Transplantes

TRANSPLANTES

O transplante, também chamado de transplantação, é a transferência de células, tecidos e órgãos vivos com a finalidade de restabelecer uma função perdida.

Este é o antes e o depois de Richard Lee Norris, de 37 anos. Em março de 2012, recebeu transplante de mandíbula, dentes, língua, pele, nervos e músculos.

TIPOS DE TRANSPLANTE

Autólogo: transplante para o mesmo indivíduo;

Isólogo ou singênico: órgão ou tecido provém de um gêmeo idêntico;

Homólogos ou alogênicos: entre indivíduos diferentes da mesma espécie;

Heterólogos ou xenogênicos: entre espécies diferentes.

Xenoantígenos: moléculas reconhecidas como estranhas nos xenoenxertos.

Aloantígenos: moléculas reconhecidas como estranhas nos aloenxertos. Desencadeiam respostas imunes celulares e humorais.

Linfócito

TIPOS DE DOADORES

Doadores vivos.

Tipos de órgãos doados: Um dos rins, parte do pulmão, parte do fígado e medula óssea.

Doadores não-vivos  ou com constatação de morte encefálica.

Tipos de tecidos e órgãos doados: Rins, pulmões, válvulas cardíacas, fígado, pâncreas, intestino, córneas, osso, cartilagem, tendão, veias e pele.

Pessoas que vivem com enxertos funcionais nos Estados Unidos, 1999-2007.

HISTÓRIA

DO

TRANSPLANTE

A verger's dream. Saints Cosmas and Damian

performing leg transplant ( Master of Los Balbases,

1495)

O primeiro transplante do mundo foi realizado em 1933 por cirurgião ucraniano em um homem para tratar uma insuficiência renal aguda;

Em 1963 foi realizado o primeiro transplante de fígado e em 1967 o primeiro cardíaco.

No Brasil o primeiro transplante realizado foi em 1968.

 Em 1978, a introdução da ciclosporina (droga imunossupressora) revolucionou os transplantes clínicos em todo o mundo.

E na década de 1980, as retiradas de múltiplos órgãos foram padronizadas, surgiram novos medicamentos imunossupressores e foi desenvolvida uma solução de conservação de órgãos que aumentaram o sucesso dos transplantes no mundo.

Ciclosporina

IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE

Célula T

Genes polimórficos de histocompatibilidade, localizados num segmento do braço curto do cromossomo 6 expressos em quase todos os tecidos determinam o reconhecimento de células transplantadas como próprias ou estranhas.

As moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) são responsáveis por quase todas as reações de rejeição forte (rápida). Clinicamente, as moléculas do MHC são chamadas de HLA (antígenos leucociários humanos).

A função das moléculas protéicas de membrana MHC é apresentar peptídeos derivados de antígenos protéicos, em uma forma que pode ser reconhecida pelas células T.

As moléculas HLA estão presentes na superfície de todas nossas células nucleadas e as características genéticas ou tipagem de cada indivíduo são herdadas metade do pai e a outra metade da mãe.

COMO FUNCIONA A GENÉTICA DA REJEIÇÃO DO ENXERTO?

As duas vias de apresentação de moléculas MHC do enxerto para as células T do receptor:

I. APRESENTAÇÃO DIRETA:

Célula apresentadora do

antígeno(enxerto)

Linfócito T(receptor)

Durante o desenvolvimentos dos linfócitos T no timo, as células T com baixa reatividade ao MHC próprio tendem a sobreviver e as células T que têm alta afinidade pelo MHC próprio tendem a ser eliminadas. Células T que se ligam fortemente a moléculas alogênicas do MHC não são necessariamente eliminadas.

Uma única molécula alogênica do MHC pode ser

=Muitas moléculas de MHC próprios + peptídeos

diferentes ligados

=

● TODAS as moléculas MHC em um APC doador serão reconhecidas por células T alorreativas como estranhas.

● Em uma infecção microbi-ana, MENOS DE 1% das moléculas do MHC em uma APC apresentam peptídeos microbianos que são reconhecidos como estranhos pelas células T.

ALORRECONHECIMENTO DIRETO

Células T CD 8(moléculas de MHC de classe I)

Linfócitos T citotóxicos

Matam as células do enxerto

II. APRESENTAÇÃO INDIRETA:

Célula apresentadora do

antígeno(enxerto)

Linfócito T(receptor)

Célula produtora de antígeno(receptor)

ALORRECONHECIMENTO DIRETO

Células T CD 8(moléculas de MHC de classe I)

Linfócitos T citotóxicos

Matam as células do enxerto

II. APRESENTAÇÃO INDIRETA: As moléculas alogênicas do MHC tem sequências diferentes daquelas do hospedeiro e podem gerar peptideos estranhos às moléculas de MHC do hospedeiro.

Célula apresentadora do

antígeno(enxerto)

Linfócito T(receptor)

Célula produtora de antígeno(receptor)

II. APRESENTAÇÃO INDIRETA: alorreconhe-cimento feito por moléculas MHC de classe II. O aloantígeno é adquirido pelas APC do hospedeiro principalmente pela via endossômica vesicular, em consequência da fagocitose.

II. APRESENTAÇÃO INDIRETA:

● Induz respostas de células T CD4 (específicas para

moléculas do MHC alogênicas de classe II);

● Pode contribuir para a rejeição tardia ou crônica de

aloenxertos.

ALORRECONHECIMENTO INDIRETO

Células T CD 4(moléculas de MHC de classe II)

Células produtoras de citocinas

Matam as células do enxerto

SENSIBILIZAÇÃO

REJEIÇÃO

Em cutura mista de linfócitos, a rejeição pode ser inibida por agentes que bloqueiam as moléculas B7. Por que, então, na ausência de infecção, estes co-estimuladores são expressos?

O dano esquêmico e morte de células do enxerto associados ao transplante de órgãos faz com que as células danificadas expressem moléculas que estimulam reações imunológicas naturais, o que resulta na expressão aumentada de coestimuladores nas APC.

REJEIÇÃO

I. HIPERAGUDA II. AGUDA III. CRÔNICA

REJEIÇÃO HIPERAGUDA(dentro de 48 horas)

I. Anastomose entre os vasos sanguíneos do hospedeiro e do

enxerto

II. Anticorpos se ligam ao endotélio e

ativam o complemento

Lesão celular endotelial que ativa

plaquetas

Trombose arterial

LESÃO ISQUÊMICA IRREVERSÍVEL!

REJEIÇÃO AGUDA

Infiltrados de linfócitos T citotóxicos

(principalmente CD8) invadem e destroem

componentes do enxerto

Produção de citocinas que ativam e recrutam células

inflamatórias

Aloanticorpos se ligam a aloantígenos em células endoteliais vasculares

Ativação e recrutamento de

neutrófilos

Ativação do complemento, trombose intravascular e

necrose vascular

DESTRUIÇÃO DO ENXERTO!

REJEIÇÃO CRÔNICA(dentro de 6 meses a 1 ano)

Ativação de células T alorreativas e secreção

de citocinas

Proliferação de células vasculares endoteliais e células musculares lisas (túnica íntima e média)

Reparo com fibrose (substituição do parênquima por tecido fibroso não-funcional) e

consequente isquemia (oclusão arterial)

FALÊNCIA DO ÓRGÃO!

PREPARAÇÃO PARA O TRANSPLANTE

Critérios, aspectos e procedimentos utilizados na seleção de doadores que fazem aumentar a sobrevida dos transplantes:

● Doador vivo ou não;

● Grau de parentesco;

● Compatibilidade ABO;

● Tipagem HLA do receptor;

● Prova cruzada ou cross-match;

● Idade do doador;

● Ponto de vista clínico e emocional.

PROVA CRUZADA OU CROSS-MATCH

A prova cruzada (cross-match) é o exame utilizado para detectar a presença de anticorpos pré-formados específicos contra um tipo de doador. Pode-se dizer que é uma simulação do transplante.

● É feito através de amostras de sangue do receptor e do(s) possível(eis) doador(es).

● Se for positivo, o transplante não pode ser realizado, pois a chance de rejeição imediata é quase 100%.

SISTEMA ABO

● Verifica a compatibilidade dos tipos de sangue do doador e do receptor;

● A compatibilidade do sistema ABO é um dos critérios na escolha de doadores para transplantes;

● Antígenos ABO são expressos no endotélio vascular;

● A incompatibilidade ABO maior pode levar à rejeição do enxerto por lesão e trombose endotelial;

● Mais importante em tecidos muito vascularizados.

Estruturas de carboidrato adicionadas à superfície celular:

A: herda um gene para N-acetil-D-galactosaminil transferase, que gera o antígeno A.

B: herda um gene que gera D-galactosiltransferase, que gera o antígeno B.

AB: herda genes para as duas enzimas.

O: não herda genes para nenhuma enzima.

TERAPIA IMUNOSSUPRESSORA

● Objetiva prevenir o reconhecimento do aloenxerto como exógeno e subsequente destruição dos tecidos transplantados.

● Atualmente, são usados quatro grandes grupos de terapias imunossupressoras gerais: antimeta-bólitos, corticosteróides, metabólitos fúngicos e bacterianos e radiação X.

● A introdução da ciclosporina, um metabólito fúngico, introduziu a era moderna dos transplantes.

A ciclosporina inibe a ativação do NFAT (fator nuclear de células T ativadas e a transcrição da citocina IL-2 e outros genes citocinais, o que bloqueia a proliferação e diferenciação de células T dependentes de IL-2.

Azatioprina é um antimetabólito que inibe uma enzima que participa da síntese do DNA.

Tacrolimus é um imunossupressor derivado de um metabólito bacteriano.

Outros tratamentos mais específicos envolvem anticorpos monoclonais e o bloqueio dos sinais co-estimulatórios de linfócitos específicos.

A combinação de medicamentos, geralmente em esquema tríplice, ou seja, com 3 imunossupressores, visa garantir melhor eficácia do tratamento, pois cada um deles tem mecanismos de ação diferentes e a combinação possibilita usar doses mais seguras, evitando eventos adversos.

TOLERÂNCIA A ALOENXERTOS

Em alguns casos o aloenxerto é aceito sem a necessidade do uso de medicamentos imunoensaios-supressores Pode acontecer por dois fatores:

1. Quando tecidos ou células são transplantados no chamado “sítio privilegiado”;

2. Quando o estado de tolerância é induzido biologicamente.

O QUE HÁ DE NOVO?● Os órgãos mais frequentemente doados por doadores

vivos são a medula óssea e os rins.

● De quantos órgãos precisaríamos para acabar com a fila de transplantes no Brasil? Anote aí: 63.000 órgãos.

● Você sabia que na China, os prisioneiros condenados à morte são obrigados a doar seus órgãos?

● Em 1970, um cirurgião americano já conseguiu unir a cabeça de um chimpanzé ao corpo de outro, mas não pôde conectar o cérebro com o espinha dorsal e o animal morreu após nove dias.

● A primeira operação de transplante de cabeça humana, está com data marcada para o ano de 2017.

BIBLIOGRAFIAKNOTT, R. B.; SCHEFER, J. & SCHOENBORN, B. P. (1990). Neutron structure of the immunosuppressant cyclosporin A. Acta Crystallographica Section C 46: 1528-1533. (Estrutura da ciclosporina) DOI:10.1107/S0108270189011480.

WANG, R. et al. Structural basis of mouse cytomegalovirus m152/gp40 interaction with RAE1 reveals a paradigm for MHC/MHC interaction in γimmune evasion. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Dec 18;109(51):E3578-87. doi: 10.1073/pnas.1214088109

Imunologia: Aula 7 - Complexo Principal de Histocompatibilidadehttps://www.youtube.com/watch?v=QU_edDJuRPg (Acessado em 10/11/15)

http://evunix.uevora.pt/~sinogas/TRABALHOS/ (Acessado em 10/11/15)