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UNIVERSIDADE FEDERAL DE PELOTASGRADUAÇÃO EM BIOTECNOLOGIA
DISCIPLINA DE GENÔMICA II
Genética de doenças
Alexandre Ferreira BilhalvaArthur de Siqueira BrahmHenrique Ramos Angelo
Profª Fabiana Seixas, Dra.
Histórico: Hereditariedade – Mendel (1856)
Melhoramento Genético Século XX
Introdução
Sequenciamento do genoma humano!! Fatores genéticos de doenças!
Introdução
Genética Molecular
Citogenética
Genética Bioquímic
a
Genética fisiológica
Introdução
Função dos genes
envolvidos
Tratamento, prevenção
Hereditariedade
Diagnósticos genéticos
preventivos
Diagnóstico de doenças
–
-
- Estuda a natureza física e o funcionamento do material genético contido no conjunto de cromossomos de cada
espécie.
- Determina a posição cromossômica e a sequência de bases dos genes de diversas espécies.
- Descreve as FUNÇÕES dos genes.- Analisa como os genes estão sendo expressos, ou silenciados.
Genômica
Genômica Estrutural
Genômica Funcional
Síndrome de Tourette•Transtorno genético neuropsiquiátrico
•Infância
•Tiques motores e vocais crônicos
•1/100 é afetada pela ST
Jean Marc Gaspard Itard – 1825 – Marquesa de Dampierre
Gilles de la Tourette – 1885 – “Estudo de uma enfermidade nervosa”
Histórico
Normalmente entre 6 e 7 anos. Obrigatórios tiques motores, e ao menos um
vocal.
Sintomas
Tiques e movimentos involuntários Tálamo, Gânglios basais, Córtex Frontal
Patofisiologia
Artigo
Genes Slit e Trk-like 1 (SLITRK1)Proteína transmembrana rica em Leucina
Inversão no cromossomo 13 (q31.1)
Genética
Mapeamento por Fish
Genética
Wild-type SLITRK1:
Mutante SLITRK1:
Genética
SLITRK1 – diversas regiões do cérebro de um feto.
Teste em camundongos – Wild-type SLITRK1 x SLITRK1 Mutante
Diferença no tamanho dos dentritos
Genética
Resultados
Não há cura
Depende da severidade dos sintomas
Terapias comportamentais; uso de fármacos
Tratamento de tiques e outros sintomas
Tratamento
Terapias -> isolamento social; depressão
Tratamento
Fármacos mais eficientes(tiques): Neurolépticos
Antidepressivos
Tratamento
Tratamento
Bloqueadores dos receptores D2 DOPAMINA - SNC
Associação Brasileira de Síndrome de Tourette, Tiques e Transtorno Obsessivo Compulsivo .
National Tourette Syndrome Association
(EUA).
Associações
Doença de Huntington
Doença de Huntington
Doença neurodegenerativa genética.
A ocorrência dela depende da Etnia, e de padrões de migração populacional.
Doença de Huntington Causada por uma
mutação autossômica dominante.
Um pai com um alelo: 50%
Dois pais com um alelo: 75%
Qualquer pai com dois alelos: 100%
Sintomas geralmente aparecem entre 35-45 anos, movimentos involuntários, bruscos e irregulares.
Perda de função motora. Perda da visão periférica. Dificuldade para comer com as mãos,
mastigar e deglutir. Dilaceração dos nervos.
Sintomas
Regiões Danificadas Afeta os Neurônios do
corpo estriado e do córtex. Causando a morte dos mesmos.
Genética
• Autossomica dominante, cromossomo 4, região IT15.
• Onde uma sequencia CAG é repetida varias vezes, de forma a codificar para a proteina mutada.
Genética
• CAG é o código genético do aminoácido Glutamina.
• Esta seqüência repetida, é conhecida como Mutação Poliglutamica.
• Os afetados possuem mais de 36 repetições da sequencia CAG.
Huntingtina• 6-35 resíduos de
glutamina• Principalmente no
cérebro• Citoplasma• Expressa
principalmente no cérebro e nos testiculos
• Não tem sequencia homologa com outras proteinas
• Ausência causa morte em camundongos
Huntingtina• Essencial ao
desenvolvimento• Associadas a
microtúbulos e vesículas• Sinalização• Transporte de materiais• Ligação de proteínas e
outras estruturas• Apoptose• Indispensável para o
desenvolvimento pré-natal
Huntingtina Mutante >36 Glutaminas Expansão do Exon I Apresenta graus de
severidade dependendo da quantidade de repetições de glutamina.
Núcleo Alterações no
sistema de apoptose e exocitose de substancias pelos neurôniosRepetir a contagem Classificação Estado da doença
<28 Normal Não afetado28-35 Intermediário Não afetado36-40 Penetrância reduzida + / - Afetados> 40 A penetrância completa Afetado
Alterações Celulares devido a Huntingtina mutacionada
A natureza polar da glutamina, causa interações com outras proteínas huntingtina
Alterações Celulares devido a Huntingtina mutacionada
Esses agregados se acumulam formando corpos de inclusão dentro da célula, causando grande interferência no funcionamento dos neurônios.
Alterações Celulares devido a Huntingtina mutacionada
Essa interferência ocorre pois os corpos de inclusão dificultam o movimento das vesículas de neurotransmissores dentro do axônio, reduzindo a sinalização dos neurônios.
Alterações Celulares devido a Huntingtina mutacionada
• A huntingtina mutacionada pode também causar efeito nas proteínas chaperone que ajudam no dobramento correto de proteínas
Alterações Celulares devido a Huntingtina mutacionada
• Esses efeitos são aumentados com a interação com a proteína Rhes, que causa o desagregamento da huntingtina mutacionada, gerando uma forma mais toxicológica da proteína.
Alterações Celulares devido a Huntingtina mutacionada
Também causa dano as mitocôndria das células estriadas, e aumenta a vulnerabilidade a glutamina, esta causa uma estimulação em excesso a neurotoxinas causando morte celular.
Alterações Celulares devido a Huntingtina mutacionada
Os agregados de huntingtina são clivados em pequenos pedaços, que entram no núcleo do neurônio e atrapalham a transcrição de outras proteínas causando a morte celular.
Diagnóstico imagético
Tomografia Computadorizada Ressonância Magnética
Diagnóstico genético
Confirmação da doença de huntington;
Melhor método para realizar diagnóstico diferencial;
Teste Genético em pacientes Sintomaticos
• Sintomas neurológicos compatíveis com DH;
• Diagnóstico diferencial de outras doenças
• Se o paciente apresentar a expansão do trinucleotídeo e não tiver história familiar positiva, deve-se verificar a paternidade.
Teste genético em pacientes assintomáticos
Filhos de pais portadores de DH;
50% de chance
Planejamento pessoal e familiar;
Alterações psiquiátricas
Diagnóstico pré-natal
Cordocentese: Sangue FetalAmniocentese: Liquido
Aminiotico
Tratamento com RNAi
Doença de Alzheimer
Forma de demência mais comum no mundo
Relação entre idade e demência
Deteriora progressivamente
Doença de Alzheimer
Não possui cura
Descrita em 1901, Alois Alzheimer
Doença de Alzheimer
Idade Novos afetados a cada mil/ por ano
65–69 3
70–74 6
75–79 9
80–84 23
85–89 40
90– 69
Doença de Alzheimer
Raramente são notados
Confundidos com outros problemas
Problemas sutis
Sintomas – Pré-demência
Queda na memória e no aprendizado
Problemas relacionados à linguística
Deficiências motoras em atividades finas
Sintomas - Leves
Problemas linguísticos ficam evidentes
Atividade motora se torna altamente deficiente
Mudanças de humor e comportamento erradico
Sintomas - Moderados
Completamente dependente de outros
Capacidade linguística quase nula
Atividade motora deteriorada com apatia e exaustão
Sintomas - Graves
Ocorre a perda de neurônios e sinapses no córtex e região subcortical.
Tantos amiloides e neurofibrilas são visíveis por microscopia.
Corpos de Lewy também são visíveis.
Fisiopatologia
Entrevista clínica Aparelhos de imagens
Diagnóstico
Não se sabe ao certo. Envelhecimento e stress oxidativo possuem um papel importante.
Principais teorias:
Causa
Causa - Acetilcolinergica
Causa – Beta amiloide
Causa - Neurofibrilas
Manifestação esporádica, mas apresenta genes de risco.
0,1 % dos casos apresentam características autossômicas dominantes (DAF).
Genética
Genes importantes na DAF: - Proteína precursora de amilóide - Presenilina 1 - Presenilina 2
Genética
Genes de fatores de risco: - Épsilon 4 alelo - APOE (40-80% apresentam)
Outros genes possuem papel regulador. EX: Populações nigerianas.
Genética
Fármacos principais: 4 inibidores da acetilcolinaesterase (Tacrina,
Rivastigamina, Galantamina e Donepezil). 1 antagonista do receptor de NMDAR
(Memantina).
Tratamento
Antipsicóticos para sintomas mentais.
Tratamento para problemas psicológicos.
Tratamento
Não se conhece mecanismos concretos
Dieta do Mediterrâneo é eficiente
Atividade cognitiva constante
Prevenção
Futuro
Obrigado!
http://en.wikipedia.org/wiki/Alzheimer%27s_disease http://www.alz.org/ http://www.nia.nih.gov/alzheimers http://en.wikipedia.org/wiki/Huntington%27s_disease http://www.sciencemag.org/content/335/6075/1503.abstract http://
www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0101-60832005000400004&lang=pt
http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0213-61632008000300006&lang=pt
http://www.youtube.com/watch?v=nlVQcBxiNRY http://www.abh.org.br/ http://
www.notapositiva.com/trab_estudantes/trab_estudantes/biologia/biologia_trabalhos/doencadehuntington.htm
http://www.tsa-usa.org/ http://alzheimers.org.uk/site/scripts/documents_info.php?documentID=100
Bibliografia
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