Seminário 02: Entrega de ativos por via cutânea

Estrutura, fisiologia e bioquímica da pele aplicadas à ciência cosmética.

Alexandre Ferreira

Entrega de ativos por via cutânea

Exposição Cutânea

• Sujeito a exposição a diferentes substâncias

– Exposição ocupacional / acidental

– Uso de produtos cosméticos

– Uso da pele como rota de entrega de Drogas

• É o maior e mais acessível órgão do corpo

– Torna-se um sítio importante tanto para entrega de drogas para ação tópica ou sistêmica

• Barreiras Cutâneas

Absorção Percutânea

• Pele é uma membrana biológica semipermeável

• Moléculas aplicadas sobre a pele sofrem difusão passiva

[ ] >> 0

[ ] ≈ 0

DIF

USÃO

Rotas de AbsorçãoPenetração Folicular

- Folículo piloso é o anexo mais importante em área superficial

- Representa apenas 2% da superfície da pele

- Relevante para moléculas que não permeiam pela barreira cutânea

Penetração transcorneal

- Rota mais importante para moléculas pequenas e permeáveis pela barreira cutânea

- Representa quase a totalidade da superfície da pele

Fatores que influenciamComponente Fator

• Molécula- Tamanho molecular

- Coeficiente de partição lípide/água

- Ionização

- Efeitos locais na pele

- Estado físico

• Pele

- Espécie

- Sítio anatômico

- Hidratação do EC

- Danos no EC

- Metabolismo

- Doença na pele

- Descamação

- Fluxo de sangue e linfa

• Ambiente- Temperatura

- Oclusão- Umidade

• Veículo

- Solubilidade

- Volatilidade

- Espaleabilidade

- Excipientes

- pH

- Efeito sobre o EC

• Dose

- Concentração

- Finita/Infinita

- Dose por área

- Total de área de contato

- Duração de exposição

• Outros- Efeito reservatório

- Composição LqR

Metabolização

• A molécula pode ser metabolizada quando permeia pela pele

– Conjugação; clivagem; modificação

• Metabólitos gerados podem ser ativados (segurança) ou inativados (eficácia)

Fatores pouco Relevantes

• Pouco se sabe sobre efeito da idade

• Sexo e aspectos étnicos parecem não influenciar

Definições• Absorção Dermal = Percutânea:

– Transporte de moléculas através da pele

• Penetração: Entrada em uma estrutura/camada

• Permeação: Penetração de uma camada para a outra

• Resorção: Tomada da substância pelo sistema vascular

• Adsorção (reversível) x Substantividade (irreversível)

Rota Transdérmica

• Circulação cutânea = 5-10% fluxo sanguíneo (em Normotermia) / 2x > do que fluxo pelo fígado

• Não sofre o efeito de 1ª passagem pelo fígado– Menor metabolização (> eficácia/segurança)

– Menor excreção

– Maior durabilidade no organismo

• Doses mais longas

• Maior facilidade/conforto para a aplicação da dose

Produtos tópicos

• Entrega Tópica

– Ação sobre pele

• Pele íntegra ou pele danificada

– Cosméticos, antienvelhecimento, clareadores, cicatrizantes, tratamento da psoríase, etc...

• Regional

– Ação sobre órgão / tecidos próximos do sítio de aplicação

– Analgésicos musculares

• Transdermal

– Ação sistêmica

– Ex.: reposição hormonal

Focos na entrega tópica• Eficácia

– Substâncias ativas

• Produtos de ação tópica ou de entrega transdérmica

– Substância aplicada sobre a pele resulta no efeito DESEJADO pelo usuário.

• Segurança

– Substâncias com perigo caracterizado

• Exposição acidental (ambiental ou ocupacional)

• Manuseio de produtos limpeza, tintas, etc...

• Uso de produtos cosméticos ou farmacêuticos

– Substância aplicada sobre a pele resulta em um efeito INDESEJADO para usuário.

Parâmetros Importantes

• Molécula x efeito Biológico desejado/indesejado

– Depende de Biodisponibilidade

• [ ] / Local / Tempo

• Farmacocinética

– Estudo da absorção percutânea é importante para a avaliação da farmacocinética de substâncias

Concluindo• Estudo de Absorção Percutânea não mede

eficácia ou segurança

• Determina (ou oferece subsídio para fazer inferências - in vitro) da farmacocinética e biodisponibilidade de uma molécula

– Avaliação de risco (Segurança)

– Inferência de eficácia

• Permite determinar bioequivalência

– Comparação da [ ] em um compartimento

Modelos para Estudo

Características Gerais

• Avalia apenas moléculas / não formulações/misturas

• A quantidade de ativo absorvido costuma ser muito baixa

• Depende extremamente do método analítico usado

• Pode usar diferentes modelos de estudo

In vivo

• Realizado em organismos

– Animais & Humanos

• Vantagens

– Simula condições de uso

– Modelo ouro – estudo em humanos

• Desvantagens

– Aspectos éticos

– Protocolos complexos

– Custosos

– Variação

In vivo – “Tape Stripping”

Formulação ↓ Permeação:

Formulação ↑ Permeação:

Fita adesiva:

• CuDerm

Procedimento:

• Fita aplicada sobre a pele

• Retirada de camada de SC

• Quantificação do ativo nas fitas

• Avaliação da quantidade de ativo permeado por profundidade

Problemas:

• Não é possível descamar de forma uniforme

− Pressão + Coesão

• Avalia apenas SC

• Difícil obter dados cinéticos

RESULTADOS:

In vivo – Microdiálise

Procedimento:

• Colocação de cânula semi-permeável na derme abaixo da epiderme

• Aplicação de um fluxo contínuo de LQR

• Material coletado analisado

• Permite avaliar a cinética da absorção

Problemas:

• Realizado em animais

• Dificuldade de realização em humanos (12 a 24h de experimentação)

In vivo – Bolha de SucçãoPressão negativa:

Formação de bolhas:

Procedimento:

• Aplicação de pressão negativa sobre a pele

• Descolamento de parte da epiderme

• Formação de bolhas

• Aplicação do produto sobre a bolha

• Avaliação do conteúdo de ativo no líquido

Problemas:

• Aspectos éticos

• Dificuldade em obter dados cinéticos

Métodos Não invasivos

• Espectroscopia Infravermelho com Transformada de Fourier(FT-IR)

– Técnica vibracional

– Resolução espacial limitada & baixa profundidade de penetração em espécies biológicas

• Microscopia confocal

– Demanda marcação da droga com sonda fluorescente Altera Farmacocinética

• Espectroscopia Raman

– Não apresenta problemas mostrados pela FT-IR

– Molécula deve estar associada com Bandas Raman típicas

Estudo in vitro / in vivo

Microscopia Confocal Raman

Características:

• Modo de detecção

• Não invasivo

- In vivo

-In vitro – uso de outros métodos

• Técnica poderosa - Qualitativo

• Permite varredura 3D da amostra (resolução mícron)

• Aplicações:

• Absorção de moléculas, efeito de promotores de permeação, estrutura da pele, distribuição de água

Problemas:

• Detecta ativo apenas na epiderme (~ 100 µm)

• Interferência background da pele

• Apenas moléculas com sinal único

• Dificuldades relacionadas aos estudos in vivo - execução da técnica

In vitro

• Modelos que simulam in vivo

– Pele, membranas sintéticas

• Vantagens

– Desenhos experimentais mais simples com < número de réplicas

– Execução menos complexa

– Relativamente menos custoso

– Maior controle das variáveis

– Resultados mais repetitivos - mais confiáveis

– Abordagem analítica mais simples;

– Modelo muito flexível

• Desvantagens

– Se afasta do modelo in vivo

Validação in vitro x in vivo

• Poucos estudos mostrando a correlação in vivo / in vitro

• Usando pele humana

– Trabalho de Franz TJ, 1975

• 12 moléculas relativamente hidrofílicas estudadas in vitro

• boa correlação com a obtido em estudos clínicos

– Anjo et al. 1980

• Estudou moléculas lipofílicas

• Embora menor, também obteve também boa correlação

– Pesquisadores FDA (2013)

• consideram o modelo adequado para ser usado durante no desenvolvimento de produtos de uso tópico eficazes

In vitro

• Célula de difusão

– Forma

• Horizontal / Vertical

– Tipo de coleta

• Estática / Fluxo contínuo

• Características

– Uso de ≠s membranas semi-permeáveis

– Delimita 2 compartimentos

– Permite coleta ao longo do tempo

– Mantém temperatura constante

Célula de difusão - Horizontal

Vista Superior: Uso:

• Avaliação de formulações líquidas

Vista Lateral:

Uso:

• Ativo pouco solúvel no LQR

• Praticidade na coleta

• Possibilidade de diversas formas de fracionamento

Célula de difusão - Fluxo contínuo

Aparato desmontado: Aparato em uso:

Uso:

• Conhecida com célula de Franz

• Destinado a formulações semi-sólidas

• Pode ser adaptado para formulações líquidas

• Célula estática – Coletas pontuais

• Necessário cuidado na definição do tempo e do volume da coleta

• Função de: solubilidade do ativo no LQR X taxa de permeação

• Popular pela facilidade e praticidade no seu uso

• Permite grande flexibilidade

• Modelo a ser discutido

Célula de difusão - Vertical

In silico

• Predição de kp através da estrutura da molécula de interesse

– PM, doadores/receptores ligação hidrogênio, área superficial polar

– Baseado na relação estatística entre uma série de composto

– Economia em estudos in vivo / in vitro

• Quantitative structure–activity relationships (QSARs)

– Muito usado na predição de toxicologia

– Quando aplicado a determinar kp = QSPRs

(Quantitative structure-permeability relationships)

• Programa: Dermwin

(http://www.epa.gov/opptintr/exposure/pubs/episuite.htm)

In silico

• QSPRs é atrativo mas com uso restrito

• Bom para moléculas de exposição ambiental / Segurança

• Não contempla matrizes complexas

• Simplifica estrutura da pele

• Prediz apenas para moléculas semelhantes as usadas no banco de dados

• Para se criar um banco de dados para um determinado tipo de molécula é necessário muito investimento (muitos dados de muitas moléculas - semelhantes)

• ↑ investimento computacional – tempo de processamento

• Grupos de pesquisas ativos publicando sobre o assunto

Regulamentação

RDC 48: 6/10/2009

• Classifica as modificações pós-registro de medicamentos

• Estabelece a documentação e os ensaios exigidos pela ANVISA

– Local de fabricação

– Processo de produção

– Equipamento

– Excipientes

– Matéria prima (Fármaco)

• produtos semi-sólidos e líquidos (- as soluções perfeitas)

– Apresentar resultados comparativos entre a taxa de permeação cutânea da condição anteriormente registrada e da nova condição.

– Incluir discussão relativa ao impacto de eventuais alterações da taxa de permeação cutânea;

RDC 48: 6/10/2009

– Inclusão de nova concentração

– Inclusão de nova forma farmacêutica

• produtos semi-sólidos e líquidos (- as soluções perfeitas)

– Determinar, com metodologia adequada, a taxa de permeação cutânea

• Disposição final

– A obrigatoriedade da apresentação de documentos relacionados à determinação da taxa de permeação cutânea nos termos deste regulamento, se iniciará no prazo a ser determinado em norma específica.

RDC 48: 6/10/2009

• Exigências muito semelhantes a do FDA

• Contudo não entra na definição de como deve ser coletado dados de permeação cutânea

• Possível confusão entre Liberação X Permeação Cutânea –Não está claro

FDA - Guidance for Industry

• Maio de 1997

• Nonsterile Semisolid Dosage Forms

• Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls; In Vitro Release Testing and In Vivo Bioequivalence Documentation

• Teste de liberação + Teste in vivo

• Teste de liberação = controle de qualidade

– Substitui ensaios físico-químicos: solubilidade, tamanho de partícula, forma cristalina, viscosidade e homogeneidade do produto.

– Não precisa ser validado

FDA - Guidance for Industry

MUDANÇA NÍVEL in vitro in vivo

• Componente/Composição

1 X X

2 Sim X

3 Desejável Sim

• Equipamento1 X X

2 Sim X

• Processo 1 X X

2 Sim X

• Tamanho do Lote1 X X

2 Sim X

• Local de manufatura

1 X X

2 X X

3 Sim X

U.S. Pharmacopeia - USP

• Capítulo 1724

– Teste de performance para produtos semissólidos

– Cremes, pomadas, géis e loções

• Avalia: Qualidade / Performance

– Performance in vitro não equivale in vivo

• Realizado usando célula de Franz

• Usa membrana sintética

OECD

• Testing & Assessement No. 28 (Mar, 04)

• in vitro (428: Abr, 04); in vivo (427: Abr, 04)

• Não usa membrana sintética

• Descreve metodologia in vitro de Absorção Percutânea.

• Guideline

Em Cosmética

• Anvisa

– Guia de Avaliação de Segurança em Cosméticos 2ª Ed.-2012

– Parecer Técnico nº 5, de 6 de julho de 2005

Guia de Avaliação de Segurança

• Usado na Avaliação de Margem de Segurança (MS)

– Cálculo de SED (Dose de Exposição Sistêmica - Diária)

• De acordo com OECD 428

SED= PA(µg/cm2) x S(cm2) x F

60Kg x 1000

MS = NOAEL

SED

Maior dose que não causa efeito Sistêmico

Absorção Percutânea

Área de Contato

No. de aplicações Diárias

Parecer Técnico nº 5

• Utilização da Uréia em produtos cosméticos

• Considerando

“uréia aumenta a penetração cutânea de outras SUBSTÂNCIAS ATIVAS”

• Determina:

“Para concentrações acima de 3% e máxima de 10% de uréia, classificar os produtos cosméticos com Grau 2, devendo ser apresentado à Autoridade Sanitária, para fins de registro: testes de segurança (irritabilidade primária, acumulada e sensibilização) e ensaios de PERMEAÇÃO CUTÂNEA.”

Princípio Teórico

Difusão Passiva

Meio 1 = Meio 2

Membrana

Semipermeável( )C1 = X C2 = 0C1 = X C2 = Y

(mol.cm-2.s-1)

J = -D C2-C1

Δx

• Lei da difusão de Flick

(mol.cm-3)

(cm)

Coeficiente de

Difusão

(cm2.s-1)

CinéticaMembrana

Semipermeável( )

MdentroMforaC2 ≈ 0

MdentroMforaC1 > C2

MdentroMforaC1 = C2

Meio 1 = Meio 2

Representação Gráfica

2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

Tempo (Horas)

100

80

60

40

20

Molé

cula

no M

eio

Recepto

r

(mol.cm

-2)

0

Concentração (C2) = Jss x Tempo

inclinação = Jss,max (mol.cm-2.h-1)

MdentroMFora

MdentroMFora

MdentroMFora

Sink Condition

Dose infinita

Dose finita

Efeito da [ ] da molécula

inclinação = Jss,max

Jss,max = Kp Cv

Coeficiente de permeabilidade

[ ] ativo no veículo

2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

Tempo (Horas)

100

80

60

40

20Molé

cula

no M

eio

Recepto

r (

mol.cm

-2)

0

CvDose infinita

Jss ao longo de todo o estudo

Dose semi-infinita

Jss apenas no início do estudo

Dose finita

Não atinge Jss

Dose Infinita x Finita

Fluxo no estado Estacionário (Jss)

2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

Tempo (Horas)

5

4

3

2

1

J (

mol.cm

-2.h

-0,5)

0

Dose Finita

Dose infinita

Dose semi-infinita

Variação do Fluxo

2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

Tempo (Horas)

100

80

60

20

Porc

enta

gem

Concentr

ação inic

ial (

%)

0

Dose Finita

Dose infinita

Dose semi-infinita

40

Variação na Concentração

> 10% permeado

Linerização da Curva

2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

Tempo (Horas)

100

80

60

40

20

Flu

xo d

e p

erm

eação (

μg/c

m2)

0

0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0

Tempo (Horas0,5)

100

80

60

40

20

Flu

xo d

e p

erm

eação (

μg/c

m2)

0

Não se determina inclinação (Jss,max)

Pode ser usado na comparação de produtos

inclinação (mol.cm-2.h-0,5) ≠ Jss,max = 2 Cv Dπ√

Meios diferentesMembrana

Semipermeável( )

MdentroMfora

Meio 1 ≠ Meio 2

J=-D K C2-C1

Δx

• Lei da difusão de Flick

K = [Meio 1]

[Meio 2]

[ ] < 10% da saturação

↑ Solubilidade ↓ Solubilidade

Coeficiente de partição

Absorção Percutânea

• Pele Membrana heterogênea

– Difusão varia entre as diferentes camadas

– Etapa mais lenta determina a velocidade de permeação

Difusão & Partição

[ ] >> 0

[ ] ≈ 0

• Pele Membrana heterogênea

– Difusão varia entre as diferentes camadas

– Etapa mais lenta determina a velocidade de permeação

Difusão

+

Partição

Disponibilização

Sistêmica

Fatores que afetam

• estrutura da pele

• Molécula (tamanho, polaridade)

• Veículo

Difusão na Pele

Aplicação

Produto

Aplicação

Produto

Epiderme

Barreiras energéticas

Superfície Disponibilidade

Sistêmica

Determina Fluxo de entrada

Representação Gráfica

2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

Tempo (Horas)

100

80

60

40

20

Molé

cula

no M

eio

Recepto

r

(mol.cm

-2)

0

inclinação = Jss,max (mol.cm-2.h-1)Tempo Lag

Retenção Cutânea

Epiderme

Barreiras energéticas

Superfície Disponibilidade

Sistêmica

Retirada do

Produto

Formulando para a Eficácia

Conceito

• Eficácia

– Molécula com atividade biológica

– Sua entrega na localização e concentração para promover o efeito biológico desejado

• Depende muito da formulação

• Possível regular a entrega do ativo pela seleção e controle do sistema emoliente / agente emulsificante

Falhas comuns

• Incorporação em formulações base

– Molécula com atividade biológica comprovada

– Testes preliminares com resultado negativo

– Molécula é descartada para a proposição de uso esperada

• Erros

– não considerar a importância da composição da fórmula na farmacocinética das moléculas ativas por via tópica

– Não ser mensurada a entrega da molécula ativa

Controlando a AbsorçãoParâmetro Mudança Efeito Como Obter?

kp

↑ ↑ taxa de permeação↑ K, D

↓ MW, L

↓ ↓ taxa de permeação↓ K, D

↑ MW, L

D↑ ↑ difusão Uso de Promotores de Penetração

↓ ↓ difusão↑ afinidade do ligante pela pele / retardar penetração

Koct/H2O

↑ ↑ níveis no estrato córneo Tornar molécula mais lipofilica

↓ ↓ níveis no estrato córneo Tornar molécula mais hidrofilica

Kec/formulação

↑ Depende da polaridade da formulação

Mudar a polaridade da formulação↓

ΔC

↑ ↑ fluxo s/ afetar Kec/formulação

Formular mais próximo possível da solub. máxima do ingrediente na formulação

↓ ↓ fluxo s/ afetar Kec/formulação

Formular mais distante possível da solub. máxima do ingrediente na formulação

L – constante na pele

Parâmetros

Alterar a Molécula

Alterar a Formulação

Mais Usado / Menos eficiente

Mais eficiente

Trabalhando com a polaridade

• Princípio:

– Tornar a solubilidade do ativo maior no estrato córneo do que na formulação

– Quanto maior a quantidade de ativo solubilizada no Estrato Córneo (etapa mais lenta do processo difusivo), maior será a absorção do ativo

Índice Relativo de Polaridade (IRP)

• Princípio:

– Considera o Estrato Córneo como um solvente com polaridade homogênea

– Polaridade assumida para o EC ≈ 1-butanol

log Koctanol/water = 0,80

Koctanol/water = 100,80 = 6,3Solubilidade do EC no octanol 6,3 x > que na H2O

Índice Relativo de Polaridade (IRP)

• Casos:

– Polaridade do Ativo = Estrato Córneo

• Pouco comum

– Polaridade do Ativo > Estrato Córneo

– Polaridade do Ativo < Estrato Córneo

IRPHidrofílico

Lipofílico

0

-∞

+∞

Escala

Log

0,80 Estrato Córneo

0,01 Arbutina

Expresso em Koctanol/water

Afetado pela hidratação do estrato córneo

Δ log Koctanol/water = 0,79

Intervalo de Polaridade do Penetrante = |polaridade do penetrante - polaridade do estrato córneo|

- 0,78 Formulação

IPP

+ IPP

- IPP

↑ mais ativo

dissolve no Estrato Córneo

Multifase, multipolaridade = emulsãoConsidera-se polaridade em que o ativo é solúvel

Hidrofílico

Lipofílico

0

-∞

+∞

0,80Estrato Córneo

0,01 Arbutina

- 0,79 Formulação

Força Motriz para difusão

Hidrofílico

Lipofílico

0

-∞

+∞

0,80Estrato Córneo

0,01 Arbutina

- 0,79 Formulação

Solubilidade da molécula na fórmula

Mais Hidrofílico

Mais Lipofílico

Solubilidade Penetrante

Força Motriz da difusão

Polaridade do Penetrante

+ IPP- IPP

Polaridade ótima da Formulação

Faixa de trabalho

Conclusão

• Formulação deve ter polaridade:

– O mais distante possível da polaridade do penetrante para gerar força motriz de difusão.

Ao mesmo tempo

– O mais próximo possível para permitir atingir quantidades de ativo suficiente para garantir a dose necessária para se obter a eficácia do produto.

Otimizando a formulação

Passo 1- Otimizando a Solubilidade

• Escolha do emoliente ou solvente primário

A) calcular a polaridade do penetrante

B) definir se a fase QUE CONTÉM o ativo será hidrofílica ou lipofílica (Formulação pode ser hidrofílica ou lipofílica independente da fase)

C) Escolher fase com mesmo IRP do penetrante

Penetrantes

Lipofílicos

Penetrantes

Hidrofílicos

Nome INCI IRP (log) Nome INCI IRP (log)

Glycerin -1,76 Isopropyl isostearate 7,4

Dipropyleneglycol -1,2 Ethylhexyl palmitate 9,12

Propylene glycol -0,92 Ethylhexyl isostearate 10,05

Ethanol -0,32 Vegetable squalane 14,93

Triethylhexanoin 2,7 Triisostearin 18,6

Glyceryl isostearate 4,76Trimethylolpropanetriisostearate

20,27

Isopropyl myristate 5,41Pentaerythrityltetraisostearate

25,34

Propylene glycolisostearate

6,08 Isostearyl isostearate 26,98

Solventes Emolientes

Otimizando a formulação

Passo 2 – Otimizando a força motriz

• Escolha do emoliente ou solvente Secundário

A) Reduzir solubilidade do emoliente/solvente primário

B) Adição gradual de solvente/emoliente secundário onde ativo é muito menos solúvel mas ainda miscível

C) Até atingir 90% da solubilidade máxima na mistura de solvente

Cuidado para considerar possíveis alterações de

temperatura durante transporte que podem levar a

cristalização do penetrante

Otimizando a formulação

Alternativa – Uso de apenas um Solvente/Emoliente

• Escolha do emoliente/solvente Com o IRP correto

• Desvantagem:

– Não permite a seleção de combinações de emoliente

– Flexibilidade para oferecer outras características importantes: ex. sensoriais

Exemplo

• Formulação de ácido dióico – IRP = 5,8

– 0,8< polaridade > 10.8

• Emoliente 1° = Propileno glicol isoestearatoIRP = 6,08

– [ ] 17% p/p.

• Emoliente 2° = trietilhexanoina – IRP = 2,7

– Reduzir solubilidade a 2% p/p na formulação

– 10% na fase oleosa

Formula Otimizada para a Penetração

Formula Otimizada para a Estabilidade Físico-Química

Matéria prima p/p% Matéria prima p/p%

Propylene glycol isostearate (1º) 15 Caprylic/capric triglyceride 10

Triethylhexanoin (2º) 3 Glyceryl stearate SE 3

Octadecenedioic acid 2 Steareth-21 5

Steareth-21 5 Steareth-2 1

Steareth-2 1 Cetyl alcohol 2

Glycerin 4 Octadecenedioic acid 2

Xanthan gum 0,2 Glycerin 3

Phenoxyethanol (and) Methylparaben (and) Propylparaben (and) 2-bromo-2-nitropropane-1,3-diol

0,7

Benzoic acid 0,2

2-Amino-2-methyl-1-propanol, to pH 5,5

qs

Aqua ad 100 Aqua ad 100

15

10

5

0

Formulação Não Otimizada

Formulação Otimizada

Entr

ega d

o á

cid

o d

ióic

o(µ

gcm

-2)

Fitas Adesivas

Pele

LQR

Resultado Experimental

Promotores Químicos de Permeação (PPs)

O que são PPs

• Compostos inativos farmacologicamente

• Particionam no EC interagindo com lipídeos e facilitando a difusão de outras moléculas

• ↑ entrega de moléculas pequenas através

da pele

Exemplos de PPs

Solventes Terpenos Surfactantes

• Etanol

• Propileno glicol

• Dietileno glicol monoetil éter (transcutol)

• Ácido Oleico

• Mentol

• Nerol

• Cânfora

• Salicilato de Metila

• Tween 80

• SDS

• Cloreto de benzalcônio

• Óleo de castor hidrogenado polioxil 40 (Cremophor RH40)

• Brometo de didecildimetil amônio (DDAB)

• Brometo de didecilTrimetil amônio (DTAB)

Ação

• Alteração da estrutura dos lipídeos do EC e de sua fluidez

• ↑ do coeficiente de partição da molécula dentro da

pele assim como difusividade da droga no EC

• Efeito de desordem nas cadeias alquil dos lipídeos do EC

• Separação localizada de domínios de lipídeos criando poros hidrofílicos e/ou estabelecendo um reservatório de droga no EC

Ação

• causam ↑ desordem do empacotamento

lateral das lamelas de lipídeos da barreira cutânea (exceto propileno glicol & etanol)

• Maior efeito por surfactantes (SDS, DDAB, andDTAB) seguido de terpenos (como nerol)

Alterações Estruturais

Mudança da Polaridade↑ solubilidade molécula

Modelo Molecular

Mecanismo Sugerido p/ Aumento da Permeação

Leve desordem na estrutura lamelar

Modelo Molecular

Mecanismo Sugerido p/ Aumento da Permeação

Desordem na estrutura lamelar

Rompimento da estrutura lamelar

Incorporação de PP na estrutura Lamelar

Estrutura Normal da Lamela lipídica

Efeito de PPQs

- Etanol

- PropilenoGlicol

Modelo Molecular

PP

Modelo Molecular

- SDS

- Transcutol

- Mentol

- Cânfora

- Ácido Oleico

- Nerol

- Salicilato Met.

- DDAB+

- DTAB+

- Tween 80°

- Cloreto Benzalcônio+

- Cremofor°

SOLVENTES

TERPENOS

SURFACTANTES

PP

Outros sistemas de entrega

Partículas

• Alterar a farmacocinética de moléculas

– Absorção, retenção, localização

• Conferir outras propriedades à formulação

• Estabilização do ativo

• Tipos

– Lipossomos − Transferossomos

– Niossomos ─ Nanopartículas

Considerações

0,1 nm 1 nm 10 nm 100 nm 1 µm 10 µm 100 µm

Átomos

Pequenas Moléculas

Lipídeos

ProteínasVírus

Célula Bacteriana

Célula Eucariótica

Barreira Química Barreira Física

Nanopartículas

Micela Micro emulsão

Lipossomos

• Membrana composta de bicamada de fosfolipídeos e colesterol

• Diferentes possibilidades de construção

• Pode carregar moléculas hidrofílicas e lipofílicas

• Transita em substâncias solúveis em lipídeos e água

• Classificam-se:

- Pequena vesícula unilamelar

- Pequena vesícula oligolamelar

- Grande vesícula unilamelar

- Vesícula multilamelar

• Funde a membranas biológicas

• Penetração na barreira cutânea

• Biodegradáveis e não tóxicos

• Possível alterar carga superficial + ou -

- Altera entre retenção / penetração

Niossomos

• Vesículas uni- ou multilamelares compostas de surfactantes não iônicos

• Não apresentam a instabilidade dos lipossomos, baixo custo em comparação aos fosfolipídeos, sem problema de pureza como nesses últimos

• Pode carregar moléculas hidrofílicas e lipofílicas

Transferossomos

• Bicamada da vesícula em estado líquido + elasticidade

• Fosfolípide /surfactantes não iônicos + ativador de borda (surfactante de cadeia única)

• Penetra poros muito menores que seu tamanho

• Menos agregação e fusão

• Maior resistência a estresse osmótico

Nanopartículas

• Tecnologia inovadora – sistema sólido

• Partículas esféricas de lipídio sólido (contem o ativo) + cobertura de fosfolipídeos

• Tamanho = 1000–20 nm

• Controle da liberação

- Capa lipídica: liberação rápida

- Miolo: liberação prolongada

• Formação de filme: oclusão

Emulsões Múltiplas / Microemulsões

Emulsões múltiplas

• Emulsão w/o e o/w coexistem

• Tipos

- w/o/w - o/w/o

• Alta capacidade de retenção de moléculas

• Combinação de substâncias incompatíveis em uma formulação

• Liberação controlada / prolongada

• Estéticas e de fácil aceitação

Microemulsãoes

• Sistemas água e óleo fluido, transparente e estável

• Estabilizado por surfactante + cosurfactante

• Formado a partir da mistura dos componentes

Outros métodos

• Ruptura Física

– Termal − Laser

– Magnética − Modulação Mecânica

– Pressão − Hidratação

– Iontoforese − Fonoforese

– Microagulhas − Abrasão cutânea

– Punção

KnowWhy treinamentos especializados

Alexandre HP Ferreira, Ph.D.

www.linkedin.com/company/knowwhy

alexhpf@yahoo.com.br

Campinas - SP

www.facebook.com/KnowWhy.br

twitter.com/knowwhy_br

br.linkedin.com/in/alexandrehpferreira/