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Disciplina de Ginecologia e Obstetrícia Disciplina de Ginecologia e Obstetrícia
Faculdade de Ciências MédicasFaculdade de Ciências Médicas
Universidade de PernambucoUniversidade de Pernambuco
Laura Olinda Bregieiro Fernandes CostaLaura Olinda Bregieiro Fernandes Costa
Principal indicação*
Melhora da freqüência: 75% Melhora da intensidade: 87%
Reflexo na qualidade de vida
Maclennan AHMaclennan AH. Cochrane Database Syst Rev 4:CD002978. Cochrane Database Syst Rev 4:CD002978296, 2004 . 296, 2004 . Nelson HD. JAMA Nelson HD. JAMA 291:1610–1620291:1610–1620 2004 2004 Bachmann GA. Obstet Bachmann GA. Obstet Gynecol 110:771–779 Gynecol 110:771–779 2007.2007.
*doses standart*doses standart Baixas doses efetivasBaixas doses efetivas
Sintomas urogenitaisSintomas urogenitais
Hipo-estrogenismo
Hipo-estrogenismo
DisúriaUrgência miccionalNoctúria
DisúriaUrgência miccionalNoctúria
ITUrecorrenteITUrecorrente
Incontinência Urinária de EsforçoIncontinência Urinária de Esforço
AtrofiaVulvo-vaginal
AtrofiaVulvo-vaginal
50% das mulheres50% das mulheres50% das mulheres50% das mulheres 5 a 6 anos após menopausa5 a 6 anos após menopausa5 a 6 anos após menopausa5 a 6 anos após menopausa
Estrogenioterapia tópica tratamento mais efetivo Estrogenioterapia tópica tratamento mais efetivo
ATROFIA VAGINAL:ATROFIA VAGINAL:
-- perda da elasticidade perda da elasticidade
- secura vaginal- secura vaginal
- contratura do intróito - contratura do intróito vulvarvulvar
- distúrbios no coito- distúrbios no coito
ATROFIA VAGINAL:ATROFIA VAGINAL:
-- perda da elasticidade perda da elasticidade
- secura vaginal- secura vaginal
- contratura do intróito - contratura do intróito vulvarvulvar
- distúrbios no coito- distúrbios no coito
15 a 20% comprometem a qualidade de vida
NAMS, 2008NAMS, 2008Suckling J, Suckling J, Cochrane Database SyCochrane Database Sysst Rev t Rev 4: CD 4: CD 001500 2006001500 2006
Estrógeno oral x placebo: Estrógeno oral x placebo: RR 1.08 (95% CI 0.88 to 1.33)RR 1.08 (95% CI 0.88 to 1.33)
Estrógeno vaginal x placebo: Estrógeno vaginal x placebo: RR RR 0.25 (95% CI 0.13 to 0.50)0.25 (95% CI 0.13 to 0.50)
Conclusão: Conclusão: estrógeno tópicoestrógeno tópico reduz no. de episódios de ITU reduz no. de episódios de ITU
Perrotta et al: Perrotta et al: Cochrane Database, Issue 3, 2009Cochrane Database, Issue 3, 2009
Estrógeno oral x placebo: Estrógeno oral x placebo: RR 1.08 (95% CI 0.88 to 1.33)RR 1.08 (95% CI 0.88 to 1.33)
Estrógeno vaginal x placebo: Estrógeno vaginal x placebo: RR RR 0.25 (95% CI 0.13 to 0.50)0.25 (95% CI 0.13 to 0.50)
Conclusão: Conclusão: estrógeno tópicoestrógeno tópico reduz no. de episódios de ITU reduz no. de episódios de ITU
Perrotta et al: Perrotta et al: Cochrane Database, Issue 3, 2009Cochrane Database, Issue 3, 2009
Terapia de Reposição HormonalTerapia de Reposição Hormonal
ITU de repetiçãoITU de repetiçãoTerapia de Reposição HormonalTerapia de Reposição Hormonal
ITU de repetiçãoITU de repetição
Redução do no. de episódios de ITU
TRH NA MENOPAUSA TRH NA MENOPAUSA
E INCONTINÊNCIA URINÁRIAE INCONTINÊNCIA URINÁRIA
Estrogênio tópico melhor que oral Estrogênio tópico melhor que oral Cardozo L, Cardozo L, 2004 Acta Obstet Gynecol Scand 83:892–8972004 Acta Obstet Gynecol Scand 83:892–897
fluxo fluxo
vagina veia
artéria
Estrógeno via vaginal
Estrógeno de uso tópico (estriol), em Estrógeno de uso tópico (estriol), em baixas doses é efetivo e com limitado baixas doses é efetivo e com limitado efeito sistêmicoefeito sistêmico
Não é necessário acrescentar Não é necessário acrescentar progestágeno ao tratamento com progestágeno ao tratamento com estrógenos tópicos em baixas doses.estrógenos tópicos em baixas doses.
Pode ser usado enquanto as queixas Pode ser usado enquanto as queixas persistirempersistirem
Se risco de CA endométrio for elevado, Se risco de CA endométrio for elevado, monitorizar endométrio, mesmo nas monitorizar endométrio, mesmo nas assintomáticasassintomáticas
Estrógeno de uso tópico (estriol), em Estrógeno de uso tópico (estriol), em baixas doses é efetivo e com limitado baixas doses é efetivo e com limitado efeito sistêmicoefeito sistêmico
Não é necessário acrescentar Não é necessário acrescentar progestágeno ao tratamento com progestágeno ao tratamento com estrógenos tópicos em baixas doses.estrógenos tópicos em baixas doses.
Pode ser usado enquanto as queixas Pode ser usado enquanto as queixas persistirempersistirem
Se risco de CA endométrio for elevado, Se risco de CA endométrio for elevado, monitorizar endométrio, mesmo nas monitorizar endométrio, mesmo nas assintomáticasassintomáticas
Atrofia Genito-urinááriaRecomendações
Atrofia Genito-urinááriaRecomendações
TERAPIA HORMONAL NA MENOPAUSA
CONTROVÉRSIAS
TERAPIA HORMONAL NA MENOPAUSA
CONTROVÉRSIAS
Doenças cardiovasculares
Demência senil (Alzheimer)
Câncer de mama
Doenças cardiovasculares
Demência senil (Alzheimer)
Câncer de mama
•Stampfer et al, 1991Stampfer et al, 1991• - Nurses Health Study: - Nurses Health Study: 40%40%
•Barret-Connor et al, 1998 Meta-análise Barret-Connor et al, 1998 Meta-análise 25 estudos:25 estudos:•- - RR= RR= 0,700,70 (IC 95%: 0,65-0,75) E (IC 95%: 0,65-0,75) E - RR= - RR= 0,660,66 (IC (IC 95%: 0,53-0,84) E+P95%: 0,53-0,84) E+P
•Newton et al, 1998:Newton et al, 1998: - prevenção 2aria.: - prevenção 2aria.: 35-80%35-80%
HERS I: RR=0,99 (IC 95%: 0,80-1,22)HERS I: RR=0,99 (IC 95%: 0,80-1,22)
HERS II: RR=1 (IC 95%: 0.77–1.29)HERS II: RR=1 (IC 95%: 0.77–1.29)
ERA: TRH não afeta progressão placaERA: TRH não afeta progressão placa
WHI: aumento de 29% risco de DVC, RR= WHI: aumento de 29% risco de DVC, RR=
1,29 (IC 95%: 1,02-1,63)1,29 (IC 95%: 1,02-1,63)
Década 70, 80, 90Década 70, 80, 90
Redução do riscoRedução do risco
De 1998...De 1998...
Aumento do riscoAumento do risco
LOBFCLOBFC
TRH - Prevenção Primária das DCVTRH - Prevenção Primária das DCV
WHI- Women Health Iniciative
TRH - Prevenção Primária das DCVTRH - Prevenção Primária das DCV
WHI- Women Health Iniciative
- 16608 mulheres saudáveis, 50 -79 anos, (média=67a) 5,2 anos de follow-up
- TRH combinada: EC 0,625 mg/dia + AMP 2,5 mg/dia
- Planejamento duração: 8,5 anos, interrompido aos 5,2 anos
risco ac. coronarianos (RR=1,29 IC 95%: 1.02-1.63) (+7 casos)
risco de AVC (RR=1,41 IC 95%: 1,07-1,85) (+8 casos)
risco trombo-embolismo (RR=2,13 IC 95%: 1,39-3,25) (+8 casos)
risco câncer mama (RR=1,26 IC 95%: (1.00-1.59 ) (+8 casos)
risco câncer colo-retal (RR=0,63 IC 95%: 0,43-0,95) (-5 casos)
risco fratura quadril (RR=0,66 IC 95%: 0.45-0.98 ) (-6 casos)
Riscos excederam os benefícios (RR=1.15 IC 95%:1.03-1.28) (+19)
- 16608 mulheres saudáveis, 50 -79 anos, (média=67a) 5,2 anos de follow-up
- TRH combinada: EC 0,625 mg/dia + AMP 2,5 mg/dia
- Planejamento duração: 8,5 anos, interrompido aos 5,2 anos
risco ac. coronarianos (RR=1,29 IC 95%: 1.02-1.63) (+7 casos)
risco de AVC (RR=1,41 IC 95%: 1,07-1,85) (+8 casos)
risco trombo-embolismo (RR=2,13 IC 95%: 1,39-3,25) (+8 casos)
risco câncer mama (RR=1,26 IC 95%: (1.00-1.59 ) (+8 casos)
risco câncer colo-retal (RR=0,63 IC 95%: 0,43-0,95) (-5 casos)
risco fratura quadril (RR=0,66 IC 95%: 0.45-0.98 ) (-6 casos)
Riscos excederam os benefícios (RR=1.15 IC 95%:1.03-1.28) (+19)
JAMA, 2002
RA 10.000 /ano
TRH -TRH - Prevenção das DCVPrevenção das DCV
Análise dos EstudosAnálise dos EstudosTRH -TRH - Prevenção das DCVPrevenção das DCV
Análise dos EstudosAnálise dos Estudos
Estudos Observacionais (Nurses Health Study)
Viés de seleção: Usuárias saudáveis (MHS, 2002)
Melhor prognóstico em relação às DCV
(Barrett-Connor and Grady,
1998)
Estudos Observacionais (Nurses Health Study)
Viés de seleção: Usuárias saudáveis (MHS, 2002)
Melhor prognóstico em relação às DCV
(Barrett-Connor and Grady,
1998)
O risco de DCV nos estudos observacionais pode ter sido menor
nas usuárias de TRH porque elas já eram mulheres de menor risco,
e não pelo efeito da TRH
O risco de DCV nos estudos observacionais pode ter sido menor
nas usuárias de TRH porque elas já eram mulheres de menor risco,
e não pelo efeito da TRH
TRH -TRH - Prevenção das DCVPrevenção das DCV
Análise dos EstudosAnálise dos EstudosTRH -TRH - Prevenção das DCVPrevenção das DCV
Análise dos EstudosAnálise dos Estudos
Estudos Controlados (HERS, WHI)
Viés de seleção : das 161.861 selecionadas / 16.608
concordaram em ser randomizadas para o uso da TRH
Dificuldade de manter estudo duplo-cego: melhora clínica,
sangramento uterino, sensibilidade mamária
- 3444 usuárias de TRH (40,5%) sangramento
- 548 placebo (6,8%) genital
Estudos Controlados (HERS, WHI)
Viés de seleção : das 161.861 selecionadas / 16.608
concordaram em ser randomizadas para o uso da TRH
Dificuldade de manter estudo duplo-cego: melhora clínica,
sangramento uterino, sensibilidade mamária
- 3444 usuárias de TRH (40,5%) sangramento
- 548 placebo (6,8%) genital
TRH -TRH - Prevenção das DCVPrevenção das DCV
Análise dos EstudosAnálise dos EstudosTRH -TRH - Prevenção das DCVPrevenção das DCV
Análise dos EstudosAnálise dos Estudos
Estudos Controlados (HERS, WHI)
Viés de diagnóstico de eventos cardiovasculares
- 22 a 44% IM são clinicamente “silenciosos” (atípicos) (Sheifer et al,
2001)
- divulgação do HERS e resultados preliminares do WHI
Estudos Controlados (HERS, WHI)
Viés de diagnóstico de eventos cardiovasculares
- 22 a 44% IM são clinicamente “silenciosos” (atípicos) (Sheifer et al,
2001)
- divulgação do HERS e resultados preliminares do WHI
Duplo
cego
ECG realizados preferentemente nas usuárias de TRH
• alerta: percepção da dor
• ansiedade: risco de IAM
• alerta: percepção da dor
• ansiedade: risco de IAM
TRH - Prevenção Primária das DCVTRH - Prevenção Primária das DCV
WHI- Women Health Iniciative
TRH - Prevenção Primária das DCVTRH - Prevenção Primária das DCV
WHI- Women Health Iniciative
Mulheres selecionadas: média de idade de 67 anos
- Declínio do clearance renal e hepático dos esteróides
- Esquema único e doses altas efeitos colaterais significativos:
. sensibilidade mamária
. sangramento genital
. efeito trombogênico da TRH (precoce) superior ao efeito anti-aterogênico
- História natural da DCV:
. Lesões endoteliais pré-existentes
. Portadoras assintomáticas
Mulheres selecionadas: média de idade de 67 anos
- Declínio do clearance renal e hepático dos esteróides
- Esquema único e doses altas efeitos colaterais significativos:
. sensibilidade mamária
. sangramento genital
. efeito trombogênico da TRH (precoce) superior ao efeito anti-aterogênico
- História natural da DCV:
. Lesões endoteliais pré-existentes
. Portadoras assintomáticas
JAMA, 2002
Dieta Dieta saudávelsaudável
EC + dieta aterogênica EC + dieta aterogênica 70%70% menormenor
Dieta Dieta aterogênicaaterogênica
EC + dieta aterogênica EC + dieta aterogênica 50%50% menormenor
Dieta Dieta saudávelsaudável
dieta dieta aterogênicaterogênic
aa
sem ECsem EC
Dieta saudávelDieta saudável
+ EC+ EC 0%0% menormenor
menacmemenacme
ooforectomiaooforectomia
2 anos2 anos
Pós-menopausaPós-menopausa
TRH e aterogêneseTRH e aterogêneseJanela de oportunidadeJanela de oportunidade
Área da placaÁrea da placa (Relativa ao controle)(Relativa ao controle)
Clarkson TB et al (1996): Br J Obstet Gynecol 103 Suppl 13,53–57. Clarkson TB et al (1996): Br J Obstet Gynecol 103 Suppl 13,53–57.
R
AVC: RR= 1,32 (IC 95%: 1,12-1,56)
Rossouw et al: JAMA. 2007;297:1465-1477
Bayesian Meta-analysis of Hormone Therapy and Mortality in Younger Postmenopausal Women (x=55 anos)
Salpeter SR, AJM 2009,
Progestágenos(AMP)
Progestágenos(AMP)
Atenua efeitos benéficos dos estrógenos (??) Atenua efeitos benéficos dos estrógenos (??)
Metabólicos Metabólicos
Vasculares Vasculares
Terapêutica de Reposição Hormonal
Estrógeno isolado
Terapêutica de Reposição Hormonal
Estrógeno isolado
WHI- Women Health Iniciative 6,8 anos
Randomizado, controlado, duplo cego JAMA, 2004
11.000 mulheres saudáveis, 50 -79 a, ESTRÓGENO ISOLADO
eventos coronarianos (RR=0,91) (0,75-1,12)
câncer mama (RR=0,77) (0,59-1,01)
embolia pulmonar (RR=1,34) (0,87-2,06)
câncer colo-retal (RR=1,08) (0,75-1,55)
Aumento risco de AVC (RR=1,39) (1,10-1,77)
Redução risco fratura (RR=0,61) (0,41-0,91)
WHI- Women Health Iniciative 6,8 anos
Randomizado, controlado, duplo cego JAMA, 2004
11.000 mulheres saudáveis, 50 -79 a, ESTRÓGENO ISOLADO
eventos coronarianos (RR=0,91) (0,75-1,12)
câncer mama (RR=0,77) (0,59-1,01)
embolia pulmonar (RR=1,34) (0,87-2,06)
câncer colo-retal (RR=1,08) (0,75-1,55)
Aumento risco de AVC (RR=1,39) (1,10-1,77)
Redução risco fratura (RR=0,61) (0,41-0,91)
Manson et al: N Engl J Med. 2007 Jun 21;356(25):2591-602
WHI: 50-59 anos, estrógeno isolado
-TC basal, aos 7,5a e aos 8,5a - Score de calcificação coronária
Terapia de Reposição HormonalTerapia de Reposição HormonalTerapia de Reposição HormonalTerapia de Reposição Hormonal
TRHTRH
Aumento fatores de coagulaçãoAumento fatores de coagulação
Aumento de marcadores inflamatóriosAumento de marcadores inflamatórios
Efeito dose dependenteEfeito dose dependente
TRHTRH
Aumento fatores de coagulaçãoAumento fatores de coagulação
Aumento de marcadores inflamatóriosAumento de marcadores inflamatórios
Efeito dose dependenteEfeito dose dependente
Baixas Baixas
doses:doses:-Perfil lipídicoPerfil lipídico
-Fat. de Fat. de
coagulação coagulação
--marc. -marc.
inflamatóriosinflamatórios
Efeito positivoEfeito positivo
TRHTRH - - Prevenção primária das DCVPrevenção primária das DCV
Kronos Early Estrogen Prevention Study- KEEPSKronos Early Estrogen Prevention Study- KEEPS TRHTRH - - Prevenção primária das DCVPrevenção primária das DCV
Kronos Early Estrogen Prevention Study- KEEPSKronos Early Estrogen Prevention Study- KEEPS
Ensaio clínico: 720 mulheres pós-menopausa (<3a), 42 a 58 anos
Acompanhamento 5 anos: 2005 a 2010
0,45 mg EC progesterona
50 mcg estradiol transdérmico micronizada 200 mg/12 d
Placebo
Ensaio clínico: 720 mulheres pós-menopausa (<3a), 42 a 58 anos
Acompanhamento 5 anos: 2005 a 2010
0,45 mg EC progesterona
50 mcg estradiol transdérmico micronizada 200 mg/12 d
Placebo
Prevenção do espessamento
da camada íntima-média da carótida
Prevenção do espessamento
da camada íntima-média da carótida
TRHTRH - - Prevenção das DCVPrevenção das DCVTRHTRH - - Prevenção das DCVPrevenção das DCV
Estrogen and progestogen use in peri- and Postmenopausal women: March 2010 position statement of The North American Menopause Society Menopause, 2010
Estrogen and progestogen use in peri- and Postmenopausal women: March 2010 position statement of The North American Menopause Society Menopause, 2010
I Diretriz Brasileira sobre Prevenção de Doenças Cardiovasculares em Mulheres Climatéricas e a Influência da Terapia de Reposição Hormonal (TRH)
Arq Bras Cardiol, 2007
I Diretriz Brasileira sobre Prevenção de Doenças Cardiovasculares em Mulheres Climatéricas e a Influência da Terapia de Reposição Hormonal (TRH)
Arq Bras Cardiol, 2007
TRHTRH - - Prevenção das DCVPrevenção das DCV
Posicionamento do NAMS 2010; Sobrac 2007; SBC 2007Posicionamento do NAMS 2010; Sobrac 2007; SBC 2007
Áreas de Consenso - Recomendações PráticasÁreas de Consenso - Recomendações Práticas
TRHTRH - - Prevenção das DCVPrevenção das DCV
Posicionamento do NAMS 2010; Sobrac 2007; SBC 2007Posicionamento do NAMS 2010; Sobrac 2007; SBC 2007
Áreas de Consenso - Recomendações PráticasÁreas de Consenso - Recomendações Práticas
1. CORONARIOPATIAS
a. Ainda não está totalmente concluído se o início precoce da TRH
pode prevenir as DCV na mulher climatérica. NE: B
b. Não se recomenda o uso da TRH com a finalidade exclusiva de
prevenção 1ária. ou 2ária das DCV no período da perimenopausa.
NE: A
c. Baixas doses de TRH parecem ser mais seguras e portanto podem
ser preferentemente empregadas.
1. CORONARIOPATIAS
a. Ainda não está totalmente concluído se o início precoce da TRH
pode prevenir as DCV na mulher climatérica. NE: B
b. Não se recomenda o uso da TRH com a finalidade exclusiva de
prevenção 1ária. ou 2ária das DCV no período da perimenopausa.
NE: A
c. Baixas doses de TRH parecem ser mais seguras e portanto podem
ser preferentemente empregadas.
TRHTRH - - Prevenção das DCVPrevenção das DCV
Posicionamento do NAMS 2010; Sobrac 2007; SBC 2007Posicionamento do NAMS 2010; Sobrac 2007; SBC 2007 Áreas de Consenso - Recomendações PráticasÁreas de Consenso - Recomendações Práticas
TRHTRH - - Prevenção das DCVPrevenção das DCV
Posicionamento do NAMS 2010; Sobrac 2007; SBC 2007Posicionamento do NAMS 2010; Sobrac 2007; SBC 2007 Áreas de Consenso - Recomendações PráticasÁreas de Consenso - Recomendações Práticas
2. TROMBOEMBOLISMO VENOSO
a. O risco de TEV durante o uso da TRH foi mais baixo em
mulheres abaixo de 60 anos (WHI).
b. Não existem conclusões se a via transdérmica é superior a
oral na prevenção do TEV
c. Baixas doses de TRH parecem ser mais seguras e portanto
podem ser preferentemente empregadas.
2. TROMBOEMBOLISMO VENOSO
a. O risco de TEV durante o uso da TRH foi mais baixo em
mulheres abaixo de 60 anos (WHI).
b. Não existem conclusões se a via transdérmica é superior a
oral na prevenção do TEV
c. Baixas doses de TRH parecem ser mais seguras e portanto
podem ser preferentemente empregadas.
TRHTRH - - Prevenção das DCVPrevenção das DCV
Posicionamento do NAMS 2010; Sobrac 2007; SBC 2007Posicionamento do NAMS 2010; Sobrac 2007; SBC 2007 Áreas de Consenso - Recomendações PráticasÁreas de Consenso - Recomendações Práticas
TRHTRH - - Prevenção das DCVPrevenção das DCV
Posicionamento do NAMS 2010; Sobrac 2007; SBC 2007Posicionamento do NAMS 2010; Sobrac 2007; SBC 2007 Áreas de Consenso - Recomendações PráticasÁreas de Consenso - Recomendações Práticas
3. ACIDENTE VASCULAR CEREBRAL
- TRH aumenta o risco de AVC, mas outros RCTs não
mostraram esse aumento.
- Risco absoluto significativamente menor entre 50-59 anos.
- Consenso: nenhum esquema de TRH deve ser utilizado na
prevenção 1ária. ou 2ária de AVC, e deve ser evitada
particularmente em mulheres de risco para o AVC.
3. ACIDENTE VASCULAR CEREBRAL
- TRH aumenta o risco de AVC, mas outros RCTs não
mostraram esse aumento.
- Risco absoluto significativamente menor entre 50-59 anos.
- Consenso: nenhum esquema de TRH deve ser utilizado na
prevenção 1ária. ou 2ária de AVC, e deve ser evitada
particularmente em mulheres de risco para o AVC.
TRHTRH - - Prevenção das DCVPrevenção das DCV
Posicionamento do NAMS 2010; Sobrac 2007; SBC 2007Posicionamento do NAMS 2010; Sobrac 2007; SBC 2007 Áreas de Consenso - Recomendações PráticasÁreas de Consenso - Recomendações Práticas
TRHTRH - - Prevenção das DCVPrevenção das DCV
Posicionamento do NAMS 2010; Sobrac 2007; SBC 2007Posicionamento do NAMS 2010; Sobrac 2007; SBC 2007 Áreas de Consenso - Recomendações PráticasÁreas de Consenso - Recomendações Práticas
4. BAIXAS DOSES E VIA NÃO ORAL
- As vias não-oral da TRH oferecem vantagens:
. evita a 1ª. Passagem hepática,
. Níveis hormonais sanguíneas mais estáveis
. Atividade biológica preservada
- Individualizar as indicações das vias oral e não oral.
- Baixas doses de estrógenos têm sido recomendadas, mas
não existem evidências dos benefícios a longo prazo.
Função cognitiva e demênciaFunção cognitiva e demência
Ensaio clínico, randomizado e controlado, 1996Ensaio clínico, randomizado e controlado, 1996
Avaliar Avaliar o efeito da TRH na incidência de Demência e o efeito da TRH na incidência de Demência e
CCL na pós-menopausaCCL na pós-menopausa..
4532 mulheres, 65-79 anos, sem demência, 4 anos4532 mulheres, 65-79 anos, sem demência, 4 anos
- - 2229: EC 0,625 mg/dia + AMP 2,5 mg/dia2229: EC 0,625 mg/dia + AMP 2,5 mg/dia
- 2303: placebo- 2303: placebo
Ensaio clínico, randomizado e controlado, 1996Ensaio clínico, randomizado e controlado, 1996
Avaliar Avaliar o efeito da TRH na incidência de Demência e o efeito da TRH na incidência de Demência e
CCL na pós-menopausaCCL na pós-menopausa..
4532 mulheres, 65-79 anos, sem demência, 4 anos4532 mulheres, 65-79 anos, sem demência, 4 anos
- - 2229: EC 0,625 mg/dia + AMP 2,5 mg/dia2229: EC 0,625 mg/dia + AMP 2,5 mg/dia
- 2303: placebo- 2303: placebo
Women’s Health Initiative – WHI
Women’s Health Initiative Memory Study
WHIMS
Women’s Health Initiative – WHI
Women’s Health Initiative Memory Study
WHIMS
Shumaker et al, JAMA 2003 289:2651-2662Shumaker et al, JAMA 2003 289:2651-2662
Colocar tabela 2 ao invés de escrito
45 x 22 casos / 10.000 mulheres / ano (p<0,01) 45 x 22 casos / 10.000 mulheres / ano (p<0,01) 23 casos a mais23 casos a mais
Shumaker et al, JAMA 2003 289:2651-2662Shumaker et al, JAMA 2003 289:2651-2662
Women’s Health Initiative – WHI
Women’s Health Initiative Memory Study
WHIMS
Women’s Health Initiative – WHI
Women’s Health Initiative Memory Study
WHIMS
Discrepância entre estudos observacionais / WHIMS?Discrepância entre estudos observacionais / WHIMS?
- Viés de seleção: usuárias saudáveis (MHS, 2002)Viés de seleção: usuárias saudáveis (MHS, 2002)
. . Hipertensão / diabete risco de demênciaHipertensão / diabete risco de demência
.. História pregressa de AVC História pregressa de AVC (Lautenschlager et al., 2003)(Lautenschlager et al., 2003)
- Viés de memória: uso pregresso de TRH Viés de memória: uso pregresso de TRH
(menor confiabilidade nas portadoras DA)(menor confiabilidade nas portadoras DA)
- Perda de follow-up usuárias de TRH Perda de follow-up usuárias de TRH
(Rossouw et al., 2002)(Rossouw et al., 2002)
Discrepância entre estudos observacionais / WHIMS?Discrepância entre estudos observacionais / WHIMS?
- Viés de seleção: usuárias saudáveis (MHS, 2002)Viés de seleção: usuárias saudáveis (MHS, 2002)
. . Hipertensão / diabete risco de demênciaHipertensão / diabete risco de demência
.. História pregressa de AVC História pregressa de AVC (Lautenschlager et al., 2003)(Lautenschlager et al., 2003)
- Viés de memória: uso pregresso de TRH Viés de memória: uso pregresso de TRH
(menor confiabilidade nas portadoras DA)(menor confiabilidade nas portadoras DA)
- Perda de follow-up usuárias de TRH Perda de follow-up usuárias de TRH
(Rossouw et al., 2002)(Rossouw et al., 2002)
TRH e Função CognitivaTRH e Função CognitivaT
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Discrepância entre estudos observacionais / WHIMS?Discrepância entre estudos observacionais / WHIMS?
- Score cognitivo basal menor nas usuárias TRHScore cognitivo basal menor nas usuárias TRH
(146/2229 vs. 119/2303; (146/2229 vs. 119/2303; p=0.047p=0.047)) casos prevalentes de DA casos prevalentes de DA
- Curto período outros fatores contribuíram (AVC)Curto período outros fatores contribuíram (AVC)
- Idade avançada: 65 e 79 anos (média 72 anos) Idade avançada: 65 e 79 anos (média 72 anos)
Discrepância entre estudos observacionais / WHIMS?Discrepância entre estudos observacionais / WHIMS?
- Score cognitivo basal menor nas usuárias TRHScore cognitivo basal menor nas usuárias TRH
(146/2229 vs. 119/2303; (146/2229 vs. 119/2303; p=0.047p=0.047)) casos prevalentes de DA casos prevalentes de DA
- Curto período outros fatores contribuíram (AVC)Curto período outros fatores contribuíram (AVC)
- Idade avançada: 65 e 79 anos (média 72 anos) Idade avançada: 65 e 79 anos (média 72 anos)
TRH e Doença de AlzheimerTRH e Doença de Alzheimer
ET / EPT na função cognitivaET / EPT na função cognitiva
- 15 ensaios clínicos controlados, mas 6 inadequados
- Melhora na memória verbal: pós-menopausa cirúrgica imediata
- Poucas evidências efeito da TE / TEP na cognição na pós-menopausa
TRHTRH Função Cognitiva e Doença de AlzheimerFunção Cognitiva e Doença de Alzheimer
TRHTRH Função Cognitiva e Doença de AlzheimerFunção Cognitiva e Doença de Alzheimer
Hogervorst et al Hogervorst et al Cochrane Database Syst Rev. 2007 Issue 3Cochrane Database Syst Rev. 2007 Issue 3Hogervorst et al Hogervorst et al Cochrane Database Syst Rev. 2007 Issue 3Cochrane Database Syst Rev. 2007 Issue 3
ET / EPT (tempo de uso, início do tratamento)ET / EPT (tempo de uso, início do tratamento)
- 3.100 mulheres com 65 ou mais com e sem TRH
- efeito + na cognição: fluência verbal, memória e velocidade psicomotora
. maior beneficio na terapia de longa duração e
. não com o inicio precocenão com o inicio precoce
- Sem efeito na prevenção da demência, quando iniciada precocemente
Ryan et al Ryan et al Neurology 2009Neurology 2009Ryan et al Ryan et al Neurology 2009Neurology 2009
1.1. TRH não e recomendada, em qualquer idade , para a TRH não e recomendada, em qualquer idade , para a prevenção da perda cognitiva ou demência. prevenção da perda cognitiva ou demência.
2.2. TRH parece aumentar, ou não alterar a incidência de TRH parece aumentar, ou não alterar a incidência de demência, quando iniciada após os 65 anos de idade. demência, quando iniciada após os 65 anos de idade.
3.3. Dados recentes sugerem que o inicio precoce da TRH Dados recentes sugerem que o inicio precoce da TRH não previne a perda cognitiva relacionada ao não previne a perda cognitiva relacionada ao envelhecimento. Tratamento a longo prazo parece ter envelhecimento. Tratamento a longo prazo parece ter efeito positivo na função cognitiva.efeito positivo na função cognitiva.
4.4. Não há dados que respaldem o uso de TRH em Não há dados que respaldem o uso de TRH em portadoras da DAportadoras da DA
5.5. Estudos KEEPS e ELITE em andamento.Estudos KEEPS e ELITE em andamento.
TRH TRH ee
Câncer de mamaCâncer de mama
TRH TRH ee
Câncer de mamaCâncer de mama
Terapêutica de Reposição HormonalTerapêutica de Reposição Hormonal
Câncer de MamaCâncer de Mama
Terapêutica de Reposição HormonalTerapêutica de Reposição Hormonal
Câncer de MamaCâncer de Mama
• Beral, V Lancet, 1997 Beral, V Lancet, 1997 MeMetanálise 51 estudos epidemiológicostanálise 51 estudos epidemiológicos
Collaborative Group Hormonal Factors in Breast CancerCollaborative Group Hormonal Factors in Breast Cancer
52.000 mulheres com ca mama52.000 mulheres com ca mama
108.411 mulheres normais108.411 mulheres normais
Usuárias de TRH: aumento risco em 2,3% para cada anoUsuárias de TRH: aumento risco em 2,3% para cada ano
Aumento risco: após 5 anos de uso Aumento risco: após 5 anos de uso
OR = 1,35 Estrógeno isolado OR = 1,53 E+POR = 1,35 Estrógeno isolado OR = 1,53 E+P
RR maior nas com Baixo IMCRR maior nas com Baixo IMC
Risco maior de tu localizados, sem metástasesRisco maior de tu localizados, sem metástases
• Beral, V Lancet, 1997 Beral, V Lancet, 1997 MeMetanálise 51 estudos epidemiológicostanálise 51 estudos epidemiológicos
Collaborative Group Hormonal Factors in Breast CancerCollaborative Group Hormonal Factors in Breast Cancer
52.000 mulheres com ca mama52.000 mulheres com ca mama
108.411 mulheres normais108.411 mulheres normais
Usuárias de TRH: aumento risco em 2,3% para cada anoUsuárias de TRH: aumento risco em 2,3% para cada ano
Aumento risco: após 5 anos de uso Aumento risco: após 5 anos de uso
OR = 1,35 Estrógeno isolado OR = 1,53 E+POR = 1,35 Estrógeno isolado OR = 1,53 E+P
RR maior nas com Baixo IMCRR maior nas com Baixo IMC
Risco maior de tu localizados, sem metástasesRisco maior de tu localizados, sem metástases
Terapêutica de Reposição HormonalTerapêutica de Reposição Hormonal
Câncer MamaCâncer Mama
Terapêutica de Reposição HormonalTerapêutica de Reposição Hormonal
Câncer MamaCâncer Mama
Schairer et al JAMA, 2000Schairer et al JAMA, 2000
Estrógeno isolado, RR=1,2Estrógeno isolado, RR=1,2
Estrógeno + progestogênio, RR=1,4 Estrógeno + progestogênio, RR=1,4
Schairer et al JAMA, 2000Schairer et al JAMA, 2000
Estrógeno isolado, RR=1,2Estrógeno isolado, RR=1,2
Estrógeno + progestogênio, RR=1,4 Estrógeno + progestogênio, RR=1,4
Gapstur, SM JAMA, 1999Gapstur, SM JAMA, 1999
Aumento do risco em função do tempo de usoAumento do risco em função do tempo de uso
Neoplasias de melhor prognósticoNeoplasias de melhor prognóstico
RR=1,81 até 5 anos RR=2,65 para mais de 5 anos RR=1,81 até 5 anos RR=2,65 para mais de 5 anos
Gapstur, SM JAMA, 1999Gapstur, SM JAMA, 1999
Aumento do risco em função do tempo de usoAumento do risco em função do tempo de uso
Neoplasias de melhor prognósticoNeoplasias de melhor prognóstico
RR=1,81 até 5 anos RR=2,65 para mais de 5 anos RR=1,81 até 5 anos RR=2,65 para mais de 5 anos
THE MILLION WOMEN STUDY AND BREAST CANCER Lancet, 2003
1.084.110 mulheres (50-64a), por 2,6 a 4,1 anos
THE MILLION WOMEN STUDY AND BREAST CANCER Lancet, 2003
1.084.110 mulheres (50-64a), por 2,6 a 4,1 anos
THE MILLION WOMEN STUDY AND BREAST CANCER THE MILLION WOMEN STUDY AND BREAST CANCER
Lancet, 2003
* Risco aumentado da TRH combinada, mesmo por pouco tempo* Risco aumentado da TRH combinada, mesmo por pouco tempo* Risco aumentado da TRH combinada, mesmo por pouco tempo* Risco aumentado da TRH combinada, mesmo por pouco tempo
Tipo esquema < 2 anos 2-4 a ≥ 4 anoTipo esquema < 2 anos 2-4 a ≥ 4 ano RR (IC de 95%) RR (IC de 95%) RR (IC de 95%)RR (IC de 95%) RR (IC de 95%) RR (IC de 95%)
QQualquer TRH 1,2 (1,0-1,5) 1,2 (1,0-1,5) 1,2 (0,9-1,6) ualquer TRH 1,2 (1,0-1,5) 1,2 (1,0-1,5) 1,2 (0,9-1,6)
E2 trand/ percut E2 trand/ percut isolado 1,4 (0,8-2,2) 1,4 (0,7-2,6) 1,2 (0,7-2,0)isolado 1,4 (0,8-2,2) 1,4 (0,7-2,6) 1,2 (0,7-2,0)
+ P micro 0,9 (0,6-1,4) 0,7 (0,4-1,2) 1,2 (0,7-2,0) + P micro 0,9 (0,6-1,4) 0,7 (0,4-1,2) 1,2 (0,7-2,0) + P sintética + P sintética 1,6 (1,3-2,0)1,6 (1,3-2,0) 1,4 (1,0-1,8) 1,2 (0,8-1,7) 1,4 (1,0-1,8) 1,2 (0,8-1,7)
E2 oralE2 oral + P sintética 1,2 (0,9-1,8) + P sintética 1,2 (0,9-1,8) 1,6 (1,1-2,3) 1,9 (1,2-3,2)1,6 (1,1-2,3) 1,9 (1,2-3,2)
Terapia de Reposição Hormonal e câncer de mamaTerapia de Reposição Hormonal e câncer de mamaTerapia de Reposição Hormonal e câncer de mamaTerapia de Reposição Hormonal e câncer de mama
E3N-EPIC, Int. J Cancer 2005E3N-EPIC, Int. J Cancer 2005
Te
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Te
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WHI- Women Health Iniciative 5,2
anos
Randomizado, controlado, duplo cego JAMA, 2002
27.000 mulheres saudáveis, 50 -79 a TRH combinada
Aumento risco ac. coronarianos (RR=1,29) (+7)
Aumento risco de AVC (RR=1,41) (+8)
Aumento risco tromboembolismo (RR=2,13) (+8)
Aumento risco câncer mama (RR=1,26) (+8)
Redução risco câncer colo-retal (RR=0,63) (-5)
Redução risco fratura (RR=0,66) (-6)
Riscos excederam os benefícios
WHI- Women Health Iniciative 5,2
anos
Randomizado, controlado, duplo cego JAMA, 2002
27.000 mulheres saudáveis, 50 -79 a TRH combinada
Aumento risco ac. coronarianos (RR=1,29) (+7)
Aumento risco de AVC (RR=1,41) (+8)
Aumento risco tromboembolismo (RR=2,13) (+8)
Aumento risco câncer mama (RR=1,26) (+8)
Redução risco câncer colo-retal (RR=0,63) (-5)
Redução risco fratura (RR=0,66) (-6)
Riscos excederam os benefícios
RA 10.000 /ano
Maior risco de câncer de mama (E+P)Maior risco de câncer de mama (E+P)
Aumento significativo após 5 anos de uso, pior prognósticoAumento significativo após 5 anos de uso, pior prognóstico
História natural do ca mama: duplicação celular em 120 diasHistória natural do ca mama: duplicação celular em 120 dias
Tu de 1 cm: 10 anos Tu de 1 cm: 10 anos
Tumores pré-existentes: efeito cinético do E2Tumores pré-existentes: efeito cinético do E2
Maior risco de câncer de mama (E+P)Maior risco de câncer de mama (E+P)
Aumento significativo após 5 anos de uso, pior prognósticoAumento significativo após 5 anos de uso, pior prognóstico
História natural do ca mama: duplicação celular em 120 diasHistória natural do ca mama: duplicação celular em 120 dias
Tu de 1 cm: 10 anos Tu de 1 cm: 10 anos
Tumores pré-existentes: efeito cinético do E2Tumores pré-existentes: efeito cinético do E2
Terapia de Reposição HormonalTerapia de Reposição HormonalTerapia de Reposição HormonalTerapia de Reposição Hormonal
WHI – Women Health Iniciative WHI – Women Health Iniciative Jama, 2002Jama, 2002
Análise CríticaAnálise Crítica
WHI – Women Health Iniciative WHI – Women Health Iniciative Jama, 2002Jama, 2002
Análise CríticaAnálise Crítica
WHI- Women Health Iniciative 6,8 anosRandomizado, controlado, duplo cego, JAMA, 2004
11.000 mulheres saudáveis, 50 -79 a, E2 ISOLADO
eventos coronarianos (RR=0,91) (0,75-1,12)
câncer mama (RR=0,77) (0,59-1,01)
embolia pulmonar (RR=1,34) (0,87-2,06)
câncer colo-retal (RR=1,08) (0,75-1,55)
Aumento risco de AVC (RR=1,39) (1,10-1,77)
Redução risco fratura (RR=0,61) (0,41-0,91)
WHI- Women Health Iniciative 6,8 anosRandomizado, controlado, duplo cego, JAMA, 2004
11.000 mulheres saudáveis, 50 -79 a, E2 ISOLADO
eventos coronarianos (RR=0,91) (0,75-1,12)
câncer mama (RR=0,77) (0,59-1,01)
embolia pulmonar (RR=1,34) (0,87-2,06)
câncer colo-retal (RR=1,08) (0,75-1,55)
Aumento risco de AVC (RR=1,39) (1,10-1,77)
Redução risco fratura (RR=0,61) (0,41-0,91)Te
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Estimulação da apoptoseEstimulação da apoptose
Regulação do efeito estrogênico (IGF-1)Regulação do efeito estrogênico (IGF-1)
Ativação de enzimas: produção local de estrogênio (17OHD, ES)Ativação de enzimas: produção local de estrogênio (17OHD, ES)
Vários esquemas de TRH Vários esquemas de TRH
variação na proporção entre PR-A e PR-B variação na proporção entre PR-A e PR-B
diferentes efeitos no tecido mamáriodiferentes efeitos no tecido mamário
Estimulação da apoptoseEstimulação da apoptose
Regulação do efeito estrogênico (IGF-1)Regulação do efeito estrogênico (IGF-1)
Ativação de enzimas: produção local de estrogênio (17OHD, ES)Ativação de enzimas: produção local de estrogênio (17OHD, ES)
Vários esquemas de TRH Vários esquemas de TRH
variação na proporção entre PR-A e PR-B variação na proporção entre PR-A e PR-B
diferentes efeitos no tecido mamáriodiferentes efeitos no tecido mamário
Progestágenos: efeitos biológicos distintosProgestágenos: efeitos biológicos distintos Progestágenos: efeitos biológicos distintosProgestágenos: efeitos biológicos distintos
Terapia de Reposição HormonalTerapia de Reposição HormonalTerapia de Reposição HormonalTerapia de Reposição Hormonal
Câncer de mamaCâncer de mamaCâncer de mamaCâncer de mama
TRHTRHTRHTRHDensidade MamográficaDensidade Mamográfica
Redução da sensibilidade e especificidade da mamografiaRedução da sensibilidade e especificidade da mamografia
. . Terapia combinada (E+P): aumento mais significativoTerapia combinada (E+P): aumento mais significativo
. . Aumento precoce (1o. Ano de uso)Aumento precoce (1o. Ano de uso)
. . Biomarcador de risco antes e durante a TRHBiomarcador de risco antes e durante a TRH
- dificultar o diagnóstico inicial- dificultar o diagnóstico inicial
- câncer de intervalo: maior incidência- câncer de intervalo: maior incidência
Redução da sensibilidade e especificidade da mamografiaRedução da sensibilidade e especificidade da mamografia
. . Terapia combinada (E+P): aumento mais significativoTerapia combinada (E+P): aumento mais significativo
. . Aumento precoce (1o. Ano de uso)Aumento precoce (1o. Ano de uso)
. . Biomarcador de risco antes e durante a TRHBiomarcador de risco antes e durante a TRH
- dificultar o diagnóstico inicial- dificultar o diagnóstico inicial
- câncer de intervalo: maior incidência- câncer de intervalo: maior incidência
Terapia de Reposição HormonalTerapia de Reposição HormonalTerapia de Reposição HormonalTerapia de Reposição HormonalDensidade MamográficaDensidade MamográficaDensidade MamográficaDensidade Mamográfica
TRHTRH
. Patella A , 2005. Patella A , 2005
. Topal NB, 2006. Topal NB, 2006
Chlebowski RT, Chlebowski RT, JAMA. 2010;304(15):1684-1692JAMA. 2010;304(15):1684-1692
Doenças cardiovasculares
osteoporose Sintomas genito-urinários
Sintomas vasomotores
Qualidade de vida
Função cognitivatromboembolismo
Câncer de mama
Câncer endometrial
Definição do risco
Dilema
Prática clinica
AVC
OMS, 1998OMS, 1998
≤ ≤ 1/1000: raro1/1000: raro≤ ≤ 1/10.000: muito raro1/10.000: muito raro
TRHTRH
Posicionamento do NAMS 2010; Sobrac 2007; SBC 2007Posicionamento do NAMS 2010; Sobrac 2007; SBC 2007 Áreas sem Consenso – Pesquisas FuturasÁreas sem Consenso – Pesquisas Futuras
TRHTRH
Posicionamento do NAMS 2010; Sobrac 2007; SBC 2007Posicionamento do NAMS 2010; Sobrac 2007; SBC 2007 Áreas sem Consenso – Pesquisas FuturasÁreas sem Consenso – Pesquisas Futuras
1. Efeitos da TRH em esquemas contínuos ou sequenciais.
2. Comparações de diferentes esquemas, doses e formulações.
3. Associação da TRH e as estatinas.
4. Efeito da testosterona e outros androgênios e da tibolona em
terapia combinada com estrogênios
5. Papel das diferentes doses e tipos de progestágenos no
risco cardiovascular.
6. Complexo estrogênico de modulação tecidual seletiva:
SERM + baixas doses de estrogênio (bazedoxifene)
1. Efeitos da TRH em esquemas contínuos ou sequenciais.
2. Comparações de diferentes esquemas, doses e formulações.
3. Associação da TRH e as estatinas.
4. Efeito da testosterona e outros androgênios e da tibolona em
terapia combinada com estrogênios
5. Papel das diferentes doses e tipos de progestágenos no
risco cardiovascular.
6. Complexo estrogênico de modulação tecidual seletiva:
SERM + baixas doses de estrogênio (bazedoxifene)
TRHTRHTRHTRH
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