Regulação de Volume. 290 mOsm/L Osmolaridade do extracelular [Na + ] e x 2 = 280 mOsm/L Outros ≈...

Regulação de Volume

290 mOsm/L 290 mOsm/L

Osmolaridade do extracelular

[Na+]e x 2 = 280 mOsm/L

Outros ≈ 5 a 10 mOsm/L

A osmolaridade do extracelular é dada quase

que exclusivamente por Na+, Cl- e HCO3-

K+

Prot

eína

s

HCO3-

Outros

Intracelular

Na+

Cl-

HCO3-

140 mM

105 mM

25 mM

Extracelular

A regulação da osmolaridade resulta em regulação do

volume intracelular

Se a osmolaridade não muda, o volume intracelular

não muda

A alteração da osmolaridade, tanto aumento como

diminuição, pode ser muito danosa para o cérebro

Regulação da osmolaridade está relacionada com o ganho ou perda de água livre:

Osmolaridade alta[Na+]plasma alto

Ingerir água

Ganho renal de água (Tc H2O) (com HAD)

Osmolaridade baixa[Na+]plasma baixo

Perda renal de água (clearance de água livre)(sem HAD)

Restringir a ingestão de água

TcH2O

= Tranporte de H2O em coletor medular (externo e externo)

mL/min (fluxo) (água livre de solutos reabsorvida)

Clearance de água livre – ClH2O = Volume de água de fica na urina de modo a diluí-la abaixo da osmolaridade do plasma mL/min (fluxo) (água livre de solutos excretada)

Clearance osmolar

Uosm x VClosm = Posm

• Se a Uosm = Posm : Closm = V

• Se a Uosm < Posm : tem “água livre se solutos” diluindo a urina abaixo da Posm (ClH2O)

• Se a Uosm > Posm : “água livre de solutos” foi reabsorvida em coletor medular

de modo a concentrar a urina acima da Posm (TcH2O)

ClH2O = V – Closm

TcH2O = Closm - V

•Uosm = Osmolaridade urinária

• V = Fluxo urinário (mL/min)

• Posm = Osmolaridade plasmática

Fluxo de plasma depurado de todos os solutos

Aumento na [Na+]plasma (aumento da osmolaridade)

Há pouca água em relação ao Na+

Distúrbios no metabolismo da água manifestam-se por:

Defeito na capacidade de concentrar a urina: perda excessiva de água e hipernatremia

- Diabetes insípidus central: falta de HAD

- Diabetes insípidus nefrogênico: falta de receptor para HAD, falta de AQ2

Falta de ingestão de água ou perda de água por outras vias.

ou

Redução na [Na+]plasma(redução na osmolaridade)

Há muita água em relação ao Na+

Defeito na capacidade de diluir a urina:

Secreção inapropriada de HAD (SIHAD)

Uso de floxetina SIHAD

Uso de tiazídicos + ingestão livre de H2O

Uso de sildenafil (Viagra) + ingestão livre de água

(insersão de AQP2, independente de HAD)

Ingestão excessiva de água (polidipsia)

Regulação de Volume Extracelular

Regulação do balanço de Sódio

~28 L

VOL. INTRACELULAR

~14 L

VOL. EXTRACELULAR

~42 L H2O TOTAL

[K+] = 150 mmol/L

[Na+] = 10 mmol/L

[K+] = 4 mmol/L

[Na+] = 140 mmol/L

Indivíduo Adulto com 70 Kg

~28 L

VOL. INTRACELULAR

INTRAVASCULAR

(~5 L)

INTERSTICIAL

(~11 L)

~14 L

VOL. EXTRACELULAR

~42 L H2O TOTAL

[K+] = 4 mmol/L

[Na+] = 140 mmol/L

[K+] = 150 mmol/L

[Na+] = 10 mmol/L

~28 L

VOL. INTRACELULAR

INTRAVASCULAR

(~5 L)

INTERSTICIAL

(~11 L)

~14 L

VOL. EXTRACELULAR

~42 L H2O TOTAL

~28 L

VOL. INTRACELULAR

HEMÁCIAS (~2 L)INTERSTICIAL

(~11 L)

~14 L

VOL. EXTRACELULAR

~42 L H2O TOTAL

PLASMA (~ 3 L)

A distribuição de volume entre

compartimentos vascular e intersticial

é determinada por ΔP e Δπ e pela

permeabilidade do capilar

ΔP = Pcap – Pint

Δπ = πcap – πint

Intravascular Interstício

PHcap

πcap

PHint

πint

A excreção renal de Na+ e, consequentemente, de água é o

parâmetro ajustado para preservar o volume extracelular,

mais especificamente o volume plasmático, em um nível

apropriado à capacitância vascular.

A regulação do volume extracelular visa a preservação da pressão arterial para garantir adequada perfusão tecidual.

A REGULAÇÃO DO VOLUME EXTRACELULAR ESTÁ

INTIMAMENTE RELACIONADA À REGULAÇÃO DO

VOLUME SANGÜÍNEO

O CONCEITO DE VOLEMIA ARTERIAL EFETIVA

O VOLUME SANGUÍNEO NÃO É UM PARÂMETRO ADEQUADO. ÀS

VEZES ELE ESTÁ AUMENTADO MAS OS RINS COMPORTAM-SE COMO

SE ELE ESTIVESSE REDUZIDO

Fístula artério-venosa

(desvio do sangue arterial para a circulação venosa)

Retenção de sal de água

Os rins recebem menos sangue

Aumento da excreção de sal de água

Fechamento da fístula

Normalização do fluxo sanguíneo renal

• Insuficiência cardíaca com diminuição do volume de ejeção

• Vasodilatação em áreas específicas (insuficiência hepática)

• Hipoalbuminemia

Outras situações em que a volume extracelular pode estar normal ou aumentado mas a volemia efetiva é percebida como diminuída:

Volume extracelular estar normal mas a volemia efetiva é percebida como aumentada:

• IMERSÃO EM ÁGUA

Imersão em água – “Head-out”

Aumento do retorno venoso

Estimulação de sensores de

estiramento da caixa torácica

Aumento da excreção de sal de água

Imersão

Horas

Mas

sa e

xcre

tada

de

sódi

o

Imersão

Minutos%

de

redu

ção

em re

laçã

o à

pré-

imer

são

Atividade de renina no plasmaAldosterona plasmática

M. Epstein, 1976

Como o organismo reage às variações na

ingestão diária de sódio?

0

40

60

80

100

120

140

160

-3 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60

mm

ol/2

4h

Ing Na 20

DIAS

BALANÇO DE SÓDIO

Ingestão/excreção, mmoL/24h

20

0

40

60

80

100

120

140

160

-3 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60

mm

ol/2

4h

Ing Na 20 150 20

DIAS

BALANÇO DE SÓDIO

Ingestão/excreção, mmoL/24h

20

0

40

60

80

100

120

140

160

-3 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60

mm

ol/2

4h

Ing Na 20 150 20

DIAS

BALANÇO DE SÓDIO

Ingestão/excreção, mmoL/24h

20

- 158 mmol Na+

- 1,1 L H2O

+ 158 mmol Na+

+ 1,1 L H2O

Se aumentamos a ingestão de NaCl, retemos água

proporcionalmente e o peso corporal aumenta.

O efeito de uma queda na ingestão de

sódio sobre a excreção de sódio

0

20

40

60

80

100

120

140

160

-3 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60

mm

ol/2

4h

Ing Na 150

DIAS

BALANÇO DE SÓDIO

Ingestão/excreção, mmoL/24h

0

20

40

60

80

100

120

140

160

-3 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60

mm

ol/2

4h

Ing Na 150 20

DIAS

BALANÇO DE SÓDIO

Ingestão/excreção, mmoL/24h

0

20

40

60

80

100

120

140

160

-3 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60

mm

ol/2

4h

Ing Na 150 20

DIAS

BALANÇO DE SÓDIO

Ingestão/excreção, mmoL/24h

0

20

40

60

80

100

120

140

160

-3 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60

mm

ol/2

4h

Ing Na 150 20 150

DIAS

BALANÇO DE SÓDIO

Ingestão/excreção, mmoL/24h

0

20

40

60

80

100

120

140

160

-3 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60

mm

ol/2

4h

Ing Na 150 20 150

DIAS

BALANÇO DE SÓDIO

Ingestão/excreção, mmoL/24h

0

20

40

60

80

100

120

140

160

-3 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60

mm

ol/2

4h

Ing Na 150 20 150

DIAS

BALANÇO DE SÓDIO

Ingestão/excreção, mmoL/24h

0

20

40

60

80

100

120

140

160

-3 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60

mm

ol/2

4h

Ing Na 150 20 150

DIAS

BALANÇO DE SÓDIO

- 158 mmol Na+

- 1,1 L H2O

+ 158 mmol Na+

+ 1,1 L H2O

Ingestão/excreção, mmoL/24h

• Rins normais conseguem manter facilmente o balanço de sódio, mesmo

em face de variações amplas da ingestão desse íon

• Antes de os rins atingirem esse balanço, sempre ocorre uma pequena

retenção de sódio (na ingestão excessiva) ou depleção de sódio (quando a

ingestão é restringida)

• Essa pequena retenção ou depleção de sódio é sempre acompanhada de

retenção ou depleção de água, devido ao mecanismo da sede e à liberação

de HAD

• Esse pequeno volume retido (ou perdido) afeta exclusivamente o espaço

extracelular

• O organismo percebe essas pequenas variações e procura neutralizá-las

COMO A VOLEMIA EFETIVA INFLUENCIA OS RINS

NATRIURESE PRESSÓRICA

0

100

200

300

400

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180Pressão (mmHg)

z

Excreção de Sódio (mEq/ dia)

0

100

200

300

400

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180Pressão (mmHg)

z

Excreção de Sódio (mEq/ dia)

0

100

200

300

400

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180Pressão (mmHg)

z

Excreção de Sódio (mEq/ dia)

Mecanismo da natriurese pressórica:

• Aumento do fluxo sanguíneo medular

• Retração de transportadores de sódio em membrana apical de túbulos

proximais para vesículas subapicais

• outros?

A natriurese pressórica é importante, mas insuficiente para

garantir um controle fino do volume extracelular

Há necessidade de um sistema de controle mais refinado

BARORRECEPTORES E

INERVAÇÃO SIMPÁTICA DOS RINS

Sensores cardiopulmonares:- Sensores atriais - Sensores ventriculares e pulmonares

Estes receptores são terminações nervosas não mielinizadas do nervo vago.

Langer GAem: R. Greger e U. Windhorst

ECG

Pressão atrial

Sinais das terminações nervosasSensores de estiramento

Nervo vago direitoNervo vago esquerdo

Fibras barorreceptoras do

arco aórtico

(sensíveis a estiramento)

Aorta

Corpos aórticos

Artéria pulmonar

Sensores de estiramento no lado arterial

Nervo glossofarígeoArtéria carótida externa

Nervo vago

Fibras barorreceptores do

seio carotídeo

(sensíveis a estiramento)

Corpo carotídeo

Sensores de estiramento no lado arterial

Pressão arterial média

Centro coordenador

Vias aferentes

Medula +

Bararreceptores

Detector

+

Vias eferentes

Efetor

Coração Vasos

-

Bradicardia e vasodilatação -

Controle rápido da pressão arterial

O controle a longo prazo da pressão arterial envolve

a modulação da excreção renal de sal de água

• Por alteração na filtração glomerular (Qa e ∆P)

• Por alteração na reabsorção tubular de Na+ e H2O

As alterações na excreção renal de Na+ e H2O são

decorrentes da ativação, via sensores de estiramento, dos seguintes sistemas de sinais hormonais ou neurais:

. Sistema Nervoso Simpático

. Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona

. Arginina-Vasopressina (AVP) ou HAD

. Fator Atrial Natriurético (FAN)

. Sistema Nervoso Simpático

. Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona

. Arginina-Vasopressina (AVP) ou HAD

. Fator Atrial Natriurético

Ativação simpática nos rins

• Contração das arteríolas aferente e eferente, com redução no fluxo plasmático

renal e na filtração glomerular

Qa (Ra + Re)

Se Qa Filtração...

Ativação simpática nos rins

• Inervação simpática dos túbulos renais

• Em túbulos proximais: aumento da atividade de NHE3 e da Na+/K+-ATPase

NHE3

Na+ H2CO3

H+ HCO3- 3 HCO3

-

Na+

NBC1

2 K+

ATP3 Na+

Célula de túbulo proximal

Tensão na parede do vaso

+

Volume sangüíneo

Receptores de tensão

+

Vias aferentes

+

Centro vasomotor +

Eferentes simpáticos

-

-Excreção de Na+

+

Influxo simpático aos néfrons

-

Redução do volume sanguíneo

Tensão na parede do vaso

-Volume sangüíneo

Receptores de tensão inibidos

-

Vias aferentes inativas

-

Centro vasomotor

Eferentes simpáticos

+

+

Influxo simpático aos néfrons

+

Excreção de Na+ e H2O

-

. Sistema Nervoso Simpático

. Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona

. Arginina-Vasopressina (AVP) ou HAD

. Fator Atrial Natriurético

Sensores Renais:

Aparelho Justaglomerular

Barajas L.Am J Physiol 237:F333, 1979Em: The Kidney - Brenner e Rector

Renina

a. aferente

Barorreceptor

Na+

Mácula densa Renina

Mecanismo barorreceptor na regulação da secreção de renina

. Modificação da liberação de renina em resposta a estiramento das

células justaglomerulares

Secreção de renina é inversamente relacionada à pressão de perfusão:

• Varia apenas levemente com pressões entre 160 mmHg e 95 mmHg,

• Em pressões abaixo de 95 mmHg, há grande aumento da secreção de renina

Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (SRAA)

Renina é também liberada por:

• Mecanismo neural (simpático)

Estímulo de b-adrenoceptores de células granulares justaglomerulares

aumenta a liberação de renina (aumento do AMPc celular)

• Mecanismo via mácula densa

Redução do volume circulante e da filtração glomerular reduzem a

quantidade de NaCl em mácula densa e estimula a liberação de renina.

Cérebro

Pulmão

Fígado

Angiotensinogênio

Angiotensina I Angiotensina II

Adrenal

Rim

Angiotensina II

HAD

Aldosterona

Excreção de Na+ e H2O

Renina

• Contração das arteríolas, principalmente da eferente

AÇÕES DA ANGIOTENSINA II NOS RINS

πe

Qa (Ra + Re)

∆ P> Ra >> Re

Se Qa Filtração...

...Se ∆P Fração de filtração

Qa ∆ P

Filtração

Fração de filtração

πe

πe

PHReabsorção tubular

Pressão oncótica em capilar peritubular será maior

Pressão hidrostática em capilar peritubular será menor

Aumento da reabsorção em Tub. Prox.

Fatores físicos peritubulares

PHcpt

Angiotensina II aumenta a reabsorção de Na+ e H2O:

• ativação da troca Na+/H+ (NHE3)

• ativação de cotransporte Na+ - HCO3- (NBC1)

• ativação da Na+/K+-ATPase

NHE3

Na+ H2CO3

H+ HCO3- 3 HCO3

-

Na+

NBC1

2 K+

ATP3 Na+

Célula de túbulo proximal

• Angiotensina diminui o fluxo sanguíneo em vasos retos

menor remoção de solutos da medula

maior reabsorção de água em segmento fino descendente e em coletor

aumento do efeito multiplicador do sistema em contracorrente

aumento da reabsorção de água em coletor

ALDOSTERONA

DPte = - 55 mV

2 K+ATP

3 Na+

K+

Conexão e coletor cortical

Luz InterstícioNa+

K+

Principal

Intercalada b

Cl-

Intercalada α

ALDOSTERONA:

- POUPA Na+

- ELIMINA K+

Filtração10.000 mg/dia

ATP

+-

ENaC

MECANISMOS DE AÇÃO DA ALDOSTERONA

Receptor para aldosterona

Filtração10.000 mg/dia

ATP

+-ALDO

ENaC

MECANISMOS DE AÇÃO DA ALDOSTERONA

CÉLULAS PRINCIPAIS DO DUCTO COLETOR

Filtração10.000 mg/dia

ATP

+-

ALDOENaC

+- +-Filtração10.000 mg/dia

ATP

ALDOENaC

+- +-Filtração10.000 mg/dia

ATP

ALDOENaC

Na ausência de aldosterona:

O balanço de sódio ainda ocorre, mas de forma precária

Pequenas perdas líquidas podem provocar desidratações graves

Deficiência de aldosterona:

• Addison

• Uso prolongado de inibidores da enzima conversora de Ang I

A produção de ALDOSTERONA é estimulada por:

- Angiotensina II

- Aumento da concentração de K+ no plasma

- ACTH

• Sistema Nervoso Simpático

• Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona

• Arginina-Vasopressina (AVP) ou HAD

• Fator Natriurético Atrial

Vasopressina (HAD) é o ponto de integração entre balanço de Na+ e H2O

Uma comparação das

sensibilidades dos mecanismos

osmorregulatórios e

barorregulatórios

na produção e liberação de

vasopressina

Robertson GL, 1982 Em: R. Greger e U. Windhorst

Mudança relativa (%)

[AVP

] plas

ma (

pmol

/L)

Basal

Osmolaridade (mOsm/L)

Pressão

Volume

Vasopressina (Hormônio Antidiurético)

Células musculares

lisas Membrana basal

Célula enditelialNervo autônomo

Luz do vaso

γ β

αq GDP

Receptor V1

αq GTP

PLC RE

Núcleo

DAG + IP3Ca2+

Contração das células musculares lisas

Vasopressina

Célula muscular lisa

Constrição dos vasos (receptor V1)

Hormônio Antidiurético (vasopressina)

γ βα

Receptor V2 HAD

ACαATP

AMPc

PKAFosforilação de proteínas

NÚCLEO

Proteínas envolvidas com exocitose

AQ2

Ativação gene AQ2

Células principais

. Sistema Nervoso Simpático

. Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona

. Arginina-Vasopressina (AVP) ou HAD

• Fator Natriurético Atrial

Aumento do volume sanguíneo

Estiramento de células atriais

Fator Natriurético Atrial

Fator Atrial Natriurético

Aumento da excreção

de Sal e Água

• Vasodilatação renal• Inibição da reabsorção

de Na+ em ducto coletor medular

Fator Atrial Natriurético

. Vasodilatação de arteríolas aferente e eferente

GMPc ativação de PKG (Ser/Thr cinase)

GTP GMPc

FAN

Domínios guanilato ciclase

Filtração

πe

PHReabsorção tubular

Peptídeo Natriurético Atrial

Qa (Ra + Re)

∆ P> Ra >> Re

Ações antagônicas às da angiotensina II

Fração de filtração

πe

PHcpt

Fator Natriurético Atrial

. Aumento do fluxo sanguíneo em vasos retos

Maior remoção de solutos da medula

Menor capacidade de concentrar a urina

Menor reabsorção de água

GMPc ativação de PKG (Ser/Thr cinase)

GTP GMPc

PNA

Domínios guanilato ciclase

Fator Natriurético Atrial

GMPc ativação de PKG (Ser/Thr cinase)

GTP GMPc

FNA

Domínios guanilato ciclase

. Inibição da reabsorção de Na+ em coletor medular interno (coletor papilar)

. Inibição da liberação e da ação de AVP e AngII

volume sanguíneo

+

Tensão na parede dos átrios

+Secreção do Fator Natriurético Atrial

Excreção de sódio

Reabsorção tubular de sódio

-

Regulação da osmolaridade e do volume extracelular estão intimamente relacionados, mas cada um dos sistemas usa sensores e efetores distintos:

Sensores• Osmolaridade: osmorreceptores • Volume: sensores de pressão e estiramento

Transdutores hormonais• Osmolaridade: HAD• Volume: Angiotensina - Aldosterona; sistema nervoso simpático; HAD e fator

natriurético atrial

Efetores

• Osmolaridade: canais para H2O (ducto coletor); mecanismos da sede

• Volume: excreção de Na+ (desde a filtração a mecanismos de reabsorção de Na+ em praticamente todo o nefro) - principalmente no distal e coletor