Doenças linfoproliferativas associadas ao vírus Epstein-Barr

Doenças linfoproliferativas associadas ao vírus Epstein-Barr

Juliane Musacchio, MD, PhD

Aspectos Históricos

Denis Burkitt

Em 1958, descreveu um câncer em pacientes pediátricos de um hospital de Uganda.

Juliane Musacchio, MD, PhD 2

Aspectos Históricos

Tumor com acometimento da região alveolar do processo mandibular Juliane Musacchio, MD, PhD 3

Aspectos Históricos

Descrição de um câncer endêmico na população infantil da África Equatorial

Juliane Musacchio, MD, PhD 4

Aspectos Históricos

Descrição de um câncer endêmico na população infantil da África Equatorial Linfoma de Burkitt

Juliane Musacchio, MD, PhD 5

Aspectos Históricos

Sir Michael Anthony Epstein

Descreveu um novo tipo de vírus na cultura de linfoblastos dos pacientes com linfoma de Burkitt.

Vírus Epstein-BarrJuliane Musacchio, MD, PhD 6

Aspectos Históricos

• Identificação do genoma do EBV nas células do linfoma de Burkitt. Olweny et al. J Natl Cancer Inst, 1977

• Descrição da associação do EBV ao desenvolvimento do linfoma de Burkitt endêmico em 100% dos casos. Geser et al. Eur J Cancer Clin Oncol, 1983.

Juliane Musacchio, MD, PhD 7

Doenças linfoproliferativas associadas ao EBV• linfoma de Hodgkin• linfomas associados à AIDS• linfomas pós-transplante• linfomas primários do sistema nervoso central• linfomas de cavidades• linfomas difusos de grandes células B• linfomas linfocíticos / leucemia linfocítica crônica• linfomas anaplásicos• linfomas de células “natural killer” / T angiocêntrico nasal• linfomas nodais T periféricos• micose fungóide sem imunodeficiência.

Juliane Musacchio, MD, PhD 8

Doenças não-linfoproliferativas associadas ao EBV• carcinoma nasofaríngeo• carcinoma de cabeça e pescoço• carcinoma indiferenciado de língua• carcinoma epidermóide de orofaringe• carcinoma de esôfago• adenocarcinoma gástrico• hepatocarcinoma• tumores colorretais• adenocarcinoma de pulmão• carcinoma de pulmão “linfoepitelioma-like”• leiomiossarcoma associado à imunossupressão• carcinoma avançado de mama• lesões de alto grau de cérvix uterino

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Biologia do vírus Epstein-Barr

• Membro da família herpesviridae – HHV4

• Infecção generalizada na população humana – 90% a 95%

• Modos de transmissão: saliva, transfusão sanguínea, transplante de medula óssea e de órgãos sólidos

• Infecção nos países em desenvolvimento / classe social mais baixa vs. países industrializados / classe social mais alta

• Manifestações da infecção pelo EBV:– Subclínica ou indistinguível de outras viroses respiratórias– Infecção primária como mononucleose infecciosa – 25% a 75%Juliane Musacchio, MD, PhD 10

Biologia do vírus Epstein-Barr

Esfregaço sanguíneo: linfócitos atípicos e células de Downey

Juliane Musacchio, MD, PhD 11

Biologia do vírus Epstein-Barr

Ann Rev Pathol Mech Dis. 2006; 1: 375-404Juliane Musacchio, MD, PhD 12

Biologia do vírus Epstein-Barr

Hsu et al. Crit Rev Oncol Hematol, 2000.

Juliane Musacchio, MD, PhD 13

Linfoma de Burkitt e EBV

Hsu et al. Crit Rev Oncol Hematol, 2000.Juliane Musacchio, MD, PhD 14

Linfoma primário do SNC e EBV

Antinori et al. Neurology 1997; 48: 687

136 pacientes com HIV

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Câncer e EBV

Hsu et al. Crit Rev Oncol Hematol, 2000.Juliane Musacchio, MD, PhD 16

DNA circulante do EBV e carcinoma de nasofaringe

Lin et al. N Eng J Med 2004; 350: 2465

Níveis de DNA circulante do EBV empacientes com carcinoma de nasofaringede acordo com a resposta clínica.

Juliane Musacchio, MD, PhD 17

Lei et al. Brit J Hematol 2000.

DNA circulante do EBV e DLPT

Níveis de DNA circulante do EBV em pacientes com DLPT de acordo com a resposta clínica.

Juliane Musacchio, MD, PhD 18

Lei et al. Brit J Hematol 2000

DNA do EBV e linfoma nasal de células NK / T

Níveis de DNA circulante do EBV empacientes com linfoma de céls. NK/Tde acordo com a resposta clínica.

Juliane Musacchio, MD, PhD 19

DNA do EBV e linfoma nasal de células NK / T

Hsieh et al. Am J Clin Pathol 2007Lei et al. Clin Cancer Res 2002

Sobrevida global de 26 pacientescom linfoma céls NK/T de acordo comos níveis plasmáticos de DNA do EBV.

Juliane Musacchio, MD, PhD 20

Linfoma de Hodgkin

Thomas Hodgkin

Descrição do linfoma de Hodgkin em 1832.

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Linfoma de Hodgkin

Dorothy Reed

Descrição da célula de Reed-Sternberg

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Linfoma de Hodgkin

Descrição do pico bimodal de incidência do linfoma de Hodgkin em 1957.

Brian MacMahonJuliane Musacchio, MD, PhD 23

• Evidência sorológica de infecção pelo EBV está associada a um risco de 3 a 4x de DH. Goldman et al. 1970

• História de mononucleose infecciosa associada a um risco de 3 a 5x de DH. Connely et al. 1974

• No linfoma de Hodgkin, o EBV foi encontrado pela primeira vez em 1987. Weiss et al. Am J Path 1987

• A variabilidade dos resultados sobre a prevalência do EBV no linfoma de Hodgkin é grande.

Linfoma de Hodgkin e EBV

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Linfoma de Hodgkin e EBV

Clin Cancer Res Vol 9: 2114-2130, Jun 2003Juliane Musacchio, MD, PhD 25

DNA do EBV e linfoma de Hodgkin

Detecção do DNA do EBV no plasma pela técnica de RT-PCR. Coluna 1: pacientes com DH ao diagnóstico (n=28); coluna 2: pacientes em remissão (n=6); coluna 3: recaída (n=5); coluna 4: controles saudáveis (n=20).

Wagner et al. Eur J Cancer 2001; 37: 1855Juliane Musacchio, MD, PhD 26

Níveis de DNA circulante do EBV em paciente do sexo feminino, 23 anos, com LH associado ao EBVde acordo com a resposta clínica.

Gandhi et al. Clin Cancer Res 2006; 12 (2)

DNA do EBV e resposta clínica

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Características dos pacientes com linfoma de Hodgkin

Número de pacientes: 30 Idade mediana: 28 anos (10-57) Sexo:

Masculino: 14 (47%); Feminino: 16 (53%) Estadiamento Ann Arbor: Localizada: 11 (37%); Disseminada: 19 (63%) HIV- positivos: 6 (20%) Subtipo histopatológico: EN: 25 (86%); CM: 3 (11%); DL: 1 (3%) Positividade para LMP-1: 11 (37%)

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Foi observada uma diferença estatisticamente significativa na prevalência do DNA circulante do EBV entre pacientes e controles (43% vs. 8%, p=0,03).

1 2 3 4 5 6 7 8 C bpDetecção do DNA do EBV pela técnica de PCR. Eletroforese em gel depoliacrilamida a 10% em buffer TBE 1x. Colunas 1, 3, 4 e 5: DH associadaao EBV; colunas 2 e 7: DH não-associada ao EBV; colunas 6 e 8: indivíduos saudáveis; C: controle positivo; bp: peso molecular

DNA circulante do EBV e linfoma de Hodgkin

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• A prevalência do DNA circulante do EBV foi substancialmente maior nos pacientes com doença disseminada do que naqueles com doença localizada (63% vs. 9%, p=0,006).

• A prevalência do DNA circulante do EBV nos 6 pacientes HIV-positivos foi de 100%. Nos 24 pacientes HIV-negativos, a prevalência foi de apenas 29% (p=0,0007).

DNA circulante do EBV e linfoma de Hodgkin

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• A prevalência do DNA do EBV no plasma se correlacionou fortemente com o subtipo histopatológico.

• A prevalência foi de 100% nos subtipos celularidade mista e depleção linfocítica, e de apenas 32% nos pacientes com esclerose nodular (p=0,02).

• A presença do DNA circulante do EBV foi observada em 10 de 11 pacientes (91%) com expressão de LMP-1 no gânglio, e em somente 3 dos 19 pacientes (16%) com DH sem expressão da LMP-1 (kappa=0,79).

Detecção do EBV no gânglio pela técnica de IHQ (LMP-1)

DNA circulante do EBV e linfoma de Hodgkin

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• O EBV está associado a vários tipos de câncer

• Se realmente for comprovada uma relação entre causa e consequência, torna-se de extrema importância o desenvolvimento de uma vacina contra o EBV

Considerações finais

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