A evolução Darwiniana à luz da genômica

7/22/2019 A evoluo Darwiniana luz da genmica

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A EVOLUO DARWINIANA LUZ DA GENMICA

RESUMOA genmica comparativa e a biologia de sistemas oferecem oportunidades sem

precedentes para testar os princpios fundamentais da biologia evolutiva formulada por Darwin

em A Origem das Espcies, em 1859 e expandida na Sntese Moderna 100 anos maistarde. Os estudos da Genmicas-evolutiva mostram que a seleo natural apenas uma dasforas que moldam a evoluo do genoma e no quantitativamente dominante considerandoque os processos no-adaptativos so muito mais proeminente do que se suspeitavaanteriormente. As principais contribuies de transferncia de genes horizontal e diversoselementos genticos egostas para a evoluo do genoma minam o conceito da rvore daVida. Uma adequada discrio da evoluo requer um conceito mais complexo de uma rede ou"floresta" de vida. No h nenhuma tendncia consistente da evoluo para o aumento dacomplexidade genmica, e quando a complexidade aumenta, esta parece ser umaconsequncia no adaptativa da evoluo sob seleo purificadora fraca, em vez de umaadaptao. Vrios fundamentos universais da evoluo do genoma foram descobertos,incluindo as distribuies invariantes das taxas evolutivas entre genes ortlogos de diversosgenomas e do tamanho da famlia de genes parlogos, e a correlao negativa entre o nvel de

expresso gnica e taxa de sequncia da evoluo. Simples modelos de evoluo no-adaptativo explicam alguns destes fundamentos universais sugerindo que uma nova sntese dabiologia evolutiva pode se tornar vivel em um futuro no to distante.

INTRODUO

O livro A Origem das Espcies de Charles Darwin que apareceu em Londres em 1859(1) foi o primeiro relato plausvel detalhado da evoluo biolgica j publicada, juntamente comos contornos breves simultneos e independentes de Darwin e Alfred Russell Wallacepublicado no ano anterior (2-3). claro que Darwin no descobriu a evoluo e nem sequerofereceu a primeira descrio coerente da evoluo - sem dvida, essa honra pertence a Jean-Baptiste Lamarck, cujo magnum opus Philosophie Zoologique (4) foi, estranhamente,

publicado no ano do nascimento de Darwin. No entanto, a imagem da evoluo de Lamarckbaseou-se em um impulso inato de organismos evoluindo rumo perfeio, uma ideia que nopode ser aceitvel para uma mente racionalista. Alm disso, Lamarck no proclamar o carteruniversal da evoluo: ele postulou mltiplos atos de criao, aparentemente, um para cadaespcie. Darwin foi o primeiro a apresentar um retrato racional, mecanicista, e sem dvida,magnfico da origem de toda a diversidade de formas de vida 'de um comeo to simples',provavelmente, a partir de um nico ancestral comum (1). A viso de Darwin da evoluo davida era suficientemente completa e poderosa para conquistar, ou, pelo menos, afetarprofundamente as mentes dos maiores biologistas (e cientistas em geral, e o pblico culto emgeral), de modo que todas as pesquisas em biologia durante os ltimos 150 anos sedesenvolveu dentro da estrutura estabelecida pela Origem (mesmo quando em oposio sideias de Darwin).

A viso de Darwin no tinha a base essencial em gentica porque os mecanismos da

hereditariedade eram desconhecidos em seus dias (o trabalho de Mendel passoudespercebido, ao passo que as prprias ideias de Darwin nesta rea foram menos produtivas).A base gentica da evoluo foi estabelecida aps a redescoberta das leis de Mendel, com odesenvolvimento da gentica populacional no primeiro tero do sculo 20, principalmente,atravs do trabalho pioneiro de Fisher, Wright e Haldane (5-7). O novo entendimento avanadoda evoluo, informado pelo trabalho terico e experimental em gentica, foi consolidado naSntese Modernada biologia evolutiva, geralmente, associado com os nomes de Dobzhansky,Julius Huxley, Mayr e Simpson (8-11). Aparentemente, a Sntese Moderna (neo- Darwinismo)aprovou a sua forma madura durante a celebrao do centenrio da origem em Chicago em1959 (12-14).

Agora, 50 anos aps a consolidao da Sntese Moderna, a biologia evolutiva, semdvida, enfrenta um novo desafio importante e, ao mesmo tempo, a perspectiva de um novoavano conceitual (15). Se a Sntese Moderna pode ser sucintamente descrita como

darwinismo Luz de Gentica (muitas vezes referida como neo-darwinismo), ento, a novafase Biologia Evolutiva luz da Genmica. Neste artigo, vou tentar descrever as alteraes


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ocorridas nos princpios bsicos da biologia evolutiva trazidas pela genmica comparativa efuncional e argumentar que, em muitos aspectos, a fase genmica poderia ser uma sada maisradical do neo-darwinismo que o ltimo foi do darwinismo clssico. Claro que, para isso, necessrio primeiro recapitular os principais conceitos da evoluo proposta por Darwin ealterados pelos arquitetos da Sntese Moderna. No resto do artigo, eu voltarei para cada umdestes pontos.

(i) Sem direo, a variao aleatria o principal processo que fornece omaterial para a evoluo. Darwin foi o primeiro a propor o acaso como fatorimportante na histria de vida, e sem dvida, essa foi uma das suas maioresideias.

(ii) A evoluo prossegue por fixao das raras variaes benficas eeliminao das variaes deletrias: este o processo de seleo natural que,juntamente com a variao ao acaso, a principal fora motriz da evoluosegundo Darwin e a Sntese Moderna. A seleo natural, que , obviamente,semelhante ao e inspirado pela "mo invisvel" (do mercado), que governou aeconomia de acordo com Adam Smith, foi o primeiro mecanismo de evoluo jproposto que era simples, plausvel, e no requeria nenhuma misteriosa tendncia

inata. Como tal, esta foi a segunda viso fundamental de Darwin. Os fundadoresda gentica de populaes, em particular, Sewall Wright, enfatizou que o acasopoderia desempenhar um papel importante na fixao de mudanas durante aevoluo, no s em seu surgimento, via o fenmeno da deriva gentica, queimplica a fixao aleatria de mudanas neutras ou at mesmo prejudicial. A teoriade populao gentica indica que o desvio particularmente importante empequenas populaes que passam por pontos de estrangulamento (6,16). Noentanto, a sntese moderna, na sua forma "endurecida" (13), de forma eficaz,rejeitada a deriva como uma fora evolutiva importante, e aderente a um modelopuramente adaptacionista da evoluo (17). Este modelo leva inevitavelmente aoconceito de "progresso", a melhoria gradual de "rgos" durante a evoluo, umaideia que Darwin aprovou como uma tendncia geral, apesar de seu claroentendimento de que os organismos so menos do que perfeitamente adaptado,

como notavelmente exemplificado por rgos rudimentares, e, apesar de suaaverso a qualquer aparncia de uma inata procura pela perfeio da turmalamarckiana.

(iii) As mudanas benficas que so corrigidas pela seleo natural so"infinitamente" pequenas, de modo que a evoluo prossegue, atravs do acmulogradual desses pequenas modificaes. Darwin insistiu em rigoroso gradualismocomo numa referncia essencial da sua teoria: "A seleo natural s pode agir pelapreservao e acumulao de infinitamente pequenas modificaes hereditrias,cada uma rentvel ao ser preservada. . . Se pudesse ser demonstrado que existiualgum rgo complexo que no poderia ter sido formado por numerosas,sucessivas e ligeiras modificaes, minha teoria seria absolutamente quebrar. '[(1),captulo 6]. Mesmo alguns contemporneos de Darwin acreditava que era umaestenose desnecessrio na teoria. Em particular, as objees iniciais de Thomas

Huxley so bem conhecidos: mesmo antes da publicao da Origem Huxleyescreveu a Darwin'' Voc tem carregado a si mesmo com uma dificuldadedesnecessria na adoo da Natureza no faz salto to incondicionalmente(18).

(iv) Um aspecto da biologia evolutiva clssica que est relacionada, masno idntica aos princpios do gradualismo a uniformitarianismo (absorvido porDarwin a partir da Geologia de Lyell), isto , a crena de que os processosevolutivos permaneceram, essencialmente, os mesmos ao longo da histria devida.

(v) A evoluo da vida pode ser apresentada como uma "grande rvore",como simbolizada pela simples, famosa ilustrao da Origem [(1), captulo 4].

(vi) Um conceito corolrio da nica rvore da vida (TOL) que, no entanto,merece o status de um princpio separado: toda a diversidade existente de formas


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de vida evoluram a partir de um nico ancestral comum [ou muito poucas formasancestrais, sob a frmula cautelosa de Darwin (1) , captulo 14], que mais tarde foiapelidado de ltima Universal comum (Cellular) Ancestral (LUCA) (19).

ENTRE A SNTESE MODERNA E A GENMICA EVOLUTIVA

Obviamente, os bilogos evolucionistas no ficaram ociosos durante o espao de 40anos que separou a consolidao da Sntese Moderna e a chegada da idade da genmicaevolutiva; abaixo resumirei o que parecem ser os principais avanos (sem dvida, este breverelato incompleto e pode ser considerado um pouco subjetivo).

A evoluo e a filogenia molecular

A filogenia tradicional que concretizou o conceito da TOL de Darwin baseou-se emcomparaes de caractersticas diagnsticas da morfologia de organismos, tais como, porexemplo, a estrutura do esqueleto de animais e plantas na arquitetura da flor(20). A ideia deque o substrato molecular real da evoluo que sofre as mudanas postas em prtica por meioda seleo natural (os genes, simplesmente) poderia ser comparado com a finalidade de

reconstrues filogenia no entrar nas mentes dos bilogos evolucionistas pela razo bvia deque (por pouco) nada foi conhecido sobre a natureza qumica do referido substrato e a maneiracomo ele codificou o fentipo de um organismo. Alm disso, o paradigma adaptacionista dabiologia evolutiva parecia implicar que os genes, seja qual for a sua natureza molecular, noseriam bem conservadas entre organismos distantes, dadas as grandes diferenas fenotpicasentre eles, como enfatizou em particular Mayr, um dos principais arquitetos da SnteseModerna (21).

A ideia de que a sequncia de bases de DNA poderia ser empregada para areconstruo da evoluo parece ter sido expressa pela primeira vez em papel por Crick,apropriadamente, no mesmo artigo seminal em que ele formulou a hiptese de adaptador (22).Os princpios reais e a primeira implementao de anlise evolutiva molecular foram dadospoucos anos mais tarde por Zuckerkandl e Pauling que diretamente falsificou a conjectura deMayr por mostrar que as sequncias de aminocidos de vrias protenas disponveis no

momento, tais como citocromo c e globinas, eram altamente conservada mesmo entre osanimais distantemente relacionados (23,24). Zuckerkandl e Pauling tambm propuseram oconceito de relgio molecular, uma taxa relativamente constante da sequncia da evoluo queeles previram serem caractersticas de cada protena na ausncia de alterao funcional. Nospoucos anos depois, principalmente, atravs dos esforos de Dayhoff e colaboradores, foidemonstrado que a conservao da sequncia de protena se estendeu para as mais diversasformas de vida, a partir de bactrias de mamferos (25-27).

A fase inicial de pesquisa da evoluo molecular culminou na obra de Woese ecolaboradores onde revelaram a conservao das sequncias de certas molculas, acima detudo, o RNA ribossomal em todas as formas de vida celulares, e a sua adequao para aanlise filogentica (28). O coroamento desta linha de pesquisa foi descoberta totalmenteinesperada do terceiro domnio da vida, arquebactrias, que inclui organismos anteriormenteagrupados com bactrias, mas mostrou-se altamente distinta pela anlise filogentica de rRNA

(29,30). Como resultado destes estudos, uma tendncia crescente se desenvolveu para igualara rvore filogentica de rRNA, com a sua estrutura de trs domnios (31), com o 'TOL previstapor Darwin e explicada primeiro por Haeckel (28,32,33). No entanto, mesmo na era pr-genmica, tornou-se claro que nem todas as rvores de genes codificadores de protenas tma mesma topologia como a rvore de rRNA, as causas das discrepncias permaneceramobscuras, mas no pensou-se em envolver a transferncia horizontal de genes (HGT) (34).

A teoria neutra e seleo purificadora

Provavelmente, o maior avano conceitual importante na biologia evolutiva aps asntese moderna foi a teoria neutra da evoluo molecular que geralmente associada com onome de Kimura (35,36), embora uma teoria similar foi desenvolvida simultaneamente e deforma independente por Jukes e King (37 ). Originalmente, a teoria neutra foi obtida como um

desenvolvimento das ideias de populaes genticas de Wright sobre a importncia da derivagentica na evoluo. De acordo com a teoria neutra, a grande maioria das mutaes que


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foram corrigidas no curso da evoluo so seletivamente neutras de modo que a fixao ocorreatravs de deriva aleatria. Um corolrio dessa teoria que as sequncias de genes evoluemde aproximadamente relgio de maneira semelhante (em apoio hiptese de relgio molecularoriginal do Zuckerkandl e Pauling), enquanto que mutaes benficas episdicas sujeitas seleo natural so suficientemente raras para ser desconsideradas com segurana por umadescrio quantitativa do processo evolutivo. Naturalmente, a teoria neutra no deve ser

tomada para significar que a seleo no importante para a evoluo. O que mantmefetivamente a teoria que o modo dominante de seleo no a seleo positiva Darwinianade mutaes adaptativas, mas a estabilizao ou seleo purificadora que elimina as mutaesdeletrias, enquanto que permite a fixao de mutaes neutras por deriva (17).

Estudos subsequentes refinou a teoria e fez-se mais realista, que, para ser fixada, umamutao no precisa ser literalmente neutra, mas apenas precisa exercer um efeito deletrioque seja suficientemente pequeno para escapar da eliminao eficiente atravs da seleopurificadora da moderna teoria 'quase neutras' (38). Quais mutaes so "vistas" pela seleopurificadora como deletria depende criticamente do tamanho das populaes eficazes: empequenas populaes, a trao pode corrigir mutaes mesmo com um efeito deletriosignificativo (16). O principal teste emprico da teoria (quase) neutra vem de medies daconstncia das taxas evolutivas em famlias de genes. Embora tenha sido observadorepetidamente que o relgio molecular significativamente sobre-dispersa (39,40), esses

testes sugerem fortemente que a frao de mutaes neutras entre as amostras fixadas , defato, substancial (36). A teoria (quase) neutra um importante ponto de partida a partir doparadigma selecionista da Sntese Moderna, uma vez que postula explicitamente que a maioriadas mutaes fixadas durante a evoluo no so afetados por seleo (positivo) darwiniana(Darwin parece ter pressagiava o paradigma neutralista observando que seletivamentecaracteres neutros serviria melhor para fins de classificao (1), no entanto, ele no entrou emdetalhes sobre essa idia, e ele no se tornou parte da Sntese Moderna).

Importante, nas elaboraes posteriores da teoria neutra, Kimura e outros perceberamque as mutaes que foram (quase) neutras, no momento da fixao no foram indiferentes evoluo. Pelo contrrio, essas mutaes consistiram-se no conjunto de variao que poderiaser explorado pela seleo natural em condies mudadas, um fenmeno que poderia serpotencialmente importante para a macroevoluo (17,41).

Genes egostas, junk DNA e elementos mveis

Embora isso fosse raramente declarado explicitamente, a gentica clssica certamenteimplica que (quase) todas as partes do genoma (todos os nucleotdeos, em termos molecularesmais modernos) tem uma funo especfica. No entanto, este entendimento implcito entrou emdvida nas dcadas de 1960-70, devido acumulao de dados sobre a falta de uma

correspondncia direta entre e complexidade genmica e fenotpica dos organismos. Foimostrado que os organismos com aproximadamente o mesmo grau de complexidade fenotpicafrequentemente tinham genomas que diferiam em tamanho e complexidade por ordens demagnitude (o assim chamado paradoxo do valor C) (42,43). Este paradoxo foi conceitualmenteresolvido por duas ideias fundamentais, relacionadas, os de genes egostas e junk DNA. Oconceito de gene egosta foi desenvolvido por Dawkins em seu livro clssico homnimo (44).Dawkins percebeu, em um ponto de partida impressionante do paradigma organismo-central daSntese Moderna, que a seleo natural pode atuar no apenas no nvel do organismo comoum todo, mas tambm ao nvel de um gene individual. De acordo com uma formulao umpouco provocativa deste ponto de vista, o genoma e o organismo so, simplesmente, osveculos para a propagao de genes. Este conceito foi mais avanado por Doolittle eSapienza (45) e por Orgel e Crick (46) que propuseram que muito, se no a maior parte, doADN genmico (pelo menos, em organismos complexos) consistiu-se de vrias classes de

repeties que se originam a partir da replicao de elementos egostas (parasitas finais, deacordo com Orgel e Crick). Em outras palavras, do ponto de vista do organismo, muito do seu

Embiologia evolutivaebiologiamolecular, Junk DNA um rtuloprovisrio para as pores daseqncia doDNAdeumcromossomoougenomaumafuno ara a ual no foi identificado.

O termo transposon ou elemento genticomvel refere-se a um conjunto desegmentos lineares de DNA, que socapazes de mudar de posio dentro dogenoma, independentemente de homologiaentre a regio genmica onde encontram-seinseridos e o local ao qual se destinam.
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ADN genmico deve ser considerado refugo (lixo). Este ponto de vista do genoma difereradicalmente da imagem implicada pelo paradigma selecionista sob o qual a maioria, se notodos os nucleotdeos no genoma seriam afetados pela (ou um purificador de positivo) seleo,atuando ao nvel do organismo.

Um desenvolvimento importante conceitualmente foi a descoberta, em primeiro lugar emplantas por McClintock, na dcada de 1940 (47), e, subsequentemente, em animais (48), de

"genes saltadores ', mais tarde conhecida como elementos mveis, isto , os elementosgenticos que eram propensos frequentemente a alterar a sua posio no genoma. Ademonstrao da ubiquidade dos elementos mveis sugeriu a imagem de genomas altamentedinmicos, em constante mutao do genoma mesmo antes do advento da genmicamodernos (49,50).

Evoluo por duplicao de genes e do genoma

O princpio central de Darwin, a insistncia gradual de mudanas infinitesimais como onico material da evoluo, foi contestada pelo conceito de evoluo por duplicao de genes,que foi desenvolvida por Ohno em seu clssico livro de 1970 (51). A ideia de que a duplicaode partes de cromossomos pode contribuir para a evoluo remonta a alguns dos fundadoresda gentica moderna, em particular Fisher (52), mas Ohno foi o primeiro a propor que a

duplicao de genes foi fundamental para a evoluo dos genomas e dos organismos e apoiouesta proposio por uma teoria qualitativa. A partir da evidncia da duplicao precoce de umgenoma inteiro na evoluo dos cordados , Ohno sups que a duplicao do gene pode serimportante, se no o principal, o caminho para o desenvolvimento de novas funes biolgicas,porque aps um duplicao umas cpias de genes estariam livres das restries impostas pelaseleo purificadora, e teriam o potencial de desenvolver uma nova funo (um fenmeno maistarde nomeado neofuncionalizao). Claramente, o surgimento de um novo gene comoresultado de uma duplicao, e quanto mais a duplicao de uma regio genmica, incluindomltiplos genes ou a duplicao do genoma inteiro, esto longe de serem as mudanas"infinitesimais", e se tais eventos maiores so realmente importantes para a evoluo, oparadigma gradualista entra em perigo.

Tmpanos, exaptao*, ajustes e a deficincia do paradigma panglossiano da evoluo

Uma espirituosa, crtica radical do programa adaptacionista da biologia evolutiva foimontado por Gould e Lewontin nos famosos papeis de "Tmpanos das San Marco (53). Goulde Lewontin sarcasticamente descreveram a viso de mundo adaptacionista como o paradigmapanglossiano, depois que o personagem notrio em Cndido de Voltaire, que insistiu em que"tudo era o melhor neste melhor de todos os mundos" (mesmo as grandes catstrofes). Goulde Lewontin enfatizaram que, ao invs de inventar s pressas "apenas assim histrias' deadaptaes plausveis, bilogos evolucionistas deveriam buscar explicaes sobre ascaractersticas observadas de organizao biolgica sob uma abordagem pluralista que levaem conta no s a seleo, mas tambm limitaes intrnsecas, deriva aleatria e outrosfatores. A metfora do tmpano sustenta que muitos elementos funcionalmente importantes deorganizao biolgica no evoluram como dispositivos especficos para desempenhar suasfunes atuais mas antes so produtos de restries arquitetnicas no-adaptativos - muito

como tmpanos que inevitavelmente aparecem em arcos de catedrais e outros edifcios, e podeser utilizado para vrias funes, como elementos-chave de habitao do adorno imaginrio dacatedral. Ao processo de utilizao de tmpanos para as funes biolgicas foi dado o nomeespecial de exaptao proposto por Gould como uma importante via de evoluo (54).

Em uma ainda mais cedo, o desenvolvimento conceitual relacionado, Jacob promoveu ametfora da evoluo como ajustes (55). O argumento de Jacob, com base, principalmente,dos resultados da anlise comparativa dos mecanismos de desenvolvimento, que a evoluono atua como um engenheiro ou designer, mas sim como um funileiro que fortementedependente de imprevistos anteriores para resolver os problemas pendentes e cujas aesso, portanto, imprevisvel e inexplicvel sem o conhecimento detalhado da evoluo anterior.

A evoluo no mundo dos micro-organismos e vrus

Talvez, o desenvolvimento em biologia que teve o mais profundo efeito sobre asmudanas em nossa compreenso da evoluo foi extenso da investigao evolutiva no

* umaadaptaobiolgicaquenoevoluiudirigidaprincipalmenteporpressesseletivasrelacionada sua funo atual.Em vez disso evoluiupor pressesseletivas diferentesrelacionadas a umaadaptao paraoutras funes, atque eventualmentechegou a um estadoou construo emque veio a serutilizada para umanova fun o.
http://pt.wikipedia.org/wiki/Adapta%C3%A7%C3%A3o_biol%C3%B3gicahttp://pt.wikipedia.org/wiki/Adapta%C3%A7%C3%A3o_biol%C3%B3gicahttp://pt.wikipedia.org/wiki/Adapta%C3%A7%C3%A3o_biol%C3%B3gicahttp://pt.wikipedia.org/wiki/Adapta%C3%A7%C3%A3o_biol%C3%B3gicahttp://pt.wikipedia.org/wiki/Evolu%C3%A7%C3%A3ohttp://pt.wikipedia.org/wiki/Evolu%C3%A7%C3%A3ohttp://pt.wikipedia.org/wiki/Evolu%C3%A7%C3%A3ohttp://pt.wikipedia.org/w/index.php?title=Press%C3%A3o_seletiva&action=edit&redlink=1http://pt.wikipedia.org/w/index.php?title=Press%C3%A3o_seletiva&action=edit&redlink=1http://pt.wikipedia.org/w/index.php?title=Press%C3%A3o_seletiva&action=edit&redlink=1http://pt.wikipedia.org/w/index.php?title=Press%C3%A3o_seletiva&action=edit&redlink=1http://pt.wikipedia.org/w/index.php?title=Press%C3%A3o_seletiva&action=edit&redlink=1http://pt.wikipedia.org/w/index.php?title=Press%C3%A3o_seletiva&action=edit&redlink=1http://pt.wikipedia.org/wiki/Evolu%C3%A7%C3%A3ohttp://pt.wikipedia.org/wiki/Adapta%C3%A7%C3%A3o_biol%C3%B3gicahttp://pt.wikipedia.org/wiki/Adapta%C3%A7%C3%A3o_biol%C3%B3gica


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reino das bactrias (e archaea) e vrus. A considerao da evoluo de Darwin e todos osdesenvolvimentos em biologia evolutiva nas seguintes dcadas trataram exclusivamente comanimais e plantas, com eucariotas unicelulares (Protista) e bactrias (Monera) nominalmentecolocadas perto da raiz do TOL por Haeckel e seus sucessores (56). Embora em 1950, aanlise gentica de bacterifagos e bactrias era bem avanada, tornando-se bvio que estasformas de vida tinham genomas evoludos (57), a sntese moderna no fez nenhuma

notificao destes desenvolvimentos. Que as bactrias (e muito menos vrus) evoluiriam sob osmesmos princpios e com os mesmos mecanismos como animais e plantas, no dada deforma bvia todas as suas diferenas biolgicas marcantes a partir de organismosmulticelulares e, especificamente, porque lhes faltam reproduo sexual regular e isolamentoreprodutivo que crucial para a especiao em animais e plantas.

Efetivamente, os procariontes se tornaram "visveis" para os bilogos evolucionistas, em1977, com o trabalho pioneiro de Woese e colegas sobre a filogenia de rRNA que levou identificao de archaea e os principais grupos de bactrias (28,29,58). Pouco depois, o campoda genmica comparativa e evolutiva nasceu enquanto vrias sequncias completas dogenoma de diversas pequenos vrus se tornaram disponveis. Apesar da sequncia rpida daevoluo que caracterstica dos vrus, esta pesquisa comparativa-genmica precoce foi bemsucedida na delineao de conjuntos de genes que so conservadas em grandes grupos devrus (59-62). Alm disso, um princpio geral tornou-se evidente: enquanto alguns genes foram

conservados atravs de uma variedade impressionante de vrus, arquiteturas genmicas,estruturas virion, e as caractersticas biolgicas de vrus mostraram muito mais plasticidade, demodo que a troca de gene, mesmo entre os vrus altamente desiguais, surgiu como um fatorimportante da evoluo (62).

Endossimbiose

A hiptese de que certas organelas das clulas eucariticas, em particular, oscloroplastos de plantas, evoluram a partir de bactrias que no muito mais jovem que aOrigem: ela foi proposta por diversos investigadores no final do sculo 19, sobre a base doestudo microscpico das clulas de plantas que revelaram similaridade estrutural evidenteentre cloroplastos e cianobactrias (ento conhecida como alga azul-verde) e foi apresentadode forma coerente por Mereschkowsky no incio do sculo 20 (63). Durante os primeiros dois

teros do sculo 20, esta hiptese de endosimbiose permaneceu uma especulao demargem. No entanto, essa percepo mudou logo aps o aparecimento da publicao seminalde Sagan (Margulis) em 1967, que resumiu os dados ento disponveis sobre a semelhanaentre certas organelas e bactrias, em particular, a descoberta surpreendente de genomasorganelares, e chegou concluso de que no s os cloroplastos, mas tambm asmitocndrias evoluram a partir de bactrias endossimbiticas (64). Os trabalhos posteriores,em particular, a anlise filogentica de ambos os genes contidos no genoma mitocondrial, e osgenes que codificam protenas dessa funo na mitocndria e, aparentemente, foramtransferidos na forma mitocondrial para o genoma nuclear transformou a hipteseendosimbiose em um fato bem estabelecido (65). Alm disso, estes estudos filogenticosdemostraram de forma convincente a origem de mitocndrias a partir de um determinado grupode bactrias, a proteobacteria (66,67). O principal papel evolutivo efetivamente atribudo aeventos nicos como endosimbiose , naturalmente, compatvel com ambos gradualismo e

uniformitarianismo.

BIOLOGIA EVOLUTIVA NA ERA DA GENMICA

O tesouro de genmica, metagenmica e dados ps-genmicas

Os princpios fundamentais da evoluo molecular foram estabelecidos, e muitasobservaes especficas de grande importncia e impacto sobre os fundamentos do neo-darwinismo foram feitas na era pr-genmica, a filogenia baseada em rRNA foi o primeiro casono ponto. No entanto, o advento do sequenciamento completo do genoma desenvolvidoqualitativamente mudou toda a empresa da biologia evolutiva. A importncia de uma

quantidade enorme de sequncias para comparao bvia porque este material permite queos pesquisadores investiguem os mecanismos e eventos especficos da evoluo com o rigorestatstico necessrio e revela tendncias evolutivas ainda sutis. Alm disso, vale ressaltar que


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as colees de diversos genomas completos so de enorme utilidade alm da enormequantidade de dados em sequncia. De facto, apenas por meio da comparao de genomascompletos, possvel claramente distinguir a relao entre os genes ortlogos (descendnciacomum a partir de um nico gene ancestral) e parlogos (duplicao de genes); parademonstrar de modo convincente a ausncia de um determinado gene num genoma e paraidentificar eventos de perda de genes; para realizar uma comparao completa das

organizaes do genoma e reconstruir eventos de rearranjo do genoma (68-71). Alm disso,para um benefcio mximo da biologia evolutiva, crucial experimentar ambos os espaos dogenoma profundidade (ou seja, obter sequncias do genoma de vrios representantes,estreitamente relacionadas com o mesmo taxon) e amplamente (obter sequnciasrepresentativas para o maior nmero de taxa diversos quanto possvel). Os genomasseparados por diferentes distncias evolutivas so mais adequados para tarefas diferentes, porexemplo, para revelar a faixa de conservao de um gene particular, ou a tentativa dereconstruo de importantes eventos evolutivos genomas distantemente relacionados tm deser comparados entre si, enquanto que para a caracterizao quantitativa do processo deseleo afetando genomas, conjuntos de genomas estreitamente relacionados soindispensveis (72-75). A coleo de genomas completamente sequenciados que estodisponveis no 200 aniversrio de Darwin consiste em milhares de genomas virais,aproximadamente 1.000 genomas de bactrias e archaea, e cerca de 100 genomas

eucariticos (76,77). Embora, certamente, nem todos os principais txons so representadosadequadamente, esta coleo crescente satisfaz cada vez mais as demandas de pesquisa,tanto microevolutivo e macroevolutivo.

O complemento para os avanos da genmica tradicional o mais recente acmulo degrande quantidade de dados metagenmicos. Embora metagenmicos tipicamente noproduzam genomas completos, eles fornecem informaes valiosas sobre a diversidade davida em vrios ambientes (78,79).

Para alm da genmica e metagenmica, uma das marcas da primeira dcada do novomilnio o avano das pesquisas em genmica funcional e biologia de sistemas. Estescampos agora produzem alta qualidade, os dados genmicos sobre a expresso gnica,interaes genticas e protena-protena, localizao de protenas dentro das clulas, e muito

mais, abrindo novas dimenses de anlise evolutiva, o que s vezes chamado de Biologia deSistemas Evolutiva (80-82). Este novo campo de pesquisa tem o potencial para produzir ideiassobre as conexes de grandes genomas entre a evoluo de sequncia e de outras variveis,como a taxa de expresso, e iluminar os componentes seletivos e neutros da evoluo dessesaspectos do funcionamento do genoma.

Abaixo vou tentar sintetizar brevemente as principais ideias da genmica evolutiva, comnfase nas formas em que essas novas descobertas afetam os princpios centrais da biologiaevolutiva, em particular, no que diz respeito s contribuies relativas de processos aleatrios,seletivos e neutros.

A conservao evolutiva de sequncias e estruturas de genes versus a fluidez dacomposio gentica e arquitetura do genoma

A observao fundamental suportada por todo o corpo de evidncia acumulada pelagenmica evolutiva que as sequncias e as estruturas de genes que codificam protenas eRNAs estruturais so, geralmente, altamente conservadas atravs de grandes vos evolutivas.Com a atual coleo de genomas sequenciados, genes ortlogos em taxa distantes soencontrados pela grande maioria das protenas codificadas no genoma de cada um (83). Porexemplo, o recente sequenciamento do genoma de animais primitivos, anmona do mar eTrichoplax, revelou extensa conservao do repertrio de genes em comparao commamferos ou aves, com a implicao de que a vida til caracterstica de um gene animal inclui(pelo menos) centenas de milhes de anos (84-86). Os resultados de extensa anlisecomparativa dos genomas das plantas, fungos e procariotos so totalmente compatveis comesta concluso (87,83). Alm disso, reconstrues evolutivas profundas sugerem que osancestrais de centenas de genes existentes j estavam presentes em LUCA (88-92).Reconstrues conservadoras do conjunto de gene dos ancestrais comuns dos dois domniosde procariontes, as bactrias e archaea, parecem indicar que essas formas ancestrais que,provavelmente, existiram a mais de 3 bilhes de anos atrs, foram comparveis em


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complexidade gentica, pelo menos, ao mais simples dos procariontes modernos de vida livre(88,93). Do ponto de vista da biologia evolutiva, parece que as sequncias de muitos genesque codificam as funes celulares essenciais, especialmente, traduo, transcrio,replicao e vias metablicas centrais, esto sujeitos a forte seleo purificadora quepermaneceu no local por intervalos de tempo prolongado, em muitas ocasies, durante todosos 3,5 bilhes de ano da histria da vida celular.

Surpreendentemente, no apenas a sequncia e a estrutura das protenas codificadas,mas tambm as caractersticas da arquitetura dos genes que no so, necessariamente,diretamente relevantes para a funo do gene que so altamente conservadas atravs delongos perodos de histria de vida. Em particular, as posies de uma grande frao dentrons esto conservadas mesmo entre os mais distantes genomas de eucariotas ricos emntron (conservao de 25-30% em ortlogos de plantas e cordados) (94-96), e a grandemaioria das posies dos ntrons so compartilhadas por mamferos e animais basais, comoTrichoplax e a anmona do mar (84,86).

A conservao impressionante de sequncias e estruturas de genes contrape a fluidezda composio gentica de genomas de todas as formas de vida que revelada pelagenmica comparativa e a reconstruo evolutiva. Os (quase) genes universais compem uma

minscula frao do universo inteiro de gene: no total, este ncleo central da vida celular composto por, no mximo, 70 genes, isto , no mais de 10% dos genes mesmo no menor dosgenomas das formas de vida celulares, mas normalmente, mais prximos de 1% dos genes oumenos (90,97,98). Embora em cada genoma individual, a maioria dos genes pertence a umaconservada gentica moderadamente "concha", que partilhada com organismosdistantemente relacionados, dentro de todo o universo de genes, os genes do ncleo e concha(ou, mais precisamente, conjuntos de genes ortlogos) so uma pequena minoria (83). Dadaesta estrutura distinta do universo do gene, reconstrues evolutivas inevitavelmente produzemuma imagem dinmica da evoluo do genoma, com numerosos genes perdidos e muitosoutros obtidos atravs de HGT (na maior parte, em procariotas) e duplicao de genes (verabaixo).

Mesmo em maior medida do que a composio gentica dos genomas, a arquitetura dogenoma, que o arranjo dos genes de um genoma, mostra instabilidade evolutiva emcomparao com sequncias de genes (99). Com a exceo da organizao de pequenosgrupos de genes funcionalmente relacionados em operons que so, em alguns casos,partilhadas por bactrias e archaea distantemente relacionadas, em parte, provavelmente,devido a uma extensa HGT (ver a seguir), no , geralmente, relativamente pouco conservaoda ordem dos genes mesmo entre organismos estreitamente relacionados (100.101). Emparticular, em procariotas, a conservao de longo alcance da ordem do gene desaparececompletamente, mesmo em alguns grupos de genomas muito afins que retm quase uma-a-uma correspondncia de genes ortlogos e mais de 99% de identidade significativa desequncia entre protenas ortlogas (75). Assim, em procariontes, a organizao dos genespara alm do nvel de operons , principalmente, determinada pelo grande embaralhamentoaleatrio, em particular, atravs de inverses centradas na origem da replicao (75102103).Eucariontes mostram uma conservao um pouco maior de longo alcance a sintenia genmica

mas, mesmo nesse caso, h poucos elementos comuns da arquitetura do genoma entre, porexemplo, diferentes filos animais, e nenhuma entre todos os diferentes reinos (99).

A variabilidade das arquiteturas genmicas apresenta um dilema interessante para osbilogos evolucionistas: os organismos possuem arquiteturas genmicas exclusivos que soespecificamente adaptados para satisfazer as demandas funcionais originais dos respectivosorganismos, ou a evoluo da arquitetura do genoma um processo principalmente neutro?Embora o agrupamento local dos genes funcionalmente relacionados e outros padressugestivos de co-expresso gentica funcionalmente relevantes foram observadosrepetidamente, essas tendncias so relativamente fracas e de nenhuma maneira ubqua(104.105). Assim, o fator dominante na evoluo da arquitetura do genoma parece ser orearranjo aleatrio, no adaptativa, em vez de uma seleo purificador ou positiva.

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Transferncia horizontal de genes, a rede da evoluo e a substituio da TOL paraFloresta

Mesmo muito antes da era genmica, os microbiologistas perceberam que as bactriastinham a capacidade de troca informao gentica atravs de HGT, em alguns casos,produzindo resultados de grande importncia, tais como a resistncia aos antibiticos (106).

Vrios mecanismos moleculares de HGT foram elucidados, incluindo troca de plasmdeo,transduo (HGT mediada por bacterifagos) e de transformao (107). Estas descobertas deHGT, no obstante, foram geralmente vistas como um fenmeno secundrio que importanteapenas em circunstncias especiais e, em todo o caso, no foi considerada para prejudicar oconceito do TOL que pode ser reconstituda por meio de anlise filogentica de rRNA e deoutros genes conservados. Esta crena fundamental foi contestada pelos primeiros resultadosda comparao do genoma de bactrias e archaea que indicavam que, pelo menos, em algunsgenomas de procariotas, uma grande frao de genes foram adquiridos via HGT demonstrvel.As ilhas de patogenicidade e ilhas simbiose (Unidades distintas de alguns GENOMAS queconferem virulncia e simbiose) semelhantes que compem mais de 30% do genoma emmuitas bactrias patognicas e simbiticas so o caso privilegiada no ponto (108-110). Almdisso, a anlise comparativa dos genomas de bactrias e archaea hipertermoflicas sugeriu quemesmo HGT interdomnio pode ser dada por extensos habitats partilhados (111.112).

Pode ser difcil demonstrar inequivocamente a HGT, e, em particular, diferenciar dagrande perda do gene, de modo que a extenso da mobilidade gentica horizontal entreprocariotas ainda discutida (113-115). No entanto, como o banco de dados genmica cresce,extensas anlises genmicas comparativas e filogenticas levam cada vez mais conclusode que HGT praticamente onipresente no mundo procaritico no sentido de que existe muitopouco ou nenhum conjunto de genes ortlogos cuja histria livre de HGT (116.117). A taxade HGT difere substancialmente de genes diferentes, dependendo das funes gnicas, emparte, de acordo com a chamada hiptese de complexidade que postula que possam existirbarreiras para HGT em genes que codificam subunidades de complexos proteicos, porque odesequilbrio de dosagem e de mistura de subunidades heterlogas resultante de tais eventospode ser deletrio (118,119). No entanto, a anlise filogentica indica que mesmo tais genes,por exemplo aqueles para as protenas ribossomais e subunidades de RNA polimerase, no

so imunes HGT (120-122).A alta prevalncia de HGT em procariontes pode, em parte, explicar a persistncia da

organizao de diversos operons atravs de grandes intervalos de organismos, sob a hiptesede operon egosta (123,124). Embora os operons possam ser inicialmente selecionados parabenefcio da co-expresso e co-regulao de genes funcionalmente relacionados, provvelque sejam mantidos e difundidos no mundo procaritico devido ao aumento da probabilidadede fixao de um operon seguindo de HGT, em comparao, por exemplo, a um par de genesno operonicos. Este cenrio apresenta um caso notvel de uma combinao de forasseletivas (co-regulao) e neutras (HGT) contribuindo para a evoluo de um dos principaisaspectos da organizao do genoma (76.104).

Eucariotos so diferentes dos procariotos com relao ao papel desempenhado pelaHGT na evoluo do genoma. Nos eucariotos multicelulares, em que as clulas da linhagerminativa so distintas da soma, HGT parece ser rara (125), embora no impossvel (126).Sob certas circunstncias especiais, tais como a persistncia de bactrias endossimbiticas emanimais, a transferncia de grandes segmentos de genomas bacterianos para o genoma dohospedeiro so um fato comum (127,128). Os eucariotos unicelulares parecem adquirir genesde bactrias e trocar genes entre si em ocasies relativamente frequentes (129-131). Muitomais importante, contudo, a principal contribuio dos genomas de endosimbiontes paracomplementos de gene de todos os eucariontes. A descoberta de organelas como mitocndriase genes de aparente origem mitocondrial em todos os eucariotas unicelulares completamentecaracterizados, essencialmente, verificou-se que o ltimo ancestral comum dos eucariontesexistentes j possua o endosimbionte mitocondrial (132.133). Em termos das suas afinidadesfilogenticas aparentes, genes eucariotas que possuam genes ortlogos procariticosprontamente identificveis so acentuadamente divididos em genes de provvel origem arquea

(principalmente, mas no exclusivamente, os componentes dos sistemas de processamento deinformao) e as de provvel origem bacteriana (principalmente, enzima e componentesmetablicos de vrias estruturas celulares) (134,135). frequentemente assumido, em termos


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gerais, que a maioria dos genes bacterianos ancestrais em eucariotas so de origemmitocondrial, mas isso difcil de ser demonstrado diretamente porque na anlise filogenticaestes genes se agrupam com diversos grupos de bactrias (134). Estes resultados so dedifcil interpretao porque a composio do gene da endosimbionte e seu hospedeiro no soconhecidos, e possivelmente, uma ou ambas podem j ter acumulado numerosos genes dediversas fontes (136). Um ponto ainda maior de incerteza o cenrio atual da origem dos

eucariotos [uma discusso detalhada sobre este importante assunto est fora do escopo desteartigo, ver comentrios recentes e discusses (133,137-140)]. Em suma, as hiptesesconcorrentes e muito debatidas so os seguintes:

(I) O cenrio simbiogentico segundo o qual um antepassado alfa-proteobacterial demitocndrias invadiu um hospedeiro Archaea, e este evento desencadeou a eucariogneseincluindo a formao das caractersticas estruturais da assinatura da clula eucaritica, taiscomo o sistema endomembranar, o citoesqueleto e o ncleo (138.141).

(II) O cenrio archezoan em que o hospedeiro da endosimbionte mitocondrial foi umeucarioto primitivo que j possua todas as principais caractersticas da clula eucaritica, queevoluiu sem qualquer relao com a endossimbiose, mas que facilitou a ltima atravs dacapacidade fagocitria do protoeukaryote (137.142).

Independentemente do papel exato desempenhado pela endossimbiose naeucariognese, no h nenhuma dvida razovel de que o complemento do gene deeucariotos uma quimera composta de genes funcionalmente distintos dos descendentes dearqueia e bactria (134.143). Alm disso, a endossimbiose aparentemente fez contribuiessubstanciais para o complemento de gene de alguns dos principais grupos individuais deeucariotos. Assim, uma forte evidncia foi apresentada a macia HGT de milhares de genes apartir de uma endosimbionte cianobactria (o cloroplasto) para o genoma do hospedeiro(planta) (144). Da mesma forma, os genes de aparente origem algal foram detectados emchromalveolates que engoliram uma alga vermelha em um ato de endossimbiose secundria(145).

As observaes de extensa, onipresente e que ocorre atravs de mltiplas rotas HGTdescritas acima levam a uma generalizao fundamental: os genomas de todas as formas devida so colees de genes com diversas histrias evolutivas. A consequncia destageneralizao que o conceito da TOL deve ser substancialmente revisto ou abandonadoporque uma topologia de uma nica rvore ou mesmo uma topologia congruente de rvorespara vrios genes altamente conservados no pode representar a histria de todos ou mesmoa maioria dos genes (146-149). Assim, uma representao adequada da histria da vida umarede de trocas genticas, em vez de uma nica rvore, e, consequentemente, a "forte" hipteseda TOL, ou seja, a existncia de uma rvore das espcies para todaa histria da vida celular falsificada pelos resultados da genmica comparativa.

Certamente, esta concluso no para ser tomada como uma indicao de que oconceito de rvore evolutiva introduzida por Darwin (1) deve ser completamente abandonado.Em primeiro lugar, as rvores tm o potencial para representar com preciso a evoluo dasfamlias de genes individuais. Em segundo lugar, existem, sem dvida, partes expansivas dahistria da vida que as rvores congruentes podem ser obtidas de grandes conjuntos de genesortlogos e, consequentemente, a topologia de consenso destas rvores qualifica como umaespcie de rvore. A evoluo dos principais grupos de eucariontes, como animais ou plantas, o caso mais evidente no momento, mas a evoluo em rvore parece aplicar-se tambm amuitos grupos dos procariontes em profundidades filogenticas relativamente rasas. A questopermanece em aberto se a evoluo da vida na sua totalidade mais bem descrita como:

- uma rvore de consenso dos genes altamente conservados que representam uma"tendncia central" na evoluo, com eventos de HGT, incluindo aqueles associados comgrandes endossimbiose, compreendendo as conexes horizontais entre os galhos das rvores[Figura 1A, (150)], ou

- uma rede complexa, onde as fases da evoluo em rvore (com conexes horizontais)

so intercaladas com as fases "Big Bang" das troca horizontal desenfreada de informaesgenticas que no podem ser representados como rvores em princpio [Figura 1B; (151)].


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Figura 1. Duas vises da histria de vida para substituir a rvore da vida. ( A) O "TOLcomo uma tendncia central" do modelo. A histria de vida representado como uma rvore,com linhas de conexo entre os ramos que retratam trapzios HGT e sombreadarepresentando as fases de comprimido cladognese (276). A origem dos eucariotos representado de acordo com a hiptese archezoan em que o hospedeiro do endosimbiontesmitocondrial era um proto-eucariotas (archezoan). Um ltimo ancestral celular comum universal

(LUCA) est previsto. (B) O modelo de 'Big Bang'. A histria de vida representada como umasucesso de fases de rvores como acompanhado por HGT e no como rvore, Big Bangfases. Linhas de conexo entre os galhos de rvores retratam HGT e trapzios coloridasretratam estrondo fases grandes (151). A origem dos eucariotos representada de acordo como modelo simbiognese em que o hospedeiro da endosymbiontica mitocondrial foi umarchaeon. A Estado pr-celular ltimo Ancestral Universal Comum (LUCAS) est previsto. Ar,archaeon (hospedeiro da mitocndria na alnea b), AZ, archezoan (hospedeiro da mitocndriaem a), BB, Big Bang, C, cloroplasto, CC, comprimido cladognese, M, mitocndria.

Metagenmica, o mundo em expanso de replicons egostas e fuso de replicon

A metagenmica uma nova direo da pesquisa genmica que defende (em geral,parcial, nesta fase) o sequenciamento dos genomas de todas as formas de vida que se

desenvolvem em um determinado habitat. Embora seja um campo novo, a metagenmica podej reivindicar grandes avanos na caracterizao da diversidade bacteriana de uma variedadede ambientes, em particular, aqueles nos oceanos (152-154). A direo que eu gostaria deenfatizar como sendo de particular importncia conceitual para a biologia evolutiva metagenmica de vrus (155). A concluso surpreendente de vrios estudos metagenmicosvirais que, pelo menos, em alguns, especialmente, de habitats marinhos, os vrus(bacterifagos) so entidades biolgicas mais abundantes, com o nmero de partculas viraisexcedendo por ordem de magnitude o nmero de clulas (156,157). Embora genomas viraissejam pequenos em comparao com os genomas das formas de vida celulares, estesresultados indicam que a metagenmica de genomas virais incluem uma grande parte douniverso gentico que , pelo menos, comparvel em tamanho com a parte tomada porgenomas dos organismos celulares. Alm disso, dado que, nos vrus com grandes genomas,uma frao substancial de genes no possuem homlogos detectveis em bancos de dados de

sequncias atuais (158-160), parece mais provvel que os vrus abranjam a maior parte dadiversidade gentica do planeta. Estes resultados repercutem com a alta prevalncia de vriasclasses de elementos mveis dentro dos genomas de muitos organismos celulares. De facto,em genomas de mamferos, sequncias derivadas a partir de elementos celulares,principalmente, retrotransposes (SINEs e LINEs) parecem constituir, pelo menos, 40% doADN genmico (161).

Vrus e outros replicons egostas (definidos como elementos genticos que nocodificam um sistema completo de traduo), tais como diversos plasmdeos e transposons,compreendem um conjunto gentico interligado que tambm conhecido como o mobilome, ovirosphere ou o mundo dos vrus (76.162 - 164). A identidade do mundo dos vrus manifesta-sena existncia de um conjunto de genes marcantes" que codificam protenas com funes-chave na reproduo de elementos egostas (incluindo as protenas do capsdeo viral) e esto

presentes em elementos extremamente diversificados que se propagam em uma amplavariedade de hospedeiros, mas no nas formas de vida celular. A existncia de um conjuntodistinto de genes marcantes, que inclui, entre outros, o RNA dependente de RNA e DNApolimerase, enzimas de replicao que, provavelmente, antecedem os grandes genomas deADN, sugere fortemente que o mundo dos vrus coexiste com formas de vidas celulares aolongo da sua histria, e possivelmente, mesmo se origina de um primordial conjunto deelementos genticos pr-celulares (164).

Embora distintos, o mundo do vrus constantemente interage com o conjuto genmicode formas de vida celulares, como ilustrado pelo movimento constante de genes entrebacterifagos transdutores, plasmdeos e cromossomos bacterianos (83), ou pelo mtodo decaptura de genes celulares (proto-oncogenes) por retrovrus animais (165). As observaesrecentes da transferncia de genes mediada por bacterifago entre bactrias distantemente

relacionadas, mesmo sem propagao do fago no organismo receptor, sugerem que o fluxo degenes mediado por replicons egostas poderia ser mais extensa do que at agora se suspeite(166). importante ressaltar que partes dos elementos mveis so frequentemente recrutados


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(exaptado) por genes hospedeiros como elementos reguladores (167,168) e, em alguns casos,as partes de sequncias codificadoras de protenas (169). Casos individuais de exaptao degenes completos de elementos mveis so tambm conhecidos como notavelmenteexemplificado pela evoluo do gene do ourio, um regulador chave do desenvolvimentoanimal, a partir de um intein (170.171).

Todos os genomas de procariotas, sem exceo, contm traos de integrao demltiplos plasmdeos e fagos. Ainda mais revelador, que os genomas de arqueianormalmente carregam vrias verses de um operon que codifica os principais componentesda mquina de particionamento plasmdeo, e muitas vezes possuem mais de uma origem dereplicao (172). Assim, a fuso de distintos replicons parece ocorrer rotineiramente emprocariontes, e ao longo da evoluo, tal fuso pode ter sido um fator importante em definir aobservada arquitetura de cromossomos procariotas (83.173).

Em resumo, a genmica comparativa e a metagenmica revelam uma grande dinmicamundial de replicons egostas interconectados que interage com os genomas de formas devida celulares e, ao longo de grandes extenses da evoluo, faz grandes contribuies para acomposio dos cromossomos. Em procariontes, a interao entre os cromossomos dasbactrias e Archaea e replicons egostas to intensa, e a distino entre cromossomos e

megaplasmdios turva, de tal forma que os cromossomos so, provavelmente, melhor vistoscomo "ilhas" de relativa estabilidade no mar turbulento de elementos mveis (83). Emeucariotos, principalmente, em formas multicelulares que evoluram a separao entre ogerminativa e a soma, a distino entre cromossomos e replicons egostas mais ntida. Noentanto, a mobilidade intragenmica de elementos transponveis egostas extensa e amobilidade intergenmica, pelo menos, dentro de uma espcie, realmente facilitada pelosexo, com rajadas de propagao dos elemento transponveis provavelmente marcando astransies evolutivas (16). O papel central dos elementos mveis no genoma enfraquece aindamais a evoluo do conceito TOL, embora rvores filogenticas de genes marcantesindividuais possam ser altamente informativas para a reconstruo da evoluo dos prprioselementos egostas (174,175).

A natureza e o incio das transies evolutivas do ltimo ancestral comum universal

A genmica comparativa justifica a conjectura de Darwin sobre a origem de todas asformas de vida existentes a partir de um nico ancestral comum. Na verdade, as reconstruesevolucionistas sugerem que centenas de genes conservados, muito provavelmente, remontama LUCA (88,89-91). Mais especificamente, estas reconstrues indicam que LUCA j possuaum completo sistema de traduo que no era drasticamente diferente das (pelo menos)verses mais simples das mquinas modernas de traduo (isto , constituda por,aproximadamente, 100 molculas de RNA e de protenas), assim como o sistema detranscrio do ncleo e de vrias vias metablicas centrais, tais como a biossntese denucleotdeos de purina e pirimidina (90). No entanto, os conjuntos de genes atribudos a Lucanestas reconstrues faltam certos componentes essenciais da maquinaria celular moderna.Em particular, os componentes do ncleo da maquinaria de replicao de DNA no sohomloga (ou, pelo menos, no ortlogos) em bactrias, por um lado, e arqueobactrias eeucariontes, por outro lado (176). Numa outra diviso ntida, os lpidos da membrana tmestruturas distintas, e as enzimas da biognese de membrana so consequentemente nohomloga (no ortlogos) (177).

Estas grandes lacunas na reconstruo do conjunto de gene de LUCA apoia a ideia deque diferentes sistemas celulares 'cristalizou' de forma assncrona e sugere "transies defase" nas primeiras fases de evoluo celular (151.178). Uma categoria de hipteses sustentaque LUCA foi radicalmente diferente das clulas modernas, possivelmente, nem uma clulaabsolutamente, mas sim um conjunto de elementos genticos que estratgias independente ediversificada de replicao e expresso e pode ter povoado compartimentos inorgnicos comoos observados em fontes hidrotermais (179,180). Nestas situaes, os sistemas e membranasdos tipos modernos de replicaes de DNA evoluram pelo menos duas vezes de formaindependente em dois domnios da vida (supondo uma origem symbiogentica para oseucariontes). Neste caso, o prprio conceito de um LUCA distinto torna-se ambgua, e quepoderia ser mais apropriado falar de LUCAS, o ltimo Estado do Ancestral Universal Comum(181). A classe alternativa de cenrios postula que LUCA era um tipo de clula-moderna tanto


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com o arquia ou as variedades de bactrias dos sistemas e membranas de replicao deDNA, ou at mesmo sistemas mistos (177.182). Esta classe de cenrios implica que haviacomutadores de um tipo para outro, na evoluo de cada um desses sistemas celulares chaveou diferenciada perda dos genes respectivos.

Independentemente de qual o cenrio o preferido, a falta de conservao de sistemas

celulares centrais entre os domnios da vida indica que as primeiras fases de evoluo celularenvolveram mudanas radicais que so dificilmente compatveis com o uniformitarianismo.

Quantificao de seleo de grandes Genomas e junk DNA: regimes evolutivos distintospara os diferentes genomas.

H grandes diferenas nos esquemas do genoma entre as diferentes linhas de evoluoda vida. Os procariontes e, principalmente, os vrus tm genomas de "parede a parede" queconsistem, principalmente, de genes que codificam protenas e RNAs estruturais, com regiesno codificantes que compem, com poucas excees, no mais do que 10-15% do ADNgenmico. Os genomas dos eucariotas unicelulares tm baixa densidade de genescaractersticos, mas, em geral, no se afastam muito longe dos princpios procariotas, com amaior parte do ADN dedicado a codificao de protenas, apesar da arquitetura distinta dogene xon-intron. Os genomas de eucariontes multicelulares so radicalmente diferentes emque apenas uma minoria (uma pequena minoria em vertebrados) do DNA genmico composto de sequncias que codificam protenas ou RNAs estruturais. Geralmente, ao longode toda a gama de formas de vida, h uma dependncia exponencial negativa notvel entre adensidade de genes codificadores de protenas e o tamanho do genoma, embora os desviossignificativos a partir desta dependncia geral so vistos como bem, particularmente, emprocariotas (Figura 2).

Esta diferena dramtica na organizao do genoma entre os genomas de (mais)organismos unicelulares e multicelulares exige uma explicao, e a mais simples e plausvelexplicao dada pela teoria gentica de populao segundo a qual a intensidade da seleopurificadora afetando uma populao proporcional ao efetivo tamanho da populao. Afixao de sequncias no-codificantes, como ntrons ou elementos mveis , na melhor dashipteses, neutras, mas, mais provavelmente, pelo menos, um pouco prejudicial, mesmo queapenas por causa do peso extra na maquinaria de replicao. Portanto, a grande acumulaode tais sequncias possvel apenas em populaes relativamente pequenas em que aintensidade da seleo purificadora desce abaixo do "limiar da complexificao '. Maisespecificamente, a teoria prev que todas as mutaes com o coeficiente de seleo (s) inferiora 10-6 seria acumulada como neutro em genomas de eucariotas multicelulares e, em muitoscasos de insero de sequncias no codificantes na verdade esto associados com taisvalores s baixos (16183184).

Considerando o estudo da evoluo da escala genmica, a prxima srie de questesimportantes tem a ver com a distribuio dos coeficientes de seleo entre genomas: quantodo DNA no codificante realmente lixo, qual a presso da seleo purificadora em genesdiferentes, e como a seleo comum positivo (darwiniana) realmente ? Embora a medio daseleo para genes individuais, sem falar nos stios individuais, especialmente, em regiesno codificantes seja tecnicamente desafiador (185.186), vrias anlises do genoma tm sidorelatadas. Uma anlise abrangente do conjunto de protenas humanas que combinou os dadossobre mutaes patognicas, SNPs no-sinnimos, e divergncia nos ortlogos de homem-chimpanz levou estimativa de que apenas, aproximadamente 12% dos resduos deaminocidos esto associados com s


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~400 genes (~2,5%) que parecem ter experimentado seleo positivo em pelo menos um ramoda rvore filogentica das espcies analisadas, sendo os valores para a maioria dos ramosindividuais serem muito pequenos (188). Estas estimativas, mas conservadoras mostram que,pelo menos, em mamferos, a seleo positiva afetando toda a sequncia de gene bastanterara, embora muitos genes que so, em geral, sujeitos a seleo purificadora so susceptveisa incluir stios selecionados positivamente. A anlise detalhada de locais de codificao de

aminocidos em 12 genomas de Drosophila produziu resultados muito diferentes, o que sugereque uma frao substancial e, talvez, a maioria das substituies de aminocidos soacionados por seleo positiva, apesar dos efeitos benficos da maioria destas substituiesparecerem muito pequenas (189.190). Notavelmente, a distribuio dos stios selecionadospositivamente fortemente no aleatria entre as categorias funcionais de genes, com osgenes envolvidos na imunidade e outras funes de defesa, reproduo, e percepo sensorialsendo particularmente sensvel a seleo positiva; esta distribuio parece ser estvel entreanimais amplamente diferentes, incluindo mamferos, moscas e nematoides (188189191).

Uma pergunta urgente em estudos evolutivos de todo o genoma, especialmente, para osmamferos com seus enormes genomas, que frao do DNA no-codificante 'realmente'lixo, e quanto est sujeita a limitaes funcionais ainda desconhecidas. A possibilidade de que,apesar da falta de conservao evolutiva detectvel, uma fraco grande se no a maior parte

do DNA humano , na verdade, importante funcionalmente e mantido consequentemente porseleo est frequentemente sendo discutido, especialmente, luz das demonstraes queuma frao muito grande do genoma transcrita (192-194). Alm disso, uma fracoconsidervel do DNA "lixo" pode estar envolvido em papis funcionais que implicam apenas naconservao da sequncia limitada, mas, no entanto, so importantes, em particular, para asmanutenes e remodelaes da estrutura de cromatina tais como as regies de ligao aoesqueleto / matriz (RAE / MARS) (197.198). No entanto, uma anlise recente da distribuio dainsero e deleo de grandes genoma (em comparaes de genomas de humano, rato e co)sugere que apenas ~3% do DNA humano eucromatina sob constrangimentos seletivos (199).Dado que as sequncias codificantes de protena compreendem apenas ~1,2% daeucromatina, estes resultados indicam que a maioria das sequncias de ADN funcionalmenteimportantes em mamferos no codificam protenas, mas tambm reivindica as primeirasconjecturas de que a maior parte do genoma humano no funcional que , afinal, lixo (45,46).

Claro, deve-se ter em mente que qualquer definio de lixo condicional na qual o lixo deontem amanh pode ser recrutado para um papel funcional. Em contraste, as comparaes deinter-espcies da regies genmicas no-codificantes em Drosophila indicam que a maioria(70% ou mais dos nucletidos) dessas sequncias evoluram sob constrangimentos seletivos, euma frao significativa (superior a 20%) parece ser afetada pela seleo positiva (200-202).Certamente, esses estudos so baseados em diferentes hipteses simplificadoras (que nopode ser discutida em detalhe), ento a concluso sobre as principais diferenas em regimesseletivos entre as diferentes linhagens devem ser avaliadas com cautela e est sujeita a umavalidao adicional. No entanto, o simples facto de que os organismos com tamanhoscomparveis dos conjuntos de genes e nveis de complexidade organizacional, tais comoinsetos, por um lado, e mamferos, por outro lado, que diferem to dramaticamente em termosde densidade e quantidade de genes do evidente "lixo" genmico (Figura 2), sugerem que osseus genomas evoluram sob diferentes presses seletivas.

O estudo da interao entre os processos neutros, seleo de purificao e seleopositiva ainda est em seus estgios iniciais. A coleo de conjuntos de genomasestreitamente relacionados de taxa diversos que essencial para esta anlise pequenaatualmente, embora esteja rapidamente crescendo, e os mtodos para discriminar osdiferentes modos de evoluo ainda esto em desenvolvimento ativo. No entanto, mesmo osresultados j disponveis tornam claro que a contribuio de cada um destes fatores altamente varivel entre os organismos, dependendo do tamanho efetivo da populao, dascaractersticas taxas de mutao e recombinao e, provavelmente, de outros fatores queainda no foram elucidados.

Duplicao de gene e genoma: a principal via de inovao genmica

A anlise dos inmeros genomas sequenciados deu razo viso da duplicao degenes de Ohno como um mecanismo evolutivo importante (51), talvez, at mesmo em maiormedida do que o autor do conceito poderia antecipar. A maioria dos genes, na maioria dos


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genomas de formas de vida celulares (exceto para os menores genomas de parasitasobrigatrios) possuem parlogos indicativos da duplicao, em algum momento durante aevoluo (16,69), e muitos genes pertencem a uma grande famlia de parlogos que formamuma distribuio de lei de potncia caracterstica do nmero de membros [(203.204); verdiscusso abaixo]. Quanto contribuio da duplicao na origem de novos genes, importante notar que h pouca evidncia convincente do surgimento de novos genes a partir de

sequncias no-codificantes, embora os genes possam expandir-se pelo recrutamento depequenos segmentos adjacentes de sequncia no codificante [por exemplo, a partir de umntron (205), nascimento de um novo gene completo por esta via parece ser um acontecimentoexcepcional (206)]. Por isso, tentador generalizar que a duplicao de genes no apenasimportante, mas na verdade a rota dominante que leva origem de novos genes, com a adioimportante que a duplicao geralmente seguida por evoluo de sequncia acelerada, bemcomo rearranjo de um gene, uma modo evolutivo que extingue conexes detectveis fonteoriginal.

A idia de Ohno na eliminao ou relaxamento da seleo depois de uma duplicao degenes, permitindo a evoluo acelerada que tem o potencial para produzir novidade funcional,tambm foi apoiado por dados comparativos-genmico, embora com um toquesignificativo. Isto foi argumentado teoricamente e, em seguida, demonstrado por medidaemprica da presso de seleo sobre as sequncias de genes duplicados recentemente que o

relaxamento da seleo purificadora mais provvel que seja simtrica, para afetar ambas asduplicaes mais ou menos igual (207.208). Assim, a via mais comum de evoluo de genesduplicados no pode ser por neofunctionalizao postulada por Ohno mas subfuncionalizaoatravs do qual novos parlogos retm subconjuntos distintos das suas funes originais dogene ancestral enquanto o resto das funes diferencialmente deterioram (209,210). Anlisesmais sofisticados parecem sugerir que os dois regimes de evoluo poderia ser realizados emdiferentes fases da histria de genes parlogos, com rpida subfuncionalizao imediatamenteaps a duplicao sucedida por subsequente neofunctionalizao mais lenta (211-213).

As duplicaes de genes ocorrem ao longo da evoluo de qualquer linhagem, mas ataxa de duplicao no uniforme em grandes escalas evolutivas, de modo que as transiesorganizacionais em evoluo parecem ser acompanhadas por exploses de duplicao degenes, possivelmente, concebvel pela fraca seleo purificadora durante gargalospopulacionais (ver abaixo). Talvez o caso mais ilustrativo em questo o surgimento de

eucariontes, que foi acompanhada por uma onda de duplicao em massa, produzindo ocaracterstico manyto-um co-ortlogo relao entre genes eucariticos e seus ancestraisprocariontes (214). Da mesma forma, o diferencial de duplicao de grupos de genes Hox eoutros reguladores de desenvolvimento pensado para ter desempenhado um papelfundamental na diferenciao dos filos animais (215.216 Indiscutivelmente, os casos maisdramticos de duplicao de genes saltatrio" envolve eventos de duplicao do grandegenoma (WGD)217). Aps a hiptese original de Ohno, a anlise do genoma revelou vestgiosde eventos independentes WGD retidos na distribuio de tamanho de famlias de genesparlogos e/ou nas posies das regies genmicas de parlogos, apesar da extensa perda degenes aps WGD, em leveduras (218,219), cordados (220-223) e as plantas (224.225).Mecanicamente, a alta prevalncia de WGD em eucariotos pode no ser particularmentesurpreendente porque resulta de um bem conhecido e difundido fenmeno gentico, apoliploidizao. No entanto, as consequncias evolutivas de WGD parece ser importante j que

estes eventos criam a possibilidade de rpidas sub/neofunctionalizao simultaneamente emtodo o complemento de genes de um organismo (226). Em particular, WGD pensado para terdesempenhado um papel central na radiao primria de cordados (220). difcil descartar apossibilidade de que os eventos WGD mais antigos no so mais facilmente detectvel devidoa inmeras perdas de genes que obscurecem o sinal WGD; em particular, a exploso deduplicaes que se seguiu a eucariognese, mas antecedeu o ltimo ancestral comum doseucariotos existentes pode ter sido provocada pela primeira WGD na evoluo eucaritica(214).

Considerando a grande ocorrncia de WGD em mltiplas linhagens eucariticas, notvel que at agora nenhum desses eventos foram detectados pela anlise dos inmerosgenomas de procariotas disponveis, embora a poliploidia transitria foi observadarepetidamente (227.228). Concebivelmente, a ausncia de WGD detectvel em procariotas devido seleo purificadora eficiente, que atua em grandes populaes procariticas (ver

abaixo) e conduz a uma rpida eliminao de genes duplicados que obliteram vestgios deWGD caso ocorra tal evento.

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Ao nvel dos conceitos gerais da biologia evolutiva com a qual eu estou aquiprincipalmente em questo, os estudos genmicos sobre a duplicao dos genes levam a, pelomenos, duas generalizaes substanciais. Em primeiro lugar, a demonstrao do significadoevolutivo primrio de duplicaes, incluindo duplicaes de regies do genoma de grande portee de genomas inteiros, uma sentena de morte virtual para o gradualismo darwiniano: mesmouma nica duplicao de genes dificilmente se qualifica como uma infinitamente pequena

variao enquanto WGD qualifica-se como um evento saltatrio fidedigno. Em segundo lugar, asupremacia da duplicao de genes com a posterior diversificao (por vezes, rpida) dosparlogos, como a rota de origem de genes novos refora a metfora da evoluo como umfunileiro: a evoluo tende claramente para gerar novos dispositivos funcionais por mexer comos antigos depois fazendo uma cpia de segurana em vez de criar novidade a partir do zero.

Surgimento e evoluo da complexidade genmica: o paradigma no-seletivo e a falciado progresso evolutivo

Sem dvida, eucariontes multicelulares, como animais e plantas, so caracterizados poruma bem maior complexidade organizacional do que formas de vida unicelulares, e no espritoda sntese moderna, essa complexidade geralmente vista como um resultado de inmerasmudanas adaptativas impulsionadas pela seleo natural, e, sendo assim considerado, pode

ser visto como uma manifestao de "progresso" na evoluo. A correspondncia entre acomplexidade organizacional e a complexidade genmica uma questo em aberto, em parte,porque a complexidade genmica no fcil de definir. Uma definio simples e plausvel podeser o nmero de nucleotdeos que carregam a informao funcionalmente relevante, isto , soafetados pela seleo (229.230). Sob esta definio, os genomas de eucariotas multicelulares, claro, so muito mais complexos do que os genomas de formas unicelulares, e este nmeromais elevado de complexidade genmica se traduz em complexidade funcional tambm.

Um exemplo notvel no ponto de splicing alternativo, que um dispositivo funcionalfundamental em organismos complexos, como mamferos, onde ele cria vrias vezes maisprotenas do que os genes existentes para a codificao de protenas (231-233) (assim, o factode que os seres humanos possuem ~20.000 genes em relao aos ~10.000 genes na bactriaMyxococcus xanthusno deve ser traduzido para a afirmao de que "a proteoma humano duas vezes mais complexo que o de uma bactria:a diferena real maior devido ao splicing

alternativo). O splicing alternativo possvel atravs de sinais de emenda fracos que soprocessados ou ignorados pelo spliceossomo com frequncias semelhantes (234). Num certosentido, o funcionamento importante dos eventos de splicing alternativo so codificados nestasmomentos de unio e, em certa medida, tambm em sequncias intrnicas adicionais. Noentanto, teria splicing alternativo evoludo como uma adaptao funcional? Em toda aprobabilidade, no. Com efeito, demonstrou-se que os genomas ricos em intron possuemtipicamente sinais de splice fracos enquanto que os genomas pobres em intron (principalmente,aqueles de eucariotas unicelulares) tm junes de processamento apertados,presumivelmente, assegurando uma elevada fidelidade de splicing (235). Estudos detalhadosrecentes demonstraram baixa fidelidade de splicing em organismos ricos em intron, a fim deque numerosas variantes misspliced sejam produzidos e sejam, na maior parte, destrudas pelosistema de decaimento disparate mediada (NMD) (236). As reconstrues evolucionistassugerem fortemente que os eucariotos antigos, incluindo o ltimo ancestral comum de formas

existentes possuam altas densidades de intron comparveis aos mais modernos genomasricos em intron, tais como vertebrados (237-239) e, por deduo, tinha sinais de emenda fracosproduzindo numerosas transcries alternativas (235). A conservao das mquinas NMD emtodos os eucariontes (240) completamente compatvel com esta hiptese. Assim, parece queo splicing alternativo emergiu como um "defeito genmico do qualosa respectivos organismosno podia se livrar, presumivelmente, devido fraca seleo purificadora, e desenvolveram ummecanismo especial para lidar com ele, nomeadamente, o NMD. Aos poucos, eles tambmdesenvolveram maneiras de utilizar este tmpano para mltiplas funes.

O relato acima da origem do splicing alternativo poderia resumir a teoria da gentica depopulao no adaptacionista da evoluo da complexidade genmica, que foi recentementeexposta por Lynch (16183184). Como j foi mencionado na seo anterior, o princpio centralda teoria que as alteraes genticas que levam a um aumento da complexidade, como aduplicao de genes ou inseres de ntron so ligeiramente deletrio e, portanto, pode ser

fixado a um ritmo considervel somente quando a seleo purificadora em uma populao fraca. Por conseguinte, dado que a fora da seleo purificadora proporcional ao tamanho


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efetivo da populao, o aumento substancial na complexidade genmica possvel apenasdurante pontos de estrangulamento da populao. Sob este conceito, a complexidadegenmica no , originalmente, adaptativa, mas provocada por processos evolutivos neutrosquando a seleo purificadora ineficaz. Em outras palavras, a complexificao comea comouma "sndrome genmica" embora as caractersticas complexas (tmpanos), posteriormente,sejam co-optadas por vrias funes e tornam-se sujeitas a seleo. Em contraste, em grandes

populaes altamente bem sucedidas, tal como muitos procariotas a seleo purificadora tointensa que nenhum aumento na complexidade genmica vivel e, de fato, a contrao dogenoma mais provvel.

Claro, h excees a esses princpios, como genomas bacterianos com mais de 12 000genes (241), genomas virais com vasta proliferao de genes duplicados (158), e de genomasde eucariontes unicelulares [por exemplo, Chlamydomonas (242) ou Trichomonas (243)] que,pela maioria dos critrios, so to complexos quanto os genomas de animais multicelulares ouplantas. Alm disso, alguns genomas procariticos [por exemplo a crenarchaeon Sulfolobussolfataricus (244)] e genomas de eucariotos unicelulares [por exemplo, Trichomonas vaginalis(243)] esto entre aqueles com o maior teor de elementos transponveis. Aparentemente, oresultado da evoluo do genoma depende do equilbrio entre a presso da seleopurificadora, ela prpria dependente do tamanho da populao e da taxa de mutao, aintensidade de processos de recombinao, a atividade de elementos egostas e adaptao

aos habitats especficos (99). Uma hiptese atraente que, pelo menos, nos procariotas, olimite superior para o nmero de genes no genoma, um bom indicador para a complexidadegenmica, determinada pela 'sobrecarga reguladora (burocrtica)' (83245246). A existnciade tal sobrecarga implicada pela observao notvel que diferentes classes funcionais dediferente dimenses de genes em relao ao nmero total de genes de um genoma, e emparticular, os genes reguladores (tais como repressores e activadores de transcrio) mostramuma (quase ) escala quadrtica (83245247248). concebvel que, em alguma razo entre onmero de reguladores e o nmero de genes regulados, talvez, perto de 1:1, a carga dereguladores torna-se insustentvel. Assim, a evoluo da complexidade do genoma, semdvida, depende de uma combinao complexa da estocstica (neutro) e processosadaptativos. Parece, no entanto, que, neste momento, a simples hiptese de nulidade maisconsistente da evoluo genmica que a expanso do genoma, um pr-requisito para acomplexificao, no um resultado da adaptao, mas sim uma consequncia da fraca

seleo purificadora.A prxima grande questo que implora para ser feita no que diz respeito complexidadeorganizacional e genmica, : houve uma tendncia consistente para o aumento dacomplexidade durante os ~3,5 bilhes de anos de evoluo da vida na Terra? A resposta maisprovvel no. Mesmo reconstrues muito conservadoras de genomas ancestrais dearqueobactrias e bactrias indicam que estes genomas foram comparveis em tamanho ecomplexidade para aqueles de formas modernas relativamente simples (88,89,91,93). Almdisso, as reconstrues de alguns grupos individuais, e no s parasitas, apontam para perdade genes e encolhimento do genoma como o modo predominante de evoluo (249).Considerando que numerosos grupos procariontes, sem dvida, foram extintas no decorrer dahistria de vida, no h qualquer razo para acreditar que, mesmo antes da radiao de todasas grandes linhagens conhecidas atualmente, a distribuio de tamanhos do genoma e acomplexidade mdia em procariontes era (quase) o mesmo que agora. Naturalmente,

concebvel que as formas mais complexas conhecidas evoluram relativamente tarde naevoluo, mas, se for o caso, pode ser representado pelos processos puramente estocsticos,dado que a vida, nas fases de pr-Lucas da sua evoluo, deve ter comeado 'de um comeoto simples "(1250).

Na mesma linha, a descoberta de grandes e complexos genomas em animais estaminais(isto , os animais com simetria radial, tal como Cnidaria, que ramificado do tronco de evoluometazorio anterior origem dos Bilateria) (84-86) sugere que houve pouco ou nenhumaumento na complexidade genmica, durante a evoluo dos metazorios (emboracomplexidade organizacional tenha aumentado), em vez disso, a perda de repetio de genesem diferentes linhagens foi o processo evolutivo mais prevalente.

Certamente, os episdios de importante aumento da complexidade so conhecidos, taiscomo a origem de eucariotas, bem como a origem de formas multicelulares, para mencionarexemplos bvios. No entanto, estes no parecem ser partes de uma consistente tendncia

gradualista, mas sim eventos singulares mais ou menos catastrficos desencadeados por raros


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acontecimentos ao acaso, tais como a domesticao do endosimbionte no caso da origem deeucariotas.

No geral, os estudos tericos e empricos sobre a evoluo da complexidade genmicasugerem que no existe uma tendncia para a complexificao na histria de vida, e que,quando se aumenta substancialmente a complexidade, esta no ocorre como uma adaptao,mas como uma consequncia da fraca seleo purificadora em si, por mais paradoxal que isso

possa parecer, um sinal revelador de falha evolutiva. Parece que estes resultados sosuficientes para acabar com o conceito de "progresso" evolutivo, uma sugesto que foi feitaanteriormente por razes mais gerais.

Genmica funcional, biologia de sistemas e os determinantes da taxa de evoluo degenes

Assim como a ltima dcada do sculo 20 foi a era da genmica, quando a quantidadede sequncias do genoma foi transformada em uma nova qualidade, permitindo uma novageneralizao, como o "desenraizamento" da TOL, a primeira dcada do novo sculo, tornou-se a idade da genmica funcional e da biologia de sistemas. Estas disciplinas revelaram dadoscada vez mais confiveis de uma nova forma que comea a preencher a lacuna anteriormente

gritante entre o genoma e o fentipo de um organismo (variveis Phenomic adiante indicados).As variveis Phenomic dos grandes genomas incluem perfis dos nveis de expresso degenes, mapas detalhados das interaes protena-protena e genticas, informaes sobre osefeitos do gene knockout (dispensabilidade gene, geralmente, definido como essencialidade deum gene de crescimento sobre rich media), e mais (81,82). As primeiras anlises comparativasque se tornaram possvel quando a informao suficiente sobre a expresso do gene se tornoudisponvel para vrios organismos revelou uma interao entre processos neutros e seletivos.Embora os nveis de expresso entre os genes ortlogos de humano e do rato mostremconservao significativa (em comparao com pares de genes ao acaso), a divergncia naexpresso mais pronunciada do que aquela entre as sequncias de protena dos ortlogos(251,252). Assim, apesar de, em termos gerais, a evoluo da expresso do gene semelhante sequncia da evoluo em que a seleo purificadora a fora restritiva principal(253), o, componente irrestrito verdadeiramente neutro provvel que mais contribua para a

evoluo da expresso.A anlise conjunta das classes novas de variveis Phenomic caracterizadas pela biologia

de sistemas e as medidas de evoluo de gene, tais como a taxa de evoluo de sequncia ea propenso para a perda de gene revelou uma estrutura de correlaes bastante inesperada[(81254255); Figura 3A]. Apesar da ligao intuitiva entre a taxa de evoluo e adispensabilidade de gene [genes "importantes" teria esperado para evoluir mais devagar doque os menos importantes (256)], apenas uma ligao fraca (na melhor das hipteses) entreestas caractersticas foi detectada (257-259). A ligao entre a taxa de evoluo e aimportncia funcional de um gene merece uma investigao mais aprofundada, pois umaanlise abrangente revela um efeito fenotpico mensurvel de gene eliminatria (knockout) depraticamente cada gene de levedura sob algumas condies (260). No entanto,independentemente do resultado de tais estudos, claramente, esta ligao sutil, mesmo que

isso passe a ser resistente. Em contraste, a correlao mais forte em todas as comparaesentre as variveis evolutivas e phenomic foi observada entre o nvel de expresso do gene e ataxa de evoluo de sequncia ou propenso para a perda de genes: genes altamenteexpressos, de fato, tendem a evoluir substancialmente mais lento do que os genes expressosinferiores (254,261). Esta concluso reforada pelas observaes de uma correlao positivaentre divergncia de sequncia e a divergncia de perfis de expresso entre os genesortlogos humanos e de rato (252) e as taxas relativamente baixas de expresso de perfisdivergentes de genes altamente expressos (262).

FIGURA 3- A genmica Evolutiva e a biologia de sistemas. (A) Variveis evolutiva e phenomic. As variveisphenomic so vistas como mutuamente dependentes e afetam as variveis evolutivas ( esquerda). Correlaespositivas so mostradas por setas vermelhas e correlaes negativas so mostradas por setas azuis. (B) O conceito deestado do gene. Os pontos vermelhos indicam esquematicamente disperso de dados.


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A estrutura geral das correlaes entre variveis evolutivas e phenomic sucintamentecapturado no conceito de um 'status' de gene em um genoma (255). Genes de alto nvelevoluem lentamente, so raramente perdidos durante a evoluo e so, tipicamente, altamenteexpresso, com numerosas interaes protena-protena e gentica, e muitos parlogos (Figura3B). Deve notar-se, contudo, que apesar deste aspecto da ordem na estrutura de correlao,todas as correlaes so relativamente fracas e no parecem aumentar significativamente com

a melhoria da qualidade de dados (254,255). Essas observaes apontam para a multiplicidadedos determinantes do curso da evoluo de um gene e sugerem que verdadeiramentealeatrio, rudo estocstico pode ser um fator importante.

O surgimento da ligao entre a taxa de evoluo de sequncia como a conexo maisimportante entre varivel evolutiva e phenomic levou a um novo conceito dos principaisdeterminantes da evoluo da protena. Na era pr-genmica, era geralmente aceito que a taxade evoluo de sequncia deve ser uma funo da, primeiramente, restries estruturais-funcionais intrnsecas que afetam a dada protena e, em segundo lugar, a importncia do papelbiolgico da protena no organismo (256). Com o advento dos dados de biologia de sistemas,percebeu-se que as variveis Phenomic, em particular, a expresso do gene pode ser tanto oumais importante do que os fatores considerados tradicionalmente (263.264). Esta constataoconduziu hiptese da Misfolding Mistranslation-induzida (MIM) de acordo com o nvel de

expresso ou, mais precisamente, a taxa de eventos de translao de fato o determinantedominante da taxa de evoluo de sequncia. A causa da covariao entre a taxa de evoluode sequncia e o nvel de expresso pensado para ser a seleo para resistncia aoenrolamento incorreto da protena que cada vez mais importante para protenas altamenteexpressas devido aos efeitos txicos das protenas deformadas (265,266). A hiptese MIMpoderia ainda explicar a correlao positiva bastante intrigante, mas consistente e forte entreas taxas de evoluo em posies sinnimas e no-sinnimos (dN e DS, respectivamente) desequncias codificantes de protena (267). Com efeito, esta correlao provvel que sejauma consequncia da evoluo lenta em ambas as classes de stios em genes altamenteexpressos que, no caso de locais sinnimas, susceptvel de ser causada por seleo decdons que minimizem o erro de traduo (268,269). Simulaes de computador detalhada daevoluo da protena sugerem que o efeito txico do enrolamento incorreto da protena, naverdade, pode ser suficiente para explicar a covariao observada do nvel de expresso e da

taxa de evoluo de sequncia (269). Simulaes de computador detalhada da evoluo daprotena sugerem que o efeito txico do enrolamento incorrecto da protena, na verdade, podeser suficiente para explicar a covariao observada do nvel de expresso e de taxa deevoluo de sequncia (269). Uma anlise da evoluo dos vrios domnios das protenasrevelou homogeneizao substancial das taxas evolutivas especficas do domnio emcomparao com o mesmo par de domnios em protenas separadas, possivelmente, atribudass taxas de converso equalizados, mas diferenas significativas entre as taxas de evoluode domnio especfico persistiu mesmo em protenas de domnio mltiplos (270). Da ageneralizada hiptese MIM de acordo com que a taxa de libertao da protena,principalmente, depende de dois fatores:

(I) Robustez do enrolamento incorreto intrnseco que depende da estabilidade e dadesignabilidade caracterstica de uma dada protena (domnio).

(II) Taxa de traduo que pode ser vista como um amplificador dos custos da aptido deenrolamento incorreto e, por conseguinte, da seleo para a robustez a incorporao errada deaminocido.

A biologia de sistemas evolutivos revelou uma nova camada de conexes entre aevoluo e o funcionamento do genoma. Torna-se evidente que os processos que ligam ogenoma e o fentipo de um organismo, em particular, a expresso do gene, exerce uma reaosubstancial sobre a evoluo do gene. A taxa de evoluo dos genes codificadores deprotenas pode depender mais de restries relacionados com a preveno dos efeitosdeletrios do enrolamento incorreto do que em restries associadas com a funo especficada protena.

Fundamentos universais da evoluo do genoma


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A genmica comparativa e a biologia de sistemas produziram enormes quantidades dedados, e essa riqueza de informaes implora por uma busca de padres e regularidades. Naverdade, vrias dessas regularidades que so comuns e podem at ser universal para todo ocurso da evoluo da vida foram descobertas. Na seo anterior, abordei uma dessasuniversais aparentes, a correlao negativa entre a taxa de evoluo de sequncia gentica eo nvel de expresso que parece ter em todos os organismos de que os dados esto

disponveis e leva a uma reavaliao dos fatores que afetam a evoluo do gene (269).Outras regularidades potencialmente importantes vm na forma de distribuies

conservadas de variveis evolutivas e funcionais. Surpreendentemente, as taxas dedistribuies da evoluo de sequncias de genes ortlogos entre genomas estreitamenterelacionados foram encontradas para ser altamente semelhantes em taxa distante (271),quando padronizadas, estas distribuies so praticamente indistinguveis em bactrias,arqueobactrias e eucariotas e so mais aproximadas por um registo normal da distribuio(Figura 4A). Considerando as diferenas dramticas na complexidade genmica e arquitetura(ver acima), bem como a biologia destes organismos, o prximo identidade das distribuiestaxa surpreendente e exige uma explicao em termos de fatores universais que afetam aevoluo do genoma. A robustez ao enrolamento incorrecto da protena discutido acima pareceser um bom candidato para um fator to universal embora os modelos quantitativos que

explicam a distribuio da taxa continuam a ser desenvolvidos.Como discutido acima, a duplicao de genes molda todos os genom

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A evolução Darwiniana à luz da genômica