33 tratamento da doença androgênio-resistente

Fernando Cotait MalufFernando Cotait Maluf

Diretor do Departamento de Oncologia ClínicaDiretor do Departamento de Oncologia Clínica

Centro de Oncologia-Hospital São JoséCentro de Oncologia-Hospital São José

Doutor em Urologia FMUSPDoutor em Urologia FMUSP

Tratamento da Doença Tratamento da Doença Androgênio-resistenteAndrogênio-resistente

Câncer de Próstata Hormone-Câncer de Próstata Hormone-SensívelSensível

Progressão após TratamentoProgressão após Tratamento

Hormônio -Hormônio -SensívelSensível

SupressãoSupressãoTestosteronaTestosterona

Hormônio-Hormônio-SensívelSensível

Hormônio-Refratário

Hormônio-Refratário

Tx Hormonal2nd linha

Tx 10 linha

Câncer de PróstataCâncer de PróstataDoença Androgênio “Resistente”Doença Androgênio “Resistente”

• HormônioterapiaHormônioterapia- Segunda linhaSegunda linha- Manutenção da Manutenção da

castraçãocastração

• QuimioterapiaQuimioterapia- Manutenção da Manutenção da

castraçãocastração

• BisfosfonatosBisfosfonatos

• Radioterapia Radioterapia PaliativaPaliativa– ExternaExterna– RadiofármacosRadiofármacos

Câncer de Próstata Câncer de Próstata

Doença Androgênio Doença Androgênio “Resistente”: “Resistente”:

Tratamentos Hormonais de Tratamentos Hormonais de 22ndnd-Linha-Linha

Respostas ClínicaRespostas ClínicaManipulação Hormonal de Segunda-Manipulação Hormonal de Segunda-

linhalinha• Retirada de Anti-androgênio 15-

30%

• Bicalutamida 25%

• Nilutamida 25% (?)

• DES 30-55%

• PC-SPES 40-50%

• Ketoconazole (+ corticóide) 20-60%

• Glucocorticóide 20-80%

• Acetato Megestrol 15%

Manipulação Hormonal de Segunda-

linha Questões / Aspectos

• Duração média é limitada (2-4

m)

• Impacto a longo prazo até

2011 ?

Ref.: Ryan CJ et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr LBA4518)

Abiraterona no Câncer de Próstata Metastático, Resistente a HT, e sem QT prévia

Ref.: Ryan CJ et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr LBA4518)

Abiraterona no Câncer de Próstata Metastático, Resistente a HT, e sem QT prévia

Ref.: Ryan CJ et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr LBA4518)

Abiraterona no Câncer de Próstata Metastático, Resistente a HT, e sem QT prévia

Ref.: Ryan CJ et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr LBA4518)

Abiraterona no Câncer de Próstata Metastático, Resistente a HT, e sem QT prévia

AA (n = 546)

Placebo (n = 542)

HR95% CI

P Value

Tempo para Uso Opióide (meses)

NR 23.7 0.69(0.57, 0.83)

0.0001

Tempo para Início de Quimioterapia (meses)

25.8 16.2 0.59(0.49, 0.69)

< 0.001

Resposta por PSA

Total 62.0% 24.0% - < 0.0001

Resposta Objetiva (RECIST) 36.0% 16.0%

2.27(1.59, 3.24) < 0.001

Câncer de Próstata Hormone-Câncer de Próstata Hormone-SensívelSensível

Progressão após TratamentoProgressão após Tratamento

Hormônio -Hormônio -SensívelSensível

SupressãoSupressãoTestosteronaTestosterona

Hormônio-Hormônio-SensívelSensível

Hormônio-Refratário

Hormônio-Refratário

Tx Hormonal2nd linha

Tx 10 linha

Câncer de Próstata Androgênio Câncer de Próstata Androgênio Resistente Resistente

Novos Agentes e Novos Novos Agentes e Novos ResultadosResultados

Estudo Europeu 134 pts HFRT134 pts HFRT

Prednisona 5mg 2 x dia Prednisona 5mg 2 x dia Prednisona 5mg 2 x Prednisona 5mg 2 x diadia

++Docetaxel 30mgDocetaxel 30mg/m/m22 d1,8,15,22,29 d1,8,15,22,29 (cada 6 semanas x 6 ciclos) (cada 6 semanas x 6 ciclos)

Objetivo Primário:Objetivo Primário:- Resposta PSA 6 semanas: esperado 40%-D/P vs Resposta PSA 6 semanas: esperado 40%-D/P vs

20%-P20%-P Objetivos Secundários: Objetivos Secundários:

- SVG, SLP, toxicidade, qualidade de vida SVG, SLP, toxicidade, qualidade de vida - Forç estatística 80%, p=0.05Forç estatística 80%, p=0.05

Fossa et al. Prostate ASCO, 2006

Estudo EuropeuEficácia

DCT/P(57 pts)

P52 (pts)

p

RR PSA 57% 26% .01

Diminuição Dor 50% 15% .01

Melhora Qualidade Vida

32% 25% .01

Estudo EuropeuQualidade de Vida

Fossa et al. Prostate ASCO, 2006

Estudo EuropeuSobrevida

Fossa et al. Prostate ASCO, 2006

TAX 3271006 pts HFRT1006 pts HFRT

(supressão de testosterona) (supressão de testosterona)

Docetaxel 75mgDocetaxel 75mg/m/m22 Docetaxel 30mgDocetaxel 30mg/m/m2 2 Mitoxantrona Mitoxantrona 12mg12mg/m/m22 (cada 3 semanas) (5 sem(cada 3 semanas) (5 sem/ cada / cada 6 sem)6 sem) (cada 3 (cada 3 semanas)semanas)

Estratificação: KPS: ≤ 70 vs > 80 Grau de dor: PPI ≥ 2 ou AS ≥ 10 vs PPI < 2 ou AS < 10

Objetivos: * SVG (força estatística 90%, HR: 0,75, two-sided, 0.05) Resposta PSA, melhora de dor óssea, QOL, toxicidade

P P P

TAX 327Eficácia

DCT 3 sem(335 pts)

DCT sem(334 pts)

M 3 sem(337 pts)

p

SVG média

18,9 m 17,4 m 16,5 m 0.009

HR Morte0,76

(0,62 – 0,94)

0,91(0,75 – 1,11)

RR PSA 45% 48% 32%0.000

5

RR mens. 12% 8% 7% 0.1

RR Dor 35% 31% 22% 0.01

TAX 327Eficácia

DCT 3 sem(335 pts)

DCT sem(334 pts)

M 3 sem(337 pts)

p

SVG média

18,9 m 17,4 m 16,5 m 0.009

HR Morte0,76

(0,62 – 0,94)

0,91(0,75 – 1,11)

Todos os Todos os GruposGrupos

RR PSA 45% 48% 32%0.000

5

RR mens. 12% 8% 7% 0.1

RR Dor 35% 31% 22% 0.01

Sobrevida GlobalSobrevida Global

TAX 327Eficácia

TAX 327Eficácia

DCT 3 sem(335 pts)

DCT sem(334 pts)

M 3 sem(337 pts)

p

SVG média

18,9 m 17,4 m 16,5 m 0.009

HR Morte0,76

(0,62 – 0,94)

0,91(0,75 – 1,11)

RR PSA 45% 48% 32%0.000

5

RR mens. 12% 8% 7% 0.1

RR Dor 35% 31% 22% 0.01

TAX 327Eficácia

DCT 3 sem(335 pts)

DCT sem(334 pts)

M 3 sem(337 pts)

p

SVG média

18,9 m 17,4 m 16,5 m 0.009

HR Morte0,76

(0,62 – 0,94)

0,91(0,75 – 1,11)

RR PSA 45% 48% 32%0.000

5

RR mens. 12% 8% 7% 0.1

RR Dor 35% 31% 22% 0.01

Câncer de Próstata Androgênio Câncer de Próstata Androgênio

Resistente Resistente

Questões de Ordem PráticaQuestões de Ordem Prática

Quando iniciar quimioterapia no câncer de próstata androgênio-

resistente ?

Volume de DoençaVolume de Doença Sobrevida Sobrevida MédiaMédia

Quimioterapia Quimioterapia IndicadaIndicada

Aumento de PSAAumento de PSA ~ 4 a~ 4 a NãoNão

Doença M1 Doença M1 Assintomática (Assintomática (doença doença limitadalimitada))

18 – 24 m18 – 24 m NãoNão

Doença M1 Doença M1 AssintomáticaAssintomática

((doença extensadoença extensa))~18 m~18 m SimSim

Doença M1 Doença M1 SintomáticaSintomática 9 – 16 m9 – 16 m SimSim

Quando iniciar/parar quimioterapia no câncer de próstata androgênio-

resistente ?Considerações:Considerações:• TAX 327: 30 semanas e SWOG 99-16: 36 TAX 327: 30 semanas e SWOG 99-16: 36

semanas (arbitrário)semanas (arbitrário)• Não se sabe quando interromper quimioterapia !Não se sabe quando interromper quimioterapia !

– Ciclos: 4-6Ciclos: 4-6– Eficácia: até máxima resposta (± 2)Eficácia: até máxima resposta (± 2)– Efeitos colaterais: neuropatia/mielosupressãoEfeitos colaterais: neuropatia/mielosupressão

• Re-tratamento em pacientes “docetaxel-Re-tratamento em pacientes “docetaxel-sensível”:sensível”:– Resposta a tratamento prévio: simResposta a tratamento prévio: sim– Tolerância ao tratamento prévio: ótimaTolerância ao tratamento prévio: ótima– Tempo até progressão: ≥ 3-6 mesesTempo até progressão: ≥ 3-6 meses

Tratamento de Segunda-linhaTratamento de Segunda-linhaPeríodo de “Férias” Período de “Férias”

(do Oncologista e da Quimioterapia)(do Oncologista e da Quimioterapia)

Câncer de Próstata Câncer de Próstata

Tratamento de Segunda-linha após Tratamento de Segunda-linha após

falha a Docetaxelfalha a Docetaxel

Férias de QT

ÓtimaRR Ausência RR

Tratamento de Segunda-linhaTratamento de Segunda-linha

Taxano Não-Taxano

TaxanoRe-tx Estudo Clínico

Férias de QT

ÓtimaRR Ausência RR

Tratamento de Segunda-linhaTratamento de Segunda-linha

Taxano Não-Taxano

TaxanoRe-tx Cabazitaxel

Cabazitaxel Foi Selecionado para Superar a Resistência à

Quimioterapia• Atividade demonstrada em modelos de tumor insensíveis

à quimioterapia, incluindo docetaxel1,2

• Dados pré-clínicos mostram que o cabazitaxel é3,4:– Mais citotóxico in vitro que o docetaxel em células tumorais expressando

o gene 1 (mdr-1) de múltipla resistência à drogas, assim como em linhagenscelulares com resistência adquirida à doxorrubicina, vincristina, vimblastina e paclitaxel

– Ativo in vivo em modelos de tumor pouco sensíveis, insensíveis eresistentes ao docetaxel e ixabepilona

– Capaz de cruzar a barreira hematoencefálica in vivo

• Dados pré-clínicos sustentam o desenvolvimento clínico no CPCRm após tratamento com docetaxel

1. Bissery MC, et al. Proc Am Assoc Cancer Res. 2000;41:214. Abstract 1364. 2. Dados em arquivo. Relatório de estudo clínico. EFC6193 (TROPIC). 3. Bissery MC, et al. Proc Am Assoc Cancer Res. 1995;36:316. Abstract 1882. 4. Informações para prescrição do cabazitaxel nos EUA. Bridgewater, NJ: sanofi-aventis EUA LLC; junho de 2010.

•12

31

TROPIC: Phase III Registration Study 146 Sites in 26 Countries

Primary endpoint: OSSecondary endpoints: Progression-freesurvival (PFS), response rate, and safety

Inclusion: Patients with measurable disease must have progressed by RECIST; otherwise must have had new lesions or PSA progression

cabazitaxel 25 mg/m² q 3 wk + prednisone* for 10 cycles

(n=378)

mitoxantrone 12 mg/m² q 3 wk+ prednisone* for 10 cycles

(n=377)*Oral prednisone/prednisolone: 10 mg daily.

Stratification factorsECOG PS (0, 1 vs. 2) • Measurable vs. non-measurable disease

mCRPC patients who progressed during and after treatment with a docetaxel-based regimen

(N=755)

32

Numberat risk

Proportionof PFS (%)

80

60

40

20

0

100

0 months 3 months 9 months 15 months 18 months 21 months6 months 12 months

Progression-Free Survival (PFS) Results

PFS composite endpoint: PSA progression, pain progression, tumor progression, symptom deterioration, or death.

2.81.4Median PFS (months)

0.64–0.8695% CI<.0001P-value

0.74Hazard Ratio

CBZPMP

MP 377 115 52 27 9 6 4 2 CBZP 378 168 90 52 15 4 0 0

33

Primary Endpoint: Overall Survival (ITT Analysis)

MP 377 300 188 67 11 1 CBZP 378 321 231 90 28 4

Numberat risk

Proportionof OS (%)

80

60

40

20

0

100

0 months 6 months 12 months 18 months 24 months 30 months

15.112.7Median OS (months)

0.59–0.8395% CI<.0001P-value

0.70Hazard Ratio

CBZPMP

34

Subgroup Overall Survival Analysis

FactorHazard ratio

(95% CI)

f a v o r s C B Z P | f a v o r s M P

All patients 0.70 (0.59–0.83)

ECOG status: 0,1 0.68 (0.57–0.82)

ECOG status: 2 0.81 (0.48–1.38)

Measurable disease: No 0.72 (0.55–0.93)

Measurable disease: Yes 0.68 (0.54–0.85)

No. of prior chemo: 1 0.67 (0.55–0.83)

No. of prior chemo: ≥2 0.75 (0.55–1.02)

Age: <65 0.81 (0.61–1.08)

Age: ≥65 0.62 (0.50–0.78)

Rising PSA: No 0.88 (0.61–1.26)

Rising PSA: Yes 0.65 (0.53–0.80)

Total docetaxel dose: <225 mg/m² 0.96 (0.49–1.86)

Total docetaxel dose: ≥225 to 450 mg/m² 0.60 (0.43–0.84)

Total docetaxel dose: ≥450 to 675 mg/m² 0.83 (0.60–1.16)

Total docetaxel dose: ≥675 to 900 mg/m² 0.73 (0.48–1.10)

Total docetaxel dose: ≥900 mg/m² 0.51 (0.33–0.79)

Progression: During last docetaxel treatment 0.65 (0.47–0.90)

Progression: <3 months since last docetaxel dose 0.70 (0.55–0.91)

Progression: ≥3 months since last docetaxel dose 0.75 (0.51–1.11)0 1 20.5 1.5

0 1 20.5 1.5

35

Secondary Endpoints Response Rates and Time to Progression (TTP)

*Determined only for subjects with pain or PSA ≥20 or measurable disease at baseline, respectively.NR=Not reached.

NR: Not reached.

MP (n=377) CBZP (n=378) Hazard ratio (95% CI) P-value

Tumor assessment

Response rate* (%) 4.4 14.4 – .0005

Median TTP (months) 5.4 8.8 0.61 (0.49–0.76) <.0001

PSA assessment

Response rate* (%) 17.8 39.2 – .0002

Median TTP (months) 3.1 6.4 0.75 (0.63–0.90) .0010

Pain assessment

Response rate* (%) 7.7 9.2 – .6286

Median TTP (months) NR 11.1 0.91 (0.69–1.19) .5192

36

Most Frequent Grade ≥3 Treatment-Emergent AEs*Safety Population

MP (n=371) CBZP (n=371)

All grades (%) Grade ≥3 (%) All grades (%) Grade ≥3 (%)

Any adverse event 88.4 39.4 95.7 57.4

Febrile neutropenia 1.3 1.3 7.5 7.5

Diarrhea 10.5 0.3 46.6 6.2

Fatigue 27.5 3 36.7 4.9

Asthenia 12.4 2.4 20.5 4.6

Back pain 12.1 3 16.2 3.8

Nausea 22.9 0.3 34.2 1.9

Vomiting 10.2 0 22.6 1.9

Hematuria 3.8 0.5 16.7 1.9

Abdominal pain 3.5 0 11.6 1.9

*Sorted by decreasing frequency of events grade ≥3 in the CBZP arm.

Férias de QT

ÓtimaRR Ausência RR

Tratamento de Segunda-linhaTratamento de Segunda-linha

Taxano Não-Taxano

TaxanoRe-tx Abiraterona

AbirateronaOrteronel (TAK-700)

CYP17CYP17

CYP17CYP17DHEA

Androstenediona

Testosterona

DHT

17-OHpregnenolona

17-OHprogesterona

11-Deoxicortisol

Cortisol

Colesterol

Pregnenolona

Progesterona

Deoxicorticosterona

Corticosterona

Aldosterona

Abiraterona (COU-AA-301)Orteronel (TAK-700)

• Inibidor seletivo da biossíntese de androgênio que bloqueia a CYP17

V2.0

COU-AA-301

Abiraterone acetate plus low dose prednisone improves overall survival in patients with metastatic castration-

resistant prostate cancer (CRPC) who have progressed after docetaxel-based chemotherapy

Results of COU-AA-301, a randomized double-blind placebo-controlled phase 3 study

de Bono et al. N Engl J Med 2011; 346(21): 1995-2005

V2.0

COU-AA-301

COU-AA-301 Study Design

Abiraterone acetate 1000 mg daily

Placebo daily

Phase 3, multinational, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study (147 sites in 13 countries; USA, Europe, Australia, Canada)

OS (25% improvement; HR 0.8)Primary endpoint:

• 1195 patients with progressive, mCRPC

• Failed 1 or 2 chemotherapy regimens, one of which contained docetaxel

• Randomised 2:1• Stratification by:

• ECOG performance status (0-1 vs. 2)

• Worst pain over previous 24 hours (BPI short form; 0-3 [absent] vs. 4-10 [present])

• Prior chemotherapy (1 vs. 2)

• Type of progression (PSA only vs. radiographic progression with or without PSA progression)

TREAT

UNTIL

PROGRESSION

Prednisone 5mg twice daily

Prednisone 5mg twice daily

de Bono et al. N Engl J Med 2011; 346(21): 1995-2005

V2.0

COU-AA-301

Overall Survival – Interim Analysis

AA 797 736 657 520 282 68 2 0

Placebo 398 355 306 210 105 30 3 0

21

Hazard ratio = 0.65 (0.54-0.77) P < 0.001

Placebo: 10.9 months (95% CI, 10.2-12.0)

Abiraterone acetate: 14.8 months (95% CI, 14.1-15.4)

100

80

60

40

20

Sur

viva

l (%

)

00 3 6 9 12 15 18

PlaceboAA

Time to Death (Months)

de Bono et al. N Engl J Med 2011; 346(21): 1995-2005

V2.0

COU-AA-301 Survival Benefit Consistently Observed Across Patient Subgroups

de Bono et al. N Engl J Med 2011; 346(21): 1995-2005

V2.0

COU-AA-301

1 prior line of chemotherapy 2 prior lines of chemotherapy

100

80

60

40

20

Surv

ival (%

)

00 3 6 9 12 15 18 21

Time to Death (Months)

AAPlacebo

Abiraterone acetate: 15.4 months

Abiraterone acetate: 14.0 months

Placebo:10.3 months

100

80

60

40

20

Surv

ival (%

)

00 3 6 9 12 15 18 21

Time to Death (Months)

AAPlacebo

Placebo:11.5 months

Survival By Baseline Stratification Factors: Prior Chemotherapy

de Bono et al. N Engl J Med 2011; 346(21): 1995-2005de Bono et al. Ann Oncol 2010: Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

V2.0

COU-AA-301

100

80

60

40

20

Sur

viva

l (%

)

0

0 3 6 9 12 15 18 21

Time to Death (Months)

AA, ECOG 0-1

AA, ECOG 2Placebo, ECOG 0-1

Placebo, ECOG 2

Abiraterone acetate:15.3 months

Placebo:11.7 months

AA:7.3 months

Placebo:7 months

ECOG status 0-1 vs. 2

Survival By Baseline Stratification Factors: ECOG Status

de Bono et al. N Engl J Med 2011; 346(21): 1995-2005de Bono et al. Ann Oncol 2010: Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

V2.0

COU-AA-301 Survival By Baseline Stratification Factors: Pain

Pain (0-3 [absent])

Pain (4-10 [present])

100

80

60

40

20

Surv

ival (%

)

00 3 6 9 12 15 18 21

Time to Death (Months)

AAPlacebo

100

80

60

40

20

Surv

ival (%

)

00 3 6 9 12 15 18 21

Time to Death (Months)

AAPlacebo

Abiraterone acetate: 16.2 months

Placebo:13 months

Abiraterone acetate: 12.6 months

Placebo:8.9 months

de Bono et al. N Engl J Med 2011; 346(21): 1995-2005de Bono et al. Ann Oncol 2010: Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

V2.0

COU-AA-301

NR - not reached

Survival By Baseline Stratification Factors:Type of Progression at Study Entry

de Bono et al. N Engl J Med 2011; 346(21): 1995-2005de Bono et al. Ann Oncol 2010: Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

0 3 6 9 12 15 18 210 3 6 9 12 15 18 210 3 6 9 12 15 18 21

Placebo PSA only12.3 months

AA PSA onlyNR

PSA progression

Time to Death (Months)

100

80

60

40

20

Su

rviv

al (

%)

0

0 3 6 9 12 15 18 210 3 6 9 12 15 18 210 3 6 9 12 15 18 21

AA radiographic14.2 months

Placebo radiographic10.4 months

Radiographic progression

Time to Death (Months)

100

80

60

40

20S

urv

ival

(%

)

0

V2.0

COU-AA-301 All Secondary End Points Achieved Statistical Significance

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

HR95% CI

P Value

TTPP (months) 10.2 6.6 0.58(0.46, 0.73)

< 0.001

rPFS (months) 5.6 3.6 0.67(0.58, 0.78)

< 0.001

PSA response rate

Total 38.0% 10.1% - < 0.001

Confirmed 29.1% 5.5% - < 0.001

Objective response (RECIST)

14.0% 2.8% - < 0.001

de Bono et al. N Engl J Med 2011; 346(21): 1995-2005

V2.0

COU-AA-301

Summary of AEs

AA (n = 791)

Placebo (n = 394)

All Grades Grades 3/4 All Grades Grades 3/4

All treatment-emergent AEs 98.9% 54.5% 99.0% 58.4%

Serious AEs 37.5% 32.1% 41.4% 35.3%

AEs leading to discontinuation 18.7% 10.5% 22.8% 13.5%

AEs leading to death 11.6% 14.7%

Deaths within 30 days of last dose

10.5% 13.2%

Underlying disease 7.5% 9.9%

Other specified cause 2.9% 3.3%

de Bono et al. Ann Oncol 2010: Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

V2.0

COU-AA-301

AEs of Special Interest

de Bono et al. N Engl J Med 2011; 346(21): 1995-2005

AA (n = 791)

Placebo (n = 394)

All Grades

Grade 3 Grade 4All

GradesGrade 3 Grade 4

Fluid retention and edema

31% 2% <1% 22% 1% 0

Hypokalemia 17% 3% <1% 8% 1% 0

Cardiac disorders 13% 3% 1% 11% 2% <1%

LFT abnormalities 10% 3% <1% 8% 3% <1%

Hypertension 10% 1% 0 8% <1% 0

V2.0

COU-AA-301

Pain and Time to Skeletal Events

V2.0

COU-AA-301 Symptomatic Improvement -Pain Intensity Palliation

Logothetis et al. J Clin Oncol 2011; 29 (Suppl): Abstract 4520 (oral presentation)

155/349

(44.4%)

44/163

(27.0%)

P = 0.0002

V2.0

COU-AA-301

Patient Reported Outcomes (PROs)

V2.0

COU-AA-301 AA Was Associated WithHigher FACT-P Responses

* **

*p = 0.284 †

† *

70

40

30

10

0

Total S

core

Pat

ien

ts W

ith

Im

pro

vem

ent

(%)

20

60

50

* p < 0.001† p < 0.05

Physic

al W

B

Social

/Fam

ily W

B

Emotio

nal W

B

Functio

nal W

B

FACT-GPCS

Placebo + prednisone (n = 398)

TOI

AA + prednisone (n = 797)

48 32 46 28 54 48 54 39 41 28 58 40 46 2544 33

Harland et al. ECCO 2011: Abstract 7001 (oral presentation)

Câncer de Próstata Androgênio Câncer de Próstata Androgênio Resistente Resistente

Da Literatura para o Da Literatura para o “Campo de Batalha”“Campo de Batalha”

Estratégia Terapêutica CPAI

Cetoconazol + Predn. Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgênio (retirada) Anti-androgênio

Análogo LHRH

Quimioterapia

Dediferenciação Tumoral ~ Ca Pequenas Células• PSA baixo com alto volume de doença• Comprometimento visceral não-ósseo• Sintomas constitucionais relevantes• Altos valores de DHL• Gleason 8-9

Cetoconazol + Predn. Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgênio (retirada) Anti-androgênio

Análogo LHRH

Quimioterapia

Estratégia Terapêutica CPAI

Quimioterapia

Dediferenciação Tumoral ~ Ca Pequenas Células• PSA baixo com alto volume de doença• Comprometimento visceral não-ósseo• Sintomas constitucionais relevantes• Altos valores de DHL• Gleason 8-9

Análogo LHRH

Estratégia Terapêutica CPAI

Cetoconazol + Predn. Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgênio (retirada) Anti-androgênio

Cetoconazol + Predn. Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgênio (retirada) Anti-androgênio

Quimioterapia

Dediferenciação Tumoral ~ Ca Pequenas Células• PSA baixo com alto volume de doença• Comprometimento visceral não-ósseo• Sintomas constitucionais relevantes• Altos valores de DHL• Gleason 8-9

Análogo LHRH

Estratégia Terapêutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Cetoconazol + Predn. Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgênio (retirada) Anti-androgênio

Quimioterapia

Dediferenciação Tumoral ~ Ca Pequenas Células• PSA baixo com alto volume de doença• Comprometimento visceral não-ósseo• Sintomas constitucionais relevantes• Altos valores de DHL• Gleason 8-9

Análogo LHRH

Estratégia Terapêutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofármaco

AbirateronaCabazita

xel

Sintomas Ósseos RelevantesSintomas Constitucionais Relevantes

Cetoconazol + Predn. Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgênio (retirada) Anti-androgênio

Análogo LHRH

Quimioterapia

Estratégia Terapêutica CPAI

Sintomas Ósseos RelevantesSintomas Constitucionais Relevantes

Estratégia Terapêutica CPAI

QuimioterapiaAnálogo LHRH

Cetoconazol + Predn. Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgênio (retirada) Anti-androgênio

Sintomas Ósseos RelevantesSintomas Constitucionais Relevantes

Estratégia Terapêutica CPAI

QuimioterapiaAnálogo LHRH

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Sintomas Ósseos RelevantesSintomas Constitucionais Relevantes

Estratégia Terapêutica CPAI

QuimioterapiaAnálogo LHRH

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Zolendronato

Sintomas Ósseos RelevantesSintomas Constitucionais Relevantes

Estratégia Terapêutica CPAI

QuimioterapiaAnálogo LHRH

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Zolendronato

Radiofármaco

Sintomas Ósseos RelevantesSintomas Constitucionais Relevantes

Estratégia Terapêutica CPAI

QuimioterapiaAnálogo LHRH

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Zolendronato

Nomograma

Sintomas Ósseos RelevantesSintomas Constitucionais Relevantes

Estratégia Terapêutica CPAI

QuimioterapiaAnálogo LHRH

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Zolendronato

Radiofármaco

Nomograma

AbirateronaCabazita

xel

Cetoconazol + Predn. Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgênio (retirada) Anti-androgênio

Análogo LHRH

Quimioterapia

Estratégia Terapêutica CPAI

Ausência de sintomasDoença óssea muito extensa !

Cetoconazol + Predn. Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgênio (retirada) Anti-androgênio

Análogo LHRH

Estratégia Terapêutica CPAI

Ausência de sintomasDoença óssea muito extensa !

Quimioterapia

Análogo LHRH

Estratégia Terapêutica CPAI

Ausência de sintomasDoença óssea muito extensa !

Quimioterapia

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Análogo LHRH

Estratégia Terapêutica CPAI

Ausência de sintomasDoença óssea muito extensa !

Quimioterapia

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Zolendronato

Análogo LHRH

Estratégia Terapêutica CPAI

Ausência de sintomasDoença óssea muito extensa !

Quimioterapia

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Zolendronato

Nomograma

Análogo LHRH

Estratégia Terapêutica CPAI

Ausência de sintomasDoença óssea muito extensa !

Quimioterapia

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Zolendronato

NomogramaAbirateronaCabazita

xel

* 40% dos pacientes não haviam recebido docetaxel

Agentes Relacionados a Ganho de SG no Câncer de Próstata Resistente a HT Pré Docetaxel

Estudo/Data de Aprovação

Mecanismo Comparação Sobrevida (meses) P Value

Sipuleucel –T 2009 Imunoterapia (PAP-GMCSF)

Placebo 25.8 vs 21.7 0.03

COU-AA-302 Abiraterona + Prednisona 2011

Inibidor CYP17 Placebo + Prednisona

NA vs 27.2 0.009

Alfaradin 2011* Radiofármaco emissor de

partícula alfaPlacebo 14.9 vs 11.3 0.0018

* Somente 60% dos pacientes haviam recebido docetaxel

Agentes Relacionados a Ganho de SG no Câncer de Próstata Resistente a HT e com Falha a

Docetaxel

Estudo/Data de Aprovação

Mecanismo Comparação Sobrevida (meses) P Value

AFFIRM – Enzalutamida 2012

Inibidor do Sinal do

Receptor de Andrógeno

Placebo 18.4 vs 13.6 < 0.0001

COU-AA-301 Abiraterona + Prednisona 2011

Inibidor CYP17 Placebo + Prednisona

14.8 vs 10.9 < 0.0001

TROPIC – Cabazitaxel 20102

Inibidor do microtúbulo

Mitoxantrona + Prednisona

15.1 vs 12.7 < 0.0001

Alfaradin 2011 * Radiofármaco emissor de

partícula alfaPlacebo 14.9 vs 11.3 0.0018

Ganho de Sobrevida em Câncer de Próstata Resistente a Castração

Ponto de

largada

Ganho de Sobrevida em Câncer de Próstata Resistente a Castração

Ponto de

largada Docetaxel

(2.9 m)

Ganho de Sobrevida em Câncer de Próstata Resistente a Castração

Ponto de

largada Docetaxel

(2.9 m)

Sipuleucel T

(4.1 m)

Ganho de Sobrevida em Câncer de Próstata Resistente a Castração

Ponto de

largada Docetaxel

(2.9 m)

Sipuleucel T

(4.1 m)

Alfaradin

(3.6m)

Ganho de Sobrevida em Câncer de Próstata Resistente a Castração

Ponto de

largada Docetaxel

(2.9 m)

Sipuleucel T

(4.1 m)

Alfaradin

(3.6m)

Cabazitaxel

(2.4 m)

Ganho de Sobrevida em Câncer de Próstata Resistente a Castração

Ponto de

largada Docetaxel

(2.9 m)

Sipuleucel T

(4.1 m)

Alfaradin

(3.6m)

Cabazitaxel

(2.4 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(4.6 m)

Ganho de Sobrevida em Câncer de Próstata Resistente a Castração

Ponto de

largada Docetaxel

(2.9 m)

Sipuleucel T

(4.1 m)

Alfaradin

(3.6m)

Cabazitaxel

(2.4 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(4.6 m)

Enzalutamida

(4.8 m)

Ganho de Sobrevida em Câncer de Próstata Resistente a Castração

Ponto de

largada Docetaxel

(2.9 m)

Sipuleucel T

(4.1 m)

Alfaradin

(3.6m)

Cabazitaxel

(2.4 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(4.6 m)

Enzalutamida

(4.8 m)

Ganho: 22.4 m (km)

Ganho de Sobrevida em Câncer de Próstata Resistente a Castração

Ponto de

largada Docetaxel

(2.9 m)

Sipuleucel T

(4.1 m)

Alfaradin

(3.6m)

Cabazitaxel

(2.4 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(4.6 m)

Enzalutamida

(4.8 m)

Alfaradin

(3.6m)

Nunca em um tumor sólido houve tantas drogas aprovadas em um

década

Ganho de Sobrevida em Câncer de Próstata Resistente a Castração

Ponto de

largada Docetaxel

(2.9 m)

Sipuleucel T

(4.1 m)

Alfaradin

(3.6m)

Cabazitaxel

(2.4 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(4.6 m)

Enzalutamida

(4.8 m)

Alfaradin

(3.6m)

E pela primeira vez.....

Ganho de Sobrevida em Câncer de Próstata Resistente a Castração

Ponto de

largada Docetaxel

(2.9 m)

Sipuleucel T

(4.1 m)

Alfaradin

(3.6m)

Cabazitaxel

(2.4 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(4.6 m)

Enzalutamida

(4.8 m)

Antes de 2004

Ganho de Sobrevida em Câncer de Próstata Resistente a Castração

Ponto de

largada Docetaxel

(2.9 m)

Sipuleucel T

(4.1 m)

Alfaradin

(3.6m)

Cabazitaxel

(2.4 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(4.6 m)

Enzalutamida

(4.8 m)

Antes de 2004

Enzalutamida

(4.8 m)

Melhor qualidade de vida 2012 !

Obrigado