MORFOLOGÍA DE LA LESIÓN CELULAR REVERSIBLE Y DE LA

NECROSIS

• Al inicio toda alteración se da a nivel molecular celular.

• En pocos minutos, con técnicas Histoquímicas o ultraestructurales se observa cambios de la lesión Isquémica.

• Se necesita un tiempo mayor para observarlo al microscopio óptico.

LESIÓN REVERSIBLE

• Tumefacción (Edema) .- incapacidad de mantener la homeostasis de iones y fluidos.

• Ingresa Na y H2O

• Cambio graso.- en la lesión hipóxica y lesión tóxica o metabólica (diabetes, esteatosis grasa)

• Aparece en mayor proporción en células encargadas del metabolismo de grasas

Aparición de vacuolas lipídicas

MORFOLOGÍA• Tumefacción o hinchazón celular que es mas evidente a nivel

del órgano entero

– Cambio hidrópico o degeneración vacuolar

• Los cambios ultraestructurales:– Alteraciones de la membrana plasmática– Cambios mitocondriales– Dilatación del RE– Alteraciones nucleares

NECROSIS• Cambios morfológicos que siguen a la muerte

celular.

• Se presenta dos procesos:– Digestión enzimática– desnaturalización de las proteínas

• Puede producirse:– Autolisis– Heterolisis

• Estos procesos tardan horas en evolucionar, por lo que no se pueden detectar cambios inmediatamente; por ejemplo:

• Infarto de miocardio: se puede observar una arteria coronaria ocluida, pero a nivel histológico se hace evidente a la 4 a 12 h, aunque la perdida de proteínas (troponina: 1 ng/ml y enzimas (CPK y CPK-MB: 55-170 u/L) cardiacas se detectan en la sangre después de 2-3h y 5h después de la muerte celular.

MORFOLOGÍA

• Aumento de la eosinofilia: disminución del ARN o por mayor unión de la eosina a las proteínas desnaturalizadas.

• Aspecto esmerilado y homogéneo debido a la perdida de glucógeno

• Citoplasma vacuolizado y de aspecto apolillado por digestión de las organelas por parte de las enzimas

• Calcificación de las células muertas• Al microscopio electrónico presentan discontinuidad en la

membrana y organelas, intensa dilatación de las mitocondrias

• Los núcleos se pueden presentar:– Cariólisis: desvanecimiento de la basofilia de la cromatina.

– Picnosis: constricción

nuclear y aumento

de la basofilia.

• Cariorrexis: fragmentación total o parcial del núcleo picnótico

• Necrosis Coagulativa:preservasión del perfil básico.– No solo desnaturaliza las proteínas estructurales

sino tambien las enzimáticas– Preserva la arquitectura tisular menos en el

cerebro

• Necrosis licuefactiva: • infecciones bacterianas y hongos acumulando células

inflamatorias.• Digiere las células muertas, formando una masa

líquida y pus si es una inflamación aguda.• Hipoxia en el tejido cerebral

• Necrosis gangrenosa: – Se aplica a una extremidad inferior que ha perdido su

aporte sanguíneo y a sufrido N. coagulativa

– Gangrena húmeda: infección bacteriana, acción licuefactiva y leucocitos atraídos.

• Necrosis caseosa:– Mas frecuente en focos de infección tuberculosa– Macroscopicamente tiene un aspecto blanco por

calcificación distrófica– Aparece como restos granulares amorfos– Arquitectura tisular desaparece

• Necrosis grasa:– Pancreatitis aguda– Se libera lipasa que destruye el tejido adiposo y al

que se une calcio.– Se observa focos blancos

• Finalmente las células necróticas y sus detritus desaparecen por un proceso combinado de digestión enzimática y fragmentación por parte de los leucocitos.

• Si no se destruyen se reabsorben y atraen sales de Ca y otros minerales produciendo Calcificación Distrófica.

APOPTOSIS

• Forma de muerte celular cuyo objetivo es la eliminación de las células el huésped que no son necesarias a través de una serie coordinada y programada de acontecimientos internos que es iniciada por un grupo de genes.

Se puede presentar en los siguientes casos:- Embriogénesis- Como mecanismo homeostático- Como mecanismo de defensa- Lesión celular- Envejecimiento

La apoptosis es la muerte celular natural y se da cuando hay respuestas fisiológicas adaptativas y patológicas.

- Destrucción programada durante embriogénesis.- Involución dependiente de hormonas.- Delección celular en poblaciones con constante

proliferación.- Regresión, tumores.

- Neutrofilos en respuesta inflamatoria aguda.- Muerte de linfocitos B y T.- Rechazo de injertos por células T citotóxicos- Parótida y páncreas.- Lesión celular en enfermedades virales.- Muerte por estímulos nocivos, que en dosis elevadas

causan muerte por necrosis.

MORFOLOGÍA

• Constricción celular: Tamaño pequeño, citoplasma denso, organelas mas agrupadas.

• Condensación de la cromatina: Es lo mas característico, se agrupa en la periferia del núcleo, masas densas bien delimitadas de diversos tamaños y formas, puede romperse el núcleo.

• Formación de vesículas citoplasmáticas y cuerpos apoptóticos.

• Fagocitosis de las células o cuerpos apoptóticos por los macrófagos: lisosomas de macrófagos.

Las membranas celulares no sufren cambios sino hasta las últimas fases donde se hacen permeables a solutos que normalmente eran retenidos.

A la célula apoptótica se la observa como una masa redondeada u oval del citoplasma intensamente eosinófilo y se observa fragmentos de cromatina nuclear densa.

CARACTERÍSTICAS BIOQUÍMICAS• Fragmentación de las proteínas: la hidrólisis de las

proteínas implica la activación de las caspazas.• Alteración de los enlaces químicos de las

proteínas(fragmentación en cuerpos apoptoticos)

• Fragmentación del ADN por acción de la endonucleasa.

• Reconocimiento fagocitario. La trombospondina permite el reconocimiento de las células muertas por los macrófagos lo que produce fagocitosis sin liberación de componentes celulares que estimulen la inflamación.

MECANISMOS

La apoptosis es importante en la regulación de la densidad de la población celular normal, la supresión de la muerte celular por apoptosis constituye un factor determinante para el crecimiento del cáncer.

La mecánica de la apoptosis está constituida por 4 componentes:

1° Vías de señalización que

inician la apoptosis.

2° Control e integración, por

moléculas reguladoras.

3° Fase de ejecución común, por parte de las

caspasas.

4° Eliminación de las células muertas

por fagocitosis.

1. Vías de señalización Estímulo apoptótico

Membrana plasmáticaMoléculas reguladores intracelulares

Zonas específicas

A travéshasta

Señales transmembrana

Ausencia -hormonas

-factores de crecimiento-citocinas

Interacciones ligando-receptor

Factor de necrosis tumoral situado en la membrana

Señales intracelulares:

Unión de los glucocorticoides a receptores nucleares

Agentes fisicoquímicos como calor, radiación, hipoxia, etc.

Infecciones virales

1. Vías de señalización

2. Fase de control e integración Es llevado a cabo por proteínas específicas. Con significado clínico por

determinar la vida o muerte de células implicadas en procesos biológicos y en la evolución de enfermedades

Transmisión directa de señales mediante proteínas adaptadoras específicas para

ejecución de la apoptosis

Las mitocondrias son afectadas por un aumento de la permeabilidad de su

membrana produciendo tumefacción y fenómenos bioquímicos que activan a la

caspasa dando lugar a procesos proteolíticos

Proteínas específicas que suprimen la apoptosis

Porque impide

2. Fase de control e integración

3. Fase de ejecución

• Esta es la vía final donde existen múltiples señales heterogéneas y mecanismo reguladores.

Producen muerte enzimática a través de una activación rápida y secuencialLas que alteran el citoesqueleto y las de la matriz nuclear

Las enzimas proteolíticas que inician y median en esta fase pertenecen a la familia caspasa.

Las mismas que se dividen funcionalmente en dos grupos

3. Fase de ejecución

4.Eliminación de las células muertas

Las células apoptóticas al igual que sus fragmentos son

fagocitadas y eliminadas debido a que poseen

moléculas marcadas en su superficie permitiendo así su reconocimiento por células

adyacentes y fagocitos

Ejemplos específicos de apoptosis• Señalización por la familia de receptores del

factor de necrosis tumoral

La señalización de la muerte a través de regiones efectoras de muerte se unen a las caspasa iniciadoras conduciendo a una activación auto catalítica que estimula la fase de ejecución

Ejemplos de muerte celular

Eliminación de los linfocitos T

•Activados limitando la reacción o respuesta del huésped

Apoptosis estimulada por linfocitos T

citotóxicos

•Primero hay reconocimiento de los antígenos por LTC y luego la activación de una proteasa capaz de fragmentar proteínas y activar diversas caspasas

Apoptosis por privación de factores

decrecimiento

•La ausencia de estos, produce un incremento de la permeabilidad de la membrana mitocondrial y activación proteolítica

Lesión del ADN mediada por apoptosis

•La exposición de las células a radiación o agentes quimioterápicos provoca apoptosis que se inicia con lesión del ADN y del gen de supresión tumoral p53

Apoptosis disregulada

Trastornos asociados con la inhibición de la

apoptosis provocando la supervivencia y acumulo

de células anómalas

•Canceres como carcinomas de mama, próstata u ovario•Trastornos autoinmunitarios que aparecen si no se eliminan los linfocitos autorreactivos

Trastornos asociados con aumento de la apoptosis y mortalidad celular excesiva

estas enfermedades se caracterizan por la pérdida de células normales o protectoras

•Enfermedades neurodegenerativas por la pérdida de grupos específicos de neuronas como atrofias musculares espinales•Lesión isquémica como infarto de miocardio•Depleción linfocitaria inducida por virus Ej. SIDA

Apoptosis disregulada

Tumor de mama

Infarto de miocardio

Respuestas subcelulares a la lesión celular

1. heterofagia:fagocitosis

pinocitosis

Catalismo lisosomal

Catalismo lisosomal

Respuestas subcelulares a la lesión celular

2. Autofagia: las organelas intracelulares al igual que porciones del citosol son secuestrados en una vacuola que unidas a lisosomas primarios forman autofagolisosoma.

•Eliminación de las organelas dañadas•Remodelamiento celular

Alteraciones mitocondriales

• La disfunción celular cumple un papel tanto en la lesión celular como en la apoptosis

• La mitocondrias pueden sufrir en procesos patológicos alteraciones.

• En la atrofia disminución de numero y en la hipertrofia aumento de tamaño

• Oncocitomas (tumores benignos) tienen células con abundantes mitocondrias aumentadas de tamaño dándole un aspecto eosinófilo