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Mestre, Doutor e Pós-Doutor em Oftalmologia pela UNIFESP
FACULDADE DE MEDICINA
UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SULHOSPITAL DE CLÍNICAS DE PORTO ALEGRE
Prós e Contras no uso de terapia anti-VEGF em bebês com
Retinopatia da Prematuridade (ROP)
João Borges Fortes Filho
A FOTOCOAGULAÇÃO TRANSPUPILAR COM O DIODO LASER CONTINUA SENDO O
GOLD STANDARD TREATMENT
PARA A ROP NAS ZONAS III E II(90% dos casos que precisam de tratamento)
Zona I
Zona II
Zona III
APESAR DO USO CADA VEZ MAIOR DA TERAPIA ANTI-VEGF
(2012) RECOMENDAÇÕES PARA O TRATAMENTO DOS CASOS GRAVES DA ROP
AAO - American Academy of OphthalmologyAAPOS - American Academy of Pediatric Opthalmology
AAP - American Academy of Pediatrics
ROP ZONA I (10% dos casos que necessitam tratamento)
• CRYO-ROP: 78% dos casos tratados desfechos desfavoráveis com o laser
cerca de 40% dos casos tratados AV < 20/200 aos 15 anos de idade
• ET-ROP: 55% de desfechos desfavoráveis com o laser (VA < 20/200)
TRATAMENTO DA ROP EM ZONA I COM O LASER
CRYO-ROP: resultados a partir de 1988ET-ROP: resultados a partir de 2004
1º Clinical Trial 2011: BEAT-ROP STUDY
USO DO BEVACIZUMAB (AVASTIN) SEM O LASER PARA A ROP
Mintz-Hittner HA, Kennedy KA, Chuang AZ; BEAT-ROP Cooperative Group.
Efficacy of intravitreal bevacizumab for stage 3+ retinopathy of prematurity.
N Engl J Med 2011;364(7):603-615.
CONCLUSÕES:
• Intravitreal bevacizumab monotherapy, as compared with laser therapy in ROP stage 3+ showed a significant benefit for zone I but not zone II disease.
• Development of peripheral retinal vessels continued after intravitreal bevacizumab, but laser therapy led to permanent destruction of the peripheral retina.
• The trial was too small to assess safety.
36% usavam AVASTIN para
tratar ROP Zona I
20% usavam AVASTIN para tratar ROP na
Zona II posterior
USA 2012: TELEMED ROP UPDATE AND CURRENT STATUS
MOMENTO ATUAL DO USO DE ANTI-VEGF EM ROP
• Tendência a um maior uso na ROP grave especialmente na América Latina por falta de lasers em muitos locais
• Descrito como tratamento mais simples, mais barato e mais efetivo em comparação com o laser convencional
• Não necessita anestesia geral ou sedação do prematuro
But is it really safe to inject an anti-cancer druginto eyes of a premature infant ?
O USO EM PREMATUROS TEM SIDO LARGAMENTE DISCUTIDO
EM TODO O MUNDO
• ESTIMULADORES DA ANGIOGÊNESE NATURAL EM TODO O ORGANISMO
• FATORES NECESSÁRIOS AO DESENVOLVIMENTO NORMAL DA RETINA
• TEM EFEITOS NEUROPROTETORES
1 - FATORES ANGIOGÊNICOSATUANDO SISTÊMICAMENTE ACIMA DAS 3O SEMANAS DE IPC
• Acidic fibroblast growth factor (aFGF)
• Angiogenin
• Angiopoietins
• Basic fibroblast growth factor (bFGF)
• Endothelin
• Erythropoietin
• Fibroblast growth factor-5 (FGF-5)
• Granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF)
• Granulocyte-monocyte colony stimulating factor (GM-CSF)
• Growth hormone (GH)
• Hepatocyte growth factor (HGF)
• Insulin factor
• Insulin-like growth factor-I (IGF-I)
• Insulin-like growth factor-2 (IGF-2)
• Interleukin-2 (IL-2)
• Interleukin-4 (IL-4)
• Interleukin-6 (IL-6)
• Interleukin-8 (IL-8)
• Kaposi’s fibroblast growth factor (K-FGF)
• Placental growth factor (PlGF)
• Platelet-derived growth factor-B (PDGF-B)
• Pleiotropin
• Substance P
• Transforming growth factor-alpha (TGF-α)
• Transforming growth factor-beta (TGF-β)
• Tumor necrosis factor-alpha (TNF-α)
• Vascular endothelial growth factors (VEGF)
2 - BUSCA DE UMA DROGA MAIS SEGURA
OU QUE AGISSE MENOS TEMPO SISTEMICAMENTE
3 - MAIOR POSSIBILIDADE DE RECIDIVA DA DOENÇA
1) Qual a melhor droga ?
2) Qual a dose ideal ?
3) Qual o percentual de recidiva da neovascularização ?
4) E se for necessário um re-tratamento ? Usar laser ou uma nova injeção ?
5) Necessidade de um maior tempo de seguimento pós-injeção ?
6) Segurança do paciente a longo prazo ? necessitaria estudo com + de 2800 pacientes
PRÓS E CONTRAS DO USO DE TERAPIA ANTI-VEGF NA ROP
Journal of American Association for Pediatric Ophthalmology and Strabismus
Volume 16, Issue 1, Pages 2-4 (February 2012)
IS BEVACIZUMAB THE BEST DRUG FOR TREATMENT ?
Bevacizumab (Avastin)• Maioria dos estudos usou o Avastin (BEAT-ROP)• Anticorpo molecular completo contém a fração FcRn• ½ vida de eliminação do olho = 20 dias• causa diminuição do VEGF sistêmico por várias semanas• menos recidivas da neovascularização
Ranibizumab (Lucentis)• Poucos estudos até o momento atual - Custo elevado• Fragmento da molécula do Avastin sem a fração FcRn• ½ vida de eliminação do olho = 2 horas• não altera os níveis do VEGF sistêmico• mais recidivas da neovascularização
≠
IS BEVACIZUMAB THE BEST DRUG FOR TREATMENT ?
USE OF RANIBIZUMAB (Lucentis) IN ROP
Before Lucentis 6 Days after Lucentis 6 months after Lucentis
57 eyes / 29 patIentsBW = 1,280 gGA = 29.5 weeks
Severe ROP Zones I and posterior II
mean PCA at treatment37.2 ± 2.2 weeks75,4% Regression of ROP53,4% Recidiva da neovascularizaçãoDe 3 a 15 semanas pós-injeção 52/54 sem
BEAT-ROP STUDY
RESULTADOS MAIS TARDIOS - 2012
RESULTADOS FUNCIONAIS MUITO MELHORES COM O AVASTIN DO QUE COM O LASER PARA ROP ZONA I
MELHOR AV NOS PACIENTES TRATADOS COM O AVASTIN
APESAR DE PERMANECEREM ALTERAÇÕES RETINIANAS PERIFÉRICAS COMPROVADAS POR AGF A EXPECTATIVA DE MANUTENÇÃO DE CAMPO VISUAL NORMAL É GRANDE NOS PACIENTES TRATADOS COM O AVASTIN
SE UMA QUANTIDADE MENOR DE AVASTIN FOR USADA A RECIDIVA DA NEVASCULARIZAÇÃO PERIFÉRICA AUMENTA DE 6% PARA 30%
NENHUMA COMPLICAÇÃO TARDIA NOS PACIENTES TRATADOS COM O AVASTIN
2) Qual a dose ideal ?
Mintz-Hittner HA, Kennedy KA, Chuang AZ BEAT-ROP Cooperative Group. World Pediatric Ophthalmology Congress Milan 2012.
2) Qual a dose ideal ?
0,625 mg OK0,250 mg 11/110,125 mg 14/140,063 mg 21/240,031 mg 9/9
58 olhos - Definição de Sucesso: redução doença plus 5 dias após injeção e ausência de recidiva em 4 semanas
PN 709 g / IG 24,9 sem
Não foi explicitado o momento da realização do tratamento em IPC ????
2011 - AVASTIN PRODUZIA ISQUEMIA PERIFÉRICA PROLONGADA
QUAL FOI RECORRÊNCIA TARDIA DA NEOVASCULARIZAÇÃO ?
Em apenas 6% dos bebês tratados com Avastin (pacientes com média de PN 615 g / IG 24 semanas)
X
Em 27% dos bebês tratados pelo laser(pacientes com média de PN 657 g / IG 24 semanas)
Mintz-Hittner HA, Kennedy KA, Chuang AZ; BEAT-ROP Cooperative Group.
Efficacy of intravitreal bevacizumab for stage 3+ retinopathy of prematurity.
N Engl J Med 2011;364(7):603-615.
3) Recidivas da neovascularização e 4) Necessidade de re-tratamento
BEAT-ROP STUDY - 2012
O RETARDO EM COMPLETAR A VASCULARIZAÇÃO PERIFÉRICA
É UM PROBLEMA PARA O OFTALMOLOGISTA ?
Não necessariamente !
Ao invés das 42 semanas de IPC para a alta dos bebês dos programas de screening seria necessário mantê-los em observação até ao redor das 50 ou mais semanas de IPC.
Por outro lado, os bebês que fazem laser também precisam ser mantidos em observação por um prazo indetermindado, o que nãomuda em muito para o oftalmologista.
Mintz-Hittner HA, Kennedy KA, Chuang AZ BEAT-ROP Cooperative Group. World Pediatric Ophthalmology Congress Milan 2012.
5) Maior tempo de seguimento ?
ADULTS with ARMD: endophthalmitis
≠PRETERM INFANTS with ROP: traumatic cataract
• Very short axial length of the preterm eye• Proportional higher volume of the preterm lens • Distance from limbus to the Pars plicata• High IOP over the optic nerve head• Risk in to increase the complications of ROP if applied
> 36 weeks of PCA
COMPLICATIONS OF THE INJECTION OF ANTI-VEGF IN INFANTS
ROP em ZONA I: ANTI-VEGF mostra VANTAGENS INQUESTIONÁVEIS
ROP em ZONA II: ANTI-VEGF tem PRÓS e CONTRAS
ROP em ZONA III: LASER sempre
1) Laser ou Anti-VEGF ?
LASER: BETWEEN THE 36th and 38th WEEKS OF PCA
ANTI-VEGF: BETWEEN THE 35th and 36th WEEKS OF PCA
ROP
ZONE I
ROPZONE II and
ZONE III
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