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Universidade Federal de PelotasGraduação em Biotecnologia
Disciplina de Genômica IIProf.ª Dr.ª Fabiana Seixas
A BASE GENÉTICA DO CÂNCER
Daniele Masiero
Juliana Azambuja
Laiz Rodrigues
Natasha Oliveira
Natália Porto26/05/2012
1. Breve introdução sobre câncer;1.1 Como ocorre1.2 Classes de genes envolvidos: proto oncogenes, supressores de tumor e genes relacionados ao reparo do DNA.
2. Leucemia Mielóide Crônica;
2.1 Histórico, sintomas, diagnóstico;
2.2 O que leva a LMC
2.3 Tratamento
3. Linfoma de Burkitt;
3.1 Histórico, sintomas;
3.2 Causa
3.3 Tratamento
CÂNCER
“É o nome dado a um conjunto de mais de 100 doenças que têm em comum o crescimento desordenado de células que invadem os tecidos e órgãos, podendo
espalhar-se para outras regiões do corpo.”
(INCA)
COMO OCORRE:
Mutação genética.
As células cujo material genético foi alterado passam a receber instruções erradas para as suas
atividades.
Os Três Principais Grupos De Genes Envolvidos São:
Proto-oncogenes Genes supressores de tumor
Genes relacionados ao reparo do DNA
A mutação pode levar à produção de uma proteína com aumento de sua função, podendo manter o ciclo celular ativo mesmo sem sinalização de crescimento podendo
levar ao crescimento descontrolado.
A maioria são moléculas sinalizadoras do crescimento que ao se tornarem mutadas, geram amplificação dos
sinais de crescimento celular.
Geralmente são dominantes.
Inibem o ciclo de divisão das células.
Regulam negativamente os sinais de crescimento celular, permitindo o reparo do
DNA.
Tem efeito recessivo, sendo necessário ocorrer perda de função nos dois alelos.
Controle de expressão de vários genesEfetua paradas emergenciais do ciclo celular em
resposta a danos no DNA
Células que não apresentam P53 apresentam maior incidência de instabilidade genética já que a eficiência
no reparo do DNA se torna reduzida
São os genes envolvidos em reparo de DNA, que atuam durante o processo normal de replicação.
Mantem a estabilidade genômica e seu funcionamento normal.
No entanto, quando mutados, a célula apresenta mecanismo de reparo de DNA deficiente, acumulando
mutação em diversos genes durante as sucessivas
duplicações.
Doença clonal maligna caracterizada por excessiva proliferação da linhagem mielóide, seguida por
perda progressiva da diferenciação celular.
HISTÓRICOA LMC foi a primeira doença maligna claramente relacionada a uma anormalidade genética, uma
translocação cromossômica no cromossomo conhecido como Filadélfia.
Descoberta e descrita pela primeira vez em 1960 por dois cientistas da Filadélfia e Pensilvânia: Peter Nowell da
Universidade da Pensilvânia e David Hungerford do centro de tratamento e pesquisa para câncer chamado Fox
Chase Cancer Center
Em 1996 foi publicado um artigo sobre a Biologia
Molecular da LMC
No artigo é demonstrado que a leucemia mielóide crónica (LMC) é caracterizada
citogeneticamente por uma translocação recíproca em (9; 22) (q34; ql1) que dá origem a um gene BCR-ABL híbrido, que codifica para
uma proteína de fusão p2lO (BCR-ABL) que tem atividade de tirosina quinase elevada capaz
de transformar habilidades.
SINTOMASSINTOMASSinais clínicos fadiga, fraqueza, perda do apetite, febre, perda de peso, sudorese noturna, aumento
do baço e/ou fígado, infecções freqüentes, sangramento, púrpuras.
As alterações laboratoriais mais freqüentes são diminuição ou aumento na contagem de
plaquetas, aumento na contagem de leucócitos
40% dos pacientes diagnosticados são assintomáticos apresentando apenas
fadiga excessiva.
Tem incidência de 1,6 a cada 100 mil indivíduos
Mais predominante em adultos entre 40 e 60 anos de idade
Afeta ambos os sexos, com predominância no sexo masculino
DIAGNÓSTICO Exames laboratoriais são hemograma completo, aspiração
e biópsia da medula óssea, pesquisa do cromossomo Philadelphia.
Para o diagnóstico genético os testes atualmente disponíveis são: citogenética padrão, hibridização in situ por
fluorescência (FISH), reação de cadeia de polimerase (PCR) e através de análise por Nothern e
Southern blot.
AJUDA NO DIAGNÓSTICOAJUDA NO DIAGNÓSTICO
O teste Xpert ® BCR-ABL Monitor, que detecta a translocação BCR-ABL, usa a tecnologia PCR em em tempo real (RT-PCR)
O que leva a Leucemia Mielóide Crônica?
É associada a uma anormalidade citogenética específica no cromossomo
PHILADÉLPHIA
Marcador citogenético de LMC
Detectado em 90% dos casos
Foi a primeira associação consistente entre uma translocação cromossômica
e um tipo de câncer.
Fusão dos genes abl+bcr
Genes híbridos bcr-abl/abl-bcr Cromossomo Ph→“bcr-abl”
ONCOGENE responsável por alterações no curso normal do ciclo celular.
A proteína resultante da expressão de bcr-abl tem uma forte atividade TIROSINA QUINASE
Resultando na ativação de muitas vias de sinalização intracelular, causando alterações nas propriedades proliferativas, adesivas e de sobrevivência celular das células mielóides
PRODUTO PRODUTO bcr-ablbcr-abl
Localizado no cromossomo 9q34 Possui 11 éxons
-splicing alternativo no éxon 1→2 isoformas da proteína p145abl (1a e 1b)
Encontradas: citoplasma→controle da maturação de células
hematopoiéticas núcleo→regulação da atividade quinásica.
P145abl→TIROSINA CINASE
ATIVIDADE RELACIONADA COM:
Localizado no cromossomo 22, região 22q11
Funções normais relacionadas com sinalização intracelular e regulação do ciclo celular.
P160bc P130bcr, funções na célula:
Diferentes pontos de quebra no gene BCR
Transcritos de diferentes tamanhosque codificam diferentes
produtos(oncoproteínas) p210, p190 e p230.
Regiões distintas que
o proto-oncogene ABL pode
fazer a junção com
BCR
Produtos resultam
nos diferentes fenótipos
de leucemia.
MECANISMOS DE PROLIFERAÇÃO DAS CÉLULAS CANCERÍGENAS
BCR - ABL
Independência de fatores de crescimento
Perda da adesão celular
Desequilíbrio do ciclo celular
Resistência celular a apoptose
Expressão bcr-abl
induz fosforilação contínua mesmo na ausência de um fator de crescimento
induz a expressão de genes do controle do ciclo celular mutados
mantêm a via de transdução de sinal da proliferação celular permanentementeativada.
INDEPENDÊNCIA DE FATORES DE CRESCIMENTOINDEPENDÊNCIA DE FATORES DE CRESCIMENTO
SINALIZAÇÃO INTRACELULAR BCR-ABL
ADESÃO CELULAR
Células normais possuem necessidade de estarem conectadas a componentes da MEC
DEPENDÊNCIA DE ANCORAMENTO Permite que a célula sobreviva e prolifere
somente quando se encontra em condições adequadas.
p210bcr-abl fosforila proteínas do complexo de adesão celular, impedindo o reconhecimento destas pelas integrinas-â1.
A célula hematopoiética passa a ter deficiencia na adesão com a medula óssea.
Passa a atuar de forma independente, induzindo a mieloproliferação.
ADESÃO CELULAR-INTEGRINASADESÃO CELULAR-INTEGRINAS
P145abl →envolvida na via apoptótica de células hematopoiéticas
Oncoproteínas bcr-abl →inibem a ação de CASPASE 3
Bcr-abl aumenta a expressão de proteínas anti-apoptóticas(Bcl-xL49) e fosforila proteínas pró-apoptóticas (Bad), inativando-as.
Aumenta a expressão do ligante Fas-L Diminui a expressão do receptor Fas.
MECANISMO DE RESISTENCIA A APOPTOSEMECANISMO DE RESISTENCIA A APOPTOSE
DESEQUILÍBRIO DO CICLO CELULARDESEQUILÍBRIO DO CICLO CELULAR
O ciclo celular é controlado pelas ciclinase pelas CDKs
A ação das ciclinas e CDKs é regulada pelosGenes p53 e Rb
-Há 2 pontos de controle no ciclo: G1/S e G2/M
-Mutação/alteração no DNA→parada no ciclopara reparo/ apoptose.
AÇÃO DAS CICLINAS E CDKs
Ciclinas + CDKs
= Complexo ciclina- CDK
ativo Fosforilação da
proteína pRb. pRb libera E2F-DP1
Transcrição de genes
importantes para fase S
REGULAÇÃO DO CICLO CELULAR
p21,p27 e p57 bloqueiammultiplos complexos ciclinas/cdKs
p16, p15, p18 e p19Inibem os complexos CDK4/CDK6
Danos ao DNA: ativaçãode p53→p21→bloqueiodo complexo cdK
Proliferação celular cascata de ativação e etapas de inativação, mediados por proteínas cinases que fosforilamproteínas nucleares(fatores de transcrição).
Regulação da expressão de genes.
NO CÂNCER:-alteração na função
das proteínas de controle e regulação
Proliferação celular descontrolada.
MECANISMO DE AÇÃO IMATINIB
O que são linfomas?
São uma proliferação anormal e descontrolada das células linfoides,
linfócitos do tipo B e T.
Tecido linfóide Sistema linfático.
Os linfomas representam o terceiro câncer mais comum em crianças correspondendo a 12% de
todas as neoplasias nos Estados Unidos.
O Linfoma de Burkitt foi a primeira neoplasia em humanos associada a um vírus
oncogênico.
Como ocorre o desenvolvimento de um linfoma?
Através de uma resposta imunológica intensa e continua que é desencadeada quando células especializadas detectam um agente infeccioso
em nosso organismo.
Com isto uma ação imediata é realizada pelas células linfoides em resposta a um antígeno presente, sinalizando aos linfócitos que se multipliquem para combater a infecção.
Essa reprodução excessiva de linfócitos aumenta o grau de erro associado à
replicação do DNA celular gerando células mutantes que podem crescer e se multiplicar
descontroladamente.
Então o acúmulo progressivo de um único clone de células linfoides, resultante de
múltiplas alterações genéticas que ocorrem no genoma da célula, pode levar ao desenvolvimento de um câncer.
HISTÓRICO
O Dr. Thomas Hodgkin em 1832, foi o primeiro a diagnosticar e relatar a doença.
2001 OMS
“Classificação da Organização Mundial da Saúde para as neoplasias dos tecidos
linfoides e hematopoiéticos”.
Classificação dos linfomas:
Linfoma de Hodgkin;
Linfomas não-Hodgkin.
Linfoma não-Hodgkin.
São mais comuns.
Podem surgir em outras células do tecido linfóide.
Ocorrem em qualquer idade.
LINFOMA DE BURKITT
É do tipo não-Hodgkin.
Apresenta dois subtipos: O endêmico e o esporádico.
É uma neoplasia de células B maduras altamente agressivas.
Todas as alterações citogenéticas envolvem a superexpressão de um gene com múltiplas
funções celulares denominado c-myc.
A DOENÇA
Relaciona-se com a mutação do gene MYC.
A transformação maligna dos linfócitos ocorre pela justaposição de um gene que codifica o receptor das imunoglobulinas
(Igs) ou receptor de células T (TCR) com um gene que controla a proliferação e
diferenciação celular.
OS PORTADORES PODEM APRESENTAR:
Acometimento de estruturas ósseas, com lesões orais maciças, sendo a mandíbula o osso mais atingido.
Pode acometer ainda outras estruturas, incluindo rins e ovários.
Diagnostico: Através de uma biópsia.
Sintomas: Linfonodos aumentados e indolores; falta de ar,
dor no tórax e tosse; dor na parte abdominal; fadiga, perda de peso, coceira na pele, febre e
sudorese noturna.
Tratamento: É feito apartir de Poliquimioterapia, mas
depende do avanço da doença.
LINFOMA DE BURKITT
Gene MYC
O proto-oncogene MYC é translocado do cromossomo 8 para os locos dos genes das Igs, no cromossomo 14 e
parte das cadeias do cromossomo 14 são translocados para o cromossomo 8.
Ou seja pode ocorrer:
A t(8;14)(q24;q32).
A translocação t(2;8)(p12;q24) e t(8;22)
(q24;q11).
CONSEQUÊNCIA DA TRANSLOCAÇÃO:
O gene passa a ser regulado como um receptor imune e não mais como um gene
que deve ser ativado e desativado.
Tipos de translocações:
LB endêmico:
Quebra do gene MYC Translocação
Mutações no 1º exon.
No LB endêmico, observa-se envolvimento mandibular e
maxilar em 60% dos pacientes,acometimento abdominal em
proporção similar (58%), seguido pelo sistema nervoso
central e paraespinhal.
No LB esporádico:
Quebra do MYC
Alteração estrutural ou funcional do gene.
Na forma esporádica, o local primário da doença envolve o abdômen em
80% e a mandíbulaem somente 14% dos pacientes.
Proteína myc.
Atua como fator de transcrição e na expressão da telomerase;
Se liga ao DNA em sítios específicos e instrui genes que sejam ou
não transcritos em mensagens para as células.
Infecção pelo vírus Epstein-Barr(EBV) :
Esta infecção apresenta associação com o desenvolvimento do linfoma de Burkitt.
Genoma viral Expresso na replicação
Expressos nas células B.
A proteínas virais durante a latência do vírus número de proteínas reconhecidas pelas células T citotóxicas.
Proteína EBNA1 e EBER
Artigo
Artigo
Artigo
Artigo
Antes
Depois
Artigo
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