Doenças linfoproliferativas associadas ao vírus Epstein-Barr

Juliane Musacchio, MD, PhD

Aspectos Históricos

Denis Burkitt

Em 1958, descreveu um câncer em pacientes pediátricos de um hospital de Uganda.

Juliane Musacchio, MD, PhD 2

Aspectos Históricos

Tumor com acometimento da região alveolar do processo mandibular Juliane Musacchio, MD, PhD 3

Aspectos Históricos

Descrição de um câncer endêmico na população infantil da África Equatorial

Juliane Musacchio, MD, PhD 4

Aspectos Históricos

Descrição de um câncer endêmico na população infantil da África Equatorial Linfoma de Burkitt

Juliane Musacchio, MD, PhD 5

Aspectos Históricos

Sir Michael Anthony Epstein

Descreveu um novo tipo de vírus na cultura de linfoblastos dos pacientes com linfoma de Burkitt.

Vírus Epstein-BarrJuliane Musacchio, MD, PhD 6

Aspectos Históricos

• Identificação do genoma do EBV nas células do linfoma de Burkitt. Olweny et al. J Natl Cancer Inst, 1977

• Descrição da associação do EBV ao desenvolvimento do linfoma de Burkitt endêmico em 100% dos casos. Geser et al. Eur J Cancer Clin Oncol, 1983.

Juliane Musacchio, MD, PhD 7

Doenças linfoproliferativas associadas ao EBV• linfoma de Hodgkin• linfomas associados à AIDS• linfomas pós-transplante• linfomas primários do sistema nervoso central• linfomas de cavidades• linfomas difusos de grandes células B• linfomas linfocíticos / leucemia linfocítica crônica• linfomas anaplásicos• linfomas de células “natural killer” / T angiocêntrico nasal• linfomas nodais T periféricos• micose fungóide sem imunodeficiência.

Juliane Musacchio, MD, PhD 8

Doenças não-linfoproliferativas associadas ao EBV• carcinoma nasofaríngeo• carcinoma de cabeça e pescoço• carcinoma indiferenciado de língua• carcinoma epidermóide de orofaringe• carcinoma de esôfago• adenocarcinoma gástrico• hepatocarcinoma• tumores colorretais• adenocarcinoma de pulmão• carcinoma de pulmão “linfoepitelioma-like”• leiomiossarcoma associado à imunossupressão• carcinoma avançado de mama• lesões de alto grau de cérvix uterino

Juliane Musacchio, MD, PhD 9

Biologia do vírus Epstein-Barr

• Membro da família herpesviridae – HHV4

• Infecção generalizada na população humana – 90% a 95%

• Modos de transmissão: saliva, transfusão sanguínea, transplante de medula óssea e de órgãos sólidos

• Infecção nos países em desenvolvimento / classe social mais baixa vs. países industrializados / classe social mais alta

• Manifestações da infecção pelo EBV:– Subclínica ou indistinguível de outras viroses respiratórias– Infecção primária como mononucleose infecciosa – 25% a 75%Juliane Musacchio, MD, PhD 10

Biologia do vírus Epstein-Barr

Esfregaço sanguíneo: linfócitos atípicos e células de Downey

Juliane Musacchio, MD, PhD 11

Biologia do vírus Epstein-Barr

Ann Rev Pathol Mech Dis. 2006; 1: 375-404Juliane Musacchio, MD, PhD 12

Biologia do vírus Epstein-Barr

Hsu et al. Crit Rev Oncol Hematol, 2000.

Juliane Musacchio, MD, PhD 13

Linfoma de Burkitt e EBV

Hsu et al. Crit Rev Oncol Hematol, 2000.Juliane Musacchio, MD, PhD 14

Linfoma primário do SNC e EBV

Antinori et al. Neurology 1997; 48: 687

136 pacientes com HIV

Juliane Musacchio, MD, PhD 15

Câncer e EBV

Hsu et al. Crit Rev Oncol Hematol, 2000.Juliane Musacchio, MD, PhD 16

DNA circulante do EBV e carcinoma de nasofaringe

Lin et al. N Eng J Med 2004; 350: 2465

Níveis de DNA circulante do EBV empacientes com carcinoma de nasofaringede acordo com a resposta clínica.

Juliane Musacchio, MD, PhD 17

Lei et al. Brit J Hematol 2000.

DNA circulante do EBV e DLPT

Níveis de DNA circulante do EBV em pacientes com DLPT de acordo com a resposta clínica.

Juliane Musacchio, MD, PhD 18

Lei et al. Brit J Hematol 2000

DNA do EBV e linfoma nasal de células NK / T

Níveis de DNA circulante do EBV empacientes com linfoma de céls. NK/Tde acordo com a resposta clínica.

Juliane Musacchio, MD, PhD 19

DNA do EBV e linfoma nasal de células NK / T

Hsieh et al. Am J Clin Pathol 2007Lei et al. Clin Cancer Res 2002

Sobrevida global de 26 pacientescom linfoma céls NK/T de acordo comos níveis plasmáticos de DNA do EBV.

Juliane Musacchio, MD, PhD 20

Linfoma de Hodgkin

Thomas Hodgkin

Descrição do linfoma de Hodgkin em 1832.

Juliane Musacchio, MD, PhD 21

Linfoma de Hodgkin

Dorothy Reed

Descrição da célula de Reed-Sternberg

Juliane Musacchio, MD, PhD 22

Linfoma de Hodgkin

Descrição do pico bimodal de incidência do linfoma de Hodgkin em 1957.

Brian MacMahonJuliane Musacchio, MD, PhD 23

• Evidência sorológica de infecção pelo EBV está associada a um risco de 3 a 4x de DH. Goldman et al. 1970

• História de mononucleose infecciosa associada a um risco de 3 a 5x de DH. Connely et al. 1974

• No linfoma de Hodgkin, o EBV foi encontrado pela primeira vez em 1987. Weiss et al. Am J Path 1987

• A variabilidade dos resultados sobre a prevalência do EBV no linfoma de Hodgkin é grande.

Linfoma de Hodgkin e EBV

Juliane Musacchio, MD, PhD 24

Linfoma de Hodgkin e EBV

Clin Cancer Res Vol 9: 2114-2130, Jun 2003Juliane Musacchio, MD, PhD 25

DNA do EBV e linfoma de Hodgkin

Detecção do DNA do EBV no plasma pela técnica de RT-PCR. Coluna 1: pacientes com DH ao diagnóstico (n=28); coluna 2: pacientes em remissão (n=6); coluna 3: recaída (n=5); coluna 4: controles saudáveis (n=20).

Wagner et al. Eur J Cancer 2001; 37: 1855Juliane Musacchio, MD, PhD 26

Níveis de DNA circulante do EBV em paciente do sexo feminino, 23 anos, com LH associado ao EBVde acordo com a resposta clínica.

Gandhi et al. Clin Cancer Res 2006; 12 (2)

DNA do EBV e resposta clínica

Juliane Musacchio, MD, PhD 27

Características dos pacientes com linfoma de Hodgkin

Número de pacientes: 30 Idade mediana: 28 anos (10-57) Sexo:

Masculino: 14 (47%); Feminino: 16 (53%) Estadiamento Ann Arbor: Localizada: 11 (37%); Disseminada: 19 (63%) HIV- positivos: 6 (20%) Subtipo histopatológico: EN: 25 (86%); CM: 3 (11%); DL: 1 (3%) Positividade para LMP-1: 11 (37%)

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Foi observada uma diferença estatisticamente significativa na prevalência do DNA circulante do EBV entre pacientes e controles (43% vs. 8%, p=0,03).

1 2 3 4 5 6 7 8 C bpDetecção do DNA do EBV pela técnica de PCR. Eletroforese em gel depoliacrilamida a 10% em buffer TBE 1x. Colunas 1, 3, 4 e 5: DH associadaao EBV; colunas 2 e 7: DH não-associada ao EBV; colunas 6 e 8: indivíduos saudáveis; C: controle positivo; bp: peso molecular

DNA circulante do EBV e linfoma de Hodgkin

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• A prevalência do DNA circulante do EBV foi substancialmente maior nos pacientes com doença disseminada do que naqueles com doença localizada (63% vs. 9%, p=0,006).

• A prevalência do DNA circulante do EBV nos 6 pacientes HIV-positivos foi de 100%. Nos 24 pacientes HIV-negativos, a prevalência foi de apenas 29% (p=0,0007).

DNA circulante do EBV e linfoma de Hodgkin

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• A prevalência do DNA do EBV no plasma se correlacionou fortemente com o subtipo histopatológico.

• A prevalência foi de 100% nos subtipos celularidade mista e depleção linfocítica, e de apenas 32% nos pacientes com esclerose nodular (p=0,02).

• A presença do DNA circulante do EBV foi observada em 10 de 11 pacientes (91%) com expressão de LMP-1 no gânglio, e em somente 3 dos 19 pacientes (16%) com DH sem expressão da LMP-1 (kappa=0,79).

Detecção do EBV no gânglio pela técnica de IHQ (LMP-1)

DNA circulante do EBV e linfoma de Hodgkin

Juliane Musacchio, MD, PhD 31

• O EBV está associado a vários tipos de câncer

• Se realmente for comprovada uma relação entre causa e consequência, torna-se de extrema importância o desenvolvimento de uma vacina contra o EBV

Considerações finais

Juliane Musacchio, MD, PhD 32