultam em perda ou dispersão de energia!

ENERGIAENERGIA

ESTOCADA

PERDAS NA FORMA

DE CALOR!CALOR! +

ENERGIA ENERGIA

GASTAGASTA

OU OU

CONSUMIDACONSUMIDA

•Trabalho mecanico: contração muscular, movimento

celular, organelas, apêndices

•Reações de síntese: novas moleculas funcionais essenciais

•Transporte de membrana: minerais, ions organicos,

aminoacidos

•Geração e condução de sinais: mecanicos, quimicos ou

eletricos

•Produção de calor: ineficiencia das reações quimicas e

regulação da temperatura corporal

•Detoxicação e degradação: formação de ureia,

conjugação, redução e oxidação

•Produção de calor: ineficiencia das reações quimicas e regulação da

temperatura corporal

(i) Sintese de ATP – eficiência de cerca de 65%; mitocondrial

(ii) Hidrolise de ATP – eficiência de cerca de 40%; trabalho celular ou

turnover de ATP

UCP1- TAM

UCP2- Fígado, TAM, células B pancreáticas

UCP3- músculos estriados (humanos

exclusivamente), TAM

Síntese de ATP

UCP – uncoupling protein

Hidrólise de ATP

Termogenese divide-se em 2 categorias:

OBRIGATORIA ou taxa de metabolismo basal –BMR ( de todo calor produzido

no organismo estando este em vigilia e repouso, na TA e jejum de pelo menos 12h)

FACULTATIVA, que compreende todo calor produzido além da BMR! Incluindo

processos involuntarios como tiritação e horripilação por exposicao ao frio e ingestão de

dietas hipercalóricas. – CONTROLE HIPOTALAMICO MEDIADO SNAS!

Ritmo de produção diário de HT (g/d)

% mudança no ritmo

metabolismo basal

Hipertireoideo

Hipotireoideo

Taxa de Metabolismo Basal (BMR – Basal Metabolic Rate)

Ativação de ciclos celulares iônicos e de substratos: Na/K,

cálcio, glicólise tecidos exitáveis e renal

Ciclos metabólicos: ciclo de Cori (glicose-lactato), lipólise/lipogênese,

glicogenólise/glicogênese particularmente fígado e TA

Contração e relaxamento muscular: derivado do trabalho

muscular basal como batimentos cardáacos, movimentos respiratórios, tonus

musculatura esquelética e lisa – vascular -, peristaltismo

Secreção basal gl exócrinas e anexas ao TGI

Metabolismo lipídico e de carboidratos

• Acelera diferenciação dos pré-adipócitos em adipócitos;

• Síntese e degradação colesterol;

receptores LDL hepáticos – acelerando a depuração de colesterol;

• PHG (gliconeogênese e glicogenólise);

absorção intestinal de glicose;

• ↓ LLP e ↑B-adrenérgicos favorece lipólise.

Efeitos sobre o SNAS

• Expressão dos receptores Beta-adrenérgicos;

• Garante ação das catecolaminas em sítio pós-

receptor;

• Resposta de alerta adequada.

Efeitos no sistema cardiovascular

• SERCA• Miosina cadeia alfa – mais rápida• Na+/K+ ATPase• Beta-receptores• Reduz RVP DCDC

FCFC

Efeitos no trato gastrointestinal

• Motilidade do TGI;

absorção de glicose (↑ glut2)

Efeitos endócrinos

• Altera produção, resposta e depuração metabólico de outros hormônios– Hormônios relacionados ao metabolismo

intermediário (adrenalina, cortisol, glucagon, insulina)– GH, GnRH, LH, FSH, Prolactina– Aromatização dos androgênios

Efeitos endócrinos

• Hipotireoidismo: GH; GnRH, LH e FSH;

CRH/ACTH/cortisol (mas tempo circulante de

cortisol); prolactina.

• Hipertireoidismo: aromatização andrógenos a

estrógenos

Tecido alvo Função Ação fisiológica

Músculo esquelético e TAM Metabolismo Termogênese obrigatória e facultativa

Coração CronotropismoInotropismo

Beta-receptoresAumento das miosinas e serca

Sistema nervoso Desenvolvimento Maturação normal

Osso Desenvolvimento e remodelação

Crescimento normal e maturaçãoSíntese e reabsorção óssea

Tecido Adiposo Diferenciação e catabolismo Pré-adipócito e lipogênese

Ácidos graxos Metabolismo Síntese e degradação colesterol; receptores LDL-col

Proteínas Metabolismo Síntese e proteólise

Carboidratos Metabolismo Glicogenólise; gliconeogênse; captação de glicose

Efeitos do TRH não relacionados a ação hipofisiotrófica!Analgesia Aumento da motilidade gastrointestinalAtividade anticonvulsivante Aumento da secreção de insulinaDespertar Aumento do fluxo sanguíneo hepáticoVasodilatação cerebral Aumento da respiraçãoDiaforese Aumento da atividade locomotoraFacilitação da memória Inibição da ingestão alimentar

Facilitação da atividade de motoneurônio Efeitos neurotróficos sobre a medula espinhalHipertensão Vasodilatação periféricaAumento da PA TaquicardiaAumento da secreção gástrica tremorAumento do fluxo sanguíneo gastro-duodenalAumento do esvaziamento gástrico