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ReaçõesReaçõesReações Reações MulticomponentesMulticomponentes
Tópicos AbordadosTópicos Abordados
O que são Reações Multicomponente
Multicomponente vs Tandem/Domino/Cascata
Tipos de Reações Multicomponentep ç p
Vantagens e interesses da Indústria Farmacêutica/Agroquím.
Histórico das Reações MulticomponenteHistórico das Reações Multicomponente
Reação de Biginelli
Reação de Passerini
Reação de Ugi
Conclusões
Reações MulticomponentesReações MulticomponentesO ã MCR ?O ã MCR ?
“Processo em que três ou mais reagentes são
O que são as MCRs?O que são as MCRs?
Processo em que três ou mais reagentes são adicionados de forma one pot (juntos ou quase) a um sistema reacional para formar um produto que agrega p p q g g
características estruturais de cada um dos reagentes” 1,2
1Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 1602.2 Multicomponent Reactions. 2005, Wiley-VCH, Wieinheim.
Reações MulticomponentesReações MulticomponentesO ã MCR ?O ã MCR ?
Existem reações de até 9-MCR (Combinações de MCRs)3
O que são as MCRs?O que são as MCRs?
ç ( ç )
Algumas considerações 4Algumas considerações…4
Forma-se mais de uma ligação química.
Sem mudança nas condições reacionais.
Bimolecularidade / Trimolecularidade / etc.
Sintonia fina de reatividades e equilíbrios.
Subclasse Domino (Intermolecular)Subclasse Domino (Intermolecular).
3 Molecules. 2003, 8, 53.4 Domino Reactions in Organic Synthesis. 2006, Wiley-VCH, Weinheim.
Reações MulticomponentesReações MulticomponentesM lti tM lti t T d /D i /C tT d /D i /C t 44Multicomponente Multicomponente vsvs Tandem/Domino/CascataTandem/Domino/Cascata44
TandemTandem
Multicomponentes vsMulticomponentes vs DominoDominoA B C D
C
CascataCascataA B
CA
C
B
D CascataCascata
A
C
B
4 Domino Reactions in Organic Synthesis. 2006, Wiley-VCH, Weinheim.
D
Reações MulticomponentesReações MulticomponentesTiTi 55TiposTipos55
Tipo de MCR Esquema Reacional Geral I
II
III
5 Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3168.
Reações MulticomponentesReações MulticomponentesV t d MCRV t d MCR
Aproximação da SínteseSíntese IdealIdeal 5,6,7
Vantagens das MCRsVantagens das MCRs
p ç
Simples
ConversãoTotalAlto Poder Exploratório
SínteseIdeal SeguraOne pot
Materiais de Partidadisponíveis facilmente
Ambientalmente
Alta Convergência
AmbientalmenteAmigável
(Economia atômica,energética, etc)
5 Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3168.6 Acc. Chem. Res. 2009, 42, 463.
7 Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 1.
Reações MulticomponentesReações MulticomponentesV t d MCRV t d MCR
CaracterísticasCaracterísticas principaisprincipais::
Vantagens das MCRsVantagens das MCRs
p pp p
MCR – Reações Rápidas
Alto Poder Exploratório e complexidade em 1
O
O
E1
idad
e
Alto Poder Exploratório e complexidade em 1etapa
O
1) NH3
2) AcOHCom
plex
id
HNR1
O
OH+ R2 OH R1
O
OR2
E2
Complexidade
A B C D A
C
B
D
E3
idadeD
Complexidad
Dimensão do Vetor: Grau de aumento da complexidade estrutural.Ângulo: Escopo de variação dos reagentes.
Área E: Poder exploratório.
8 Chem. Eur. J. 2000, 6, 3321.
p
Reações MulticomponentesReações MulticomponentesV t d MCRV t d MCR
CaracterísticasCaracterísticas principaisprincipais::
Vantagens das MCRsVantagens das MCRs
p pp p
Ótima eficiência de formação de ligaçõesquímicasq
Alta convergência
LiP
P
Linear
ConvergenteP Convergente
P MulticomponenteConvergência Máxima
2 Multicomponent Reactions. 2005, Wiley-VCH, Wieinheim.
Reações MulticomponentesReações MulticomponentesV t d MCRV t d MCR
CaracterísticasCaracterísticas principaisprincipais::
Vantagens das MCRsVantagens das MCRs
p pp p
Redução do no de etapas e de proc. purificação
Possibilidade de automação / bibliotecas deTais
características Possibilidade de automação / bibliotecas decompostos
“abriram os olhos” da indústria
farmacêutica
Ugi I 1959Ugi, I – 1959
Dömling, A - 1990
8 Chem. Eur. J. 2000, 6, 3321.
Reações MulticomponentesReações MulticomponentesV t d MCRV t d MCRVantagens das MCRsVantagens das MCRs
600
500
600
os
300
400
o de
Art
igo
100
200
Núm
er
0
009
006
003
000
997
994
991
988
985
982
979
976
973
970
967
200
200
200
200
199
199
199
198
198
198
197
197
197
197
196
Ano
Fonte: Web of Science, 1.04.2010.
Reações MulticomponentesReações MulticomponentesHi tó iHi tó iHistóricoHistórico
1o Reação Multicomponente – Strecker (1850)9ç p ( )
R
O
H NH HCN R
CN
NH+ +Hidrólise R
O
OH3-CR
R H NH3 HCN R NH2+ +NH2
OH(Ácida ou Básica)
R
OH
H
NH3
R
HO
NH3
HR
H2O
NH2
HO
H
HCN
+
R
- H2OCN
R
N
H
HCNCN H
NH2R
9Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis. 2005, Elsevier, San Diego.
Reações MulticomponentesReações MulticomponentesHi tó iHi tó iHistóricoHistórico
5 Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3168.
Reações MulticomponentesReações MulticomponentesHi tó iHi tó iHistóricoHistórico
Reações MCR com pouco interesse da comunidade científicaç paté 1959
5 Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3168.
Reações MulticomponentesReações MulticomponentesR ã d Bi i lli (1891)R ã d Bi i lli (1891)Reação de Biginelli (1891)Reação de Biginelli (1891)
OO O XR3 O
H+
R3O
HR1 XR2
O O+ +
X
R4HN NH2N
HN
XR4
R1
OR2H+
X = O, NH, S
R3HO
HX
NH2X
H2NOH
H
R3- H2O
R3N
X
NHR4
H
Mecanismo
R1 OR2
OH O
XNHR4
XNHR4
RH
NHR
H+
OH O
R4NH
NH
X
OR2
OR3
HN
R3 O
OR2- H2O
HN
R3 O
OR2
H+*
H HOHR1NX
R4R1
OHHNXR4
R1 - H+
DHPMs
10 Acc. Chem. Res. 2000, 33, 879.11 J. Chem. Educ. 2001, 78, 1104.
Dihidropirimidinonas
Reações MulticomponentesReações MulticomponentesR ã d Bi i lliR ã d Bi i lli BB 3CR3CRReação de Biginelli Reação de Biginelli –– BB--3CR3CR
Algumas considerações mecanísticas B-3CR (Tipo II):g ç ( p )
Propostas mecanísticas: imínio (evidenciada)12
Aldol vs ImínioAldol vs Imínio
Etapa lenta: formação do íon imínio (efeitosestéreos e eletrônicos)NH
O
EtO estéreos e eletrônicos)
Uréias simétricas e assimétricasNH
NH
O
EtO
F3CHO
Solventes próticos e apróticos polares
Substituintes na terminação cetonaO
NH
O
EtO NH2
O
Vários ácidos de Lewis são empregados
9Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis. 2005, Elsevier, San Diego.10 Acc. Chem. Res. 2000, 33, 879.11 J. Chem. Educ. 2001, 78, 1104.
12 J. Org. Chem. 1997, 62,7201.
Reações MulticomponentesReações MulticomponentesR ã d Bi i lliR ã d Bi i lli BB 3CR3CRReação de Biginelli Reação de Biginelli –– BB--3CR3CR
Aplicação Sintética: Monastrol13p ç
S
H2N NH2+
OEt
O O+
HOO
H
EtOH, HClTA
Inibidor da enzima Kinesin Eg5
O
OH
Kinesin Eg5 responsável pela
mitose celular – novas NH
NH
S
EtO
drogas anti-cancerígenas13
Monastrol
13 (a) Science. 1999, 286, 971. (b) Tetrahedron. 2000, 56, 1859. (c) J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 16386.
Reações MulticomponentesReações MulticomponentesR ã d P i i (1921)R ã d P i i (1921)Reação de Passerini (1921)Reação de Passerini (1921)
Química das Isonitrilas5
Produtos naturais marinhos (formamidas)
Bactericida, fungicida, inseticida
Forte odor (alquil isonitrilas)
α – acidez (análogo a nitrilas)
α – Adição (Nu- e E+)α Adição (Nu e E )
5 Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3168.14 March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure. 2007, 6ed, John Wiley & Sons.
Reações MulticomponentesReações MulticomponentesR ã d P i iR ã d P i i PP 3CR3CRReação de Passerini Reação de Passerini –– PP--3CR3CR
Mario Passerini
2 Multicomponent Reactions. 2005, Wiley-VCH, Wieinheim.9 Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis. 2005, Elsevier, San Diego.
5 Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 316815 Chem. Rev. 2006, 106, 17.
Reações MulticomponentesReações MulticomponentesR ã d P i iR ã d P i i PP 3CR3CRReação de Passerini Reação de Passerini –– PP--3CR3CR
Considerações Mecanísticas P-3CR (Tipo II):ç ( p )
Mecanismo trimolecular (ligação de H)
Acelerada por solventes apróticos pouco polares(minimização de cargas)
Acelerada por altas concentrações molares
Pouco afetada por efeitos eletrônicos
Estéreos: Cetonas muito impedidasespacialmente (reação lenta)
Força C=O rege acilação intramolecular
2 Multicomponent Reactions 2005 Wiley VCH WieinheimMulticomponent Reactions. 2005, Wiley-VCH, Wieinheim.5 Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3168
8 Chem. Eur. J. 2000, 6, 3321.9 Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis. 2005, Elsevier, San Diego.
15 Chem. Rev. 2006, 106, 17.
Reações MulticomponentesReações MulticomponentesR ã d P i iR ã d P i i PP 3CR3CRReação de Passerini Reação de Passerini –– PP--3CR3CR
Aplicação Sintética:16p ç
16 Synthesis. 1993, 783.
Reações MulticomponentesReações MulticomponentesR ã d U i (1959)R ã d U i (1959)Reação de Ugi (1959)Reação de Ugi (1959)
O O O R1 R4
R1
H+ R2NH2 R3
OH+
ou
HX
+ R4 N CR3 N
NH
R2 O0oC ou TA
X = Nucleófilos
*
1O
2-H2O
R1N R2
R3O
HOR1
N R2H
R3O
O
Mecanismo
Ivar UgiR1
H+ R2NH2 R1
HR
HO
R4NC
R1N R2
H
CR3
O
OR1 O R3N
R2H
N R3R2O
NR4
* CN
R4
ON O
R4OR1NH
Acilaminoamidaligação peptídica
Não isolado
2 Multicomponent Reactions. 2005, Wiley-VCH, Wieinheim.9 Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis. 2005, Elsevier, San Diego.
5 Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 316815 Chem. Rev. 2006, 106, 17.
Reações MulticomponentesReações MulticomponentesR ã d U iR ã d U i UU 4CR4CR
Considerações Mecanísticas U-4CR (Tipo II):
Reação de Ugi Reação de Ugi –– UU--4CR4CR
ç ( p )
Seqüência de etapas bimoleculares
Etapa lenta: formação da imina (efeitos estéreose eletrônicos adição à carbonila)
Afetada por ácido de lewis (p/ aldeídos ricoseletronicamente)
Solventes polares próticos e apróticos
Favorecida por altas concentrações reacionais
Metodologia muito robusta (em suas variações)1 Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 1602.
2 Multicomponent Reactions. 2005, Wiley-VCH, Wieinheim. 9 Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis. 2005, Elsevier, San Diego.
5 Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 316815 Chem. Rev. 2006, 106, 17.
Reações MulticomponentesReações MulticomponentesR ã d U iR ã d U i UU 4CR4CR
Aplicação sintética:17
Reação de Ugi Reação de Ugi –– UU--4CR4CR
O O O N
O
HO O NHp çO O
H +NH2
O N
H-H2O
O N
H O
O
O O
H +NH2
O NH
NC
NH2
+
O
OH NC
1) MeOH, TA, 48h
2) NH4OAc, AcOH100oC, 16h
NN
O HN
N O
ON
NO
O
N
O NH
OO
Imidazóis tetrasubstituídos
OO
NH
NH4OAc
O NH
-H2O
O NH
N
O NH
NH2O
-H2ON
N
17 Tetrahedron Lett. 1996, 37, 751.
Reações MulticomponentesReações MulticomponentesP i iP i i U iU iPasserini Passerini vsvs UgiUgi
Ugi análoga nitrogenada da PasseriniUgi - análoga nitrogenada da Passerini
Isonitrila - nucleofilicidade (aldeído ativado/imínio ativado)
Favorecidas sob maiores concentrações (Fator Entrópico)
Reações exotérmicas
Força motriz 2a etapa rápida (irrevers.): Rearranjo de Mumm (força C=O)
Ugi mais investigada (variações metodológicas)
Ambas formam centros assimétricos
Busca por metodologias assimétricas
2 Multicomponent Reactions. 2005, Wiley-VCH, Wieinheim.9 Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis. 2005, Elsevier, San Diego.
5 Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 316814 Chem. Rev. 2006, 106, 17.
Reações MulticomponentesReações MulticomponentesC l õC l õConclusõesConclusões
Reações MulticomponentesReações Multicomponentes
Fim
Muito Obrigado!
ReaçõesReaçõesReações Reações MulticomponentesMulticomponentes
Reações MulticomponenteReações Multicomponente
Acc. Chem. Res. 1996, 29, 123.
Reações MulticomponenteReações Multicomponente
R R
O 1) NH3
2) AcOHO
R
ONH2
R
ONH2
-H+
Aldeídonão conjugadomais ativado
HeteroDiels Alder
O
RRO
HN OR
NH2R
HN
RHO H O
HN
R
HO
N
-H2ON
HN
Diels Aldere isomerizaçãoda olefina terminal
N
PosiçãoAlílica Ácida
Reações MulticomponenteReações Multicomponente
Reações MulticomponenteReações Multicomponente
5 Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3168.
Reações MulticomponenteReações Multicomponente
Rearranjo de Mumm
5 Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3168.
Reações MulticomponenteReações Multicomponente
Reações MulticomponenteReações Multicomponente
Reações MulticomponenteReações Multicomponente
Reações MulticomponenteReações Multicomponente
Hantzsch
Bucherer-Bergsg
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